123-第123章 来氟米特

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目录：
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第一节 药物发展史（2楼）
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  C0 U  Q+ a$ u2 C8 i第二节 来氟米特的药理学研究 （3楼）
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9 ]9 t2 t; X0 a' Y第三节 来氟米特的作用机制（4楼）
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第四节 来氟米特的临床应用（5楼）

6 d" ]3 p' C: O4 k' c" y第五节 来氟米特的不良反应及处理（6楼）

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来氟米特(leflunomide, LEF)，商品名为爱若华，是20世纪70年代末德国Hoeschst公司在发展农用杀虫剂过程中合成的一系列含氟化学结构物中的一种。Bartlett于1985年首先将来氟米特应用于大鼠佐剂关节炎模型，初步揭示出该药物的免疫抑制和抗炎作用，此后相继进行的研究进一步证实了来氟米特的免疫抑制及抗增殖作用。90年代以来，来氟米特开始应用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等一系列自身免疫病及免疫介导性疾病，如移植排异反应、肾炎肾病等。1998年，来氟米特治疗类风湿关节炎的临床试验在美国正式完成，同年9月，美国食品及药品管理局(FDA)批准来氟米特作为治疗类风湿关节炎的病情改善药在美国上市。在中国，大规模临床试验在1999年完成，并被中国药品监督管理局(SDA)正式批准上市。作为一种新型的免疫抑制剂，经SDA批准正在进行来氟米特用于狼疮肾炎的ul,N,V期或难治性狼疮，关节病性及红皮病性银屑病，肾移殖的排异反应的大规模临床研究。

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一、化学结构
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' A3 s5 ]# p( s) H! l      来氟米特是异Ulf哇类化合药，化学名为a,a,a一三氟-5一甲基一异嗯哇-N-酞基一对甲苯胺，分子式为q2氏F3 N2q。来氟米特是一种小分子化合物，分子量为270.2，这与其他免疫抑制剂如霉酚酸醋、环抱素 A, FK506(他克莫司，tacrolimus)等有明显的不同，后者均为大分子量的杂环类化合物。来氟米特及其活性代谢物A771726的结构式如图123一1。
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   二、药代动力学

      由于动物种系不同，来氟米特在不同动物体内代谢差异较大。在人体，来氟米特口服吸收后在肠壁和肝脏内通过打开异olf哩环迅速转化为其活性代谢物A771726，并通过A771726在体内发挥主要的药理作用。A771726主要分布在肝、肾和皮肤组织内，脑组织中含量低，在体内广泛和血浆蛋白结合(99.3%)。来氟米特在肝细胞质和微粒体内被代谢为主要产物A771726及许多微量代谢物，其中只有三氟甲基苯胺(TFMA)能被检测。A771726在体内进一步代谢，43%经肾脏从尿中排泄，48%经胆汁从粪便排泄，在尿中的代谢物是葡萄糖昔酸和A771726的苯胺梭酸衍生物，粪便的主要代谢物是A771726。在两个代谢途径中，最初%小时主要是从肾脏排泄，以后粪便排泄占主导地位。在静脉给药(A771726)的研究中，清除率大约31ml/h。

- C: V" H+ a! r7 _1 F- r; J4 Y     国内健康志愿者耐受性试验研究表明，人体对来氟米特(10 -y 80mg)均有很好的耐受性，服药后对全身各系统无明显不良影响。单剂量给药显示:三个剂量组(20mg, 40mg, 60mg)的血药浓度时间曲线均符合一级吸收的一房室模型，20mg,40mg和60mg组的主要药代动力学参数分别为Tl/2ke(8.79士0.77), (7.10士0.98)和(10.50士1.10)d; T.,.(0.558士0.506),(0.554士0.164)和(0.375士0.293)d;Cmax (2.0410.453)、(5.198 1 0.167)和(6.72士1.54 ) ug/ml;浓一时曲线下面积(AUC)(26.95士5.70)、(56.01土7.97)和(106.45士33.78) t.g/(ml " h )。来氟米特多剂量给药(20mg/d)显示:连续用药30天，其A771726血药浓度接近稳态水平，符合一级吸收的一房室模型，谷浓度平均在(32.01一39.72) fig/ml,Cmax(41.46士2.36)Feg/ml; AUC 0一24(920.79士51.40)r.g/(ml·h)，Cav(38.37士2.14)tcg/ml,DF(14.4% 15.52%)。国外药代动力学试验:来氟米特进人体 内转化为A771726，其在血中达峰时间0.5士0.4天，半衰期7.8 1 0.5天。头3天负荷剂量100mg/d可以在1个月内快速达到稳态血药浓度。如果没有负荷剂量，达到稳态浓度需要2个月。导致A771726半衰期较长的主要原因是药物的肠肝循环，活性炭或消胆胺可促进药物代谢，使体内A771726的半衰期从大于1周减少到大约1天。   
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      肾功能受损者用药后总的A771726浓度无变化，但在单一剂量试验中，A771726的浓度却可增加一倍。吸烟会增加A771726的清除率，但并不影响其临床疗效。
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. V  B4 j" {! E, @$ Z   三、药效学   
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. x6 r8 ]9 t$ n9 G1 d1 D1 Q      来氟米特可抑制非特异性免疫(小鼠腹腔巨噬细胞及红细胞试验)、体液免疫(小鼠血清溶血素试验)、细胞免疫(小鼠淋巴细胞转化及迟发型变态反应)、淋巴因子分泌(巨噬细胞产生IL-1试验)、抑制淋巴细胞再生(人体淋巴细胞混合反应)、局部结缔组织增生(大鼠棉球肉芽肿试验)、局部炎症(大鼠足Ri角叉菜胶致肿试验)及关节炎全身反应(大鼠佐剂性关节炎试验)。来氟米特的活性代谢物A771726对大鼠胸膜炎渗出液细胞分泌白三烯B4有明显抑制作用，对非特异性(CoA诱导的小鼠脾细胞)Th细胞有明显抑制作用。A771726在小鼠热板法及辐射甩尾法试验中显示有明显抗炎镇痛作用，并呈一定的量效关系。一般的药理实验显示，来氟米特2mg/kg和20mg/kg经犬十二指肠一次性给药，对其心电图、外周动脉压、呼吸频率和呼吸深度均无明显影响;同样剂量一次灌胃给小鼠，对其运动协调功能和翻正反射无影响。  
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      来氟米特抗大鼠佐剂性关节炎的文章于1985年首先发表。其后，Thoss等人研究报道，口服来氟米特5mg/kg和10mg/kg，治疗26天能明显减轻抗原诱导的大鼠关节炎的关节肿胀和炎症积分，降低基质 工型和且型胶原以及蛋白多糖的血清抗体水平，来氟米特治疗组大鼠的关节损害表现明显轻于未治疗组。   
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% l- w1 i$ R  r2 R' G- c# g      Bartlett等人用来氟米特治疗先天性系统性红斑狼疮(MRL/Ipr)小鼠的药效学试验显示，来氟米特35mg/kg, 65mg/kg能够使狼疮小鼠淋巴结肿胀明显缓解，抗ds-DNA抗体水平显著减低，肾脏病理改变明显减轻，免疫复合物沉积减少或消失;而环抱素A 50mg/kg未能降低抗ds-DNA抗体水平，亦未能缓解淋巴结肿胀。进一步的研究表明来氟米特还能够明显降低狼疮小鼠的尿蛋白水平，使之恢复正常，同时延长动物的存活时间;而环抱素A,泼尼松等均不能延长动物的存活时间。   

% {& z1 q3 m* V6 h7 t      Thoene、等人将来氟米特用于大鼠自身免疫性小管间质性肾炎，结果发现，来氟米特的疗效比环抱素A更明显，而且抑制抗肾小管基底膜抗体的作用非常显著。Ogawa等人比较了来氟米特、硫哇嚓吟、醋酸甲泼尼龙治疗大鼠抗基底膜肾小球肾类的疗效，结果显示，来氟米特2mg/(kg - d )或10mg/(kg " d)均能显著减少尿蛋白、血浆总胆固醇及纤维蛋白素原;相反，硫哇嚓吟、醋酸甲泼尼龙除了可能使尿蛋白减少外，对其他指标无改善作用;组织学上，10mg/(kg "d)来氟米特对肾小球肾炎有明显的疗效，沿毛细血管沉积的馆G, C3沉积明显改善;因此，认为来氟米特对肾小球肾炎有较好的治疗作用。   

      银屑病的主要特点是上皮的过度增殖及炎性细胞的浸润，细胞因子在银屑病的损害中起重要作用。Microhammadsadegh等人的研究结果表明低浓度的A771726 (5f. M)即能够表现出对上皮细胞增殖的抑制作用;同时，A771726对促炎细胞因子 IL-8 A型受体的表达具有抑制作用，并且这种抑制作用呈药物剂量依赖性;A771726还能够诱导抗炎细胞因子 IL-10受体和细胞周期负性调节因子P53蛋白的表达。   

      在器官移植实验中，来氟米特能有效抑制大鼠、犬、猴等动物多种器官的急、慢性排异反应，克服了异种移植排异反应。Williams等报道，Brown-Norway大鼠至Lewi、大鼠的心脏异体移植术后给予来氟米特0.68一10mg/(kg-d)7天，可明显延长移植心脏的存活天数;来氟米特5mg/(kg " d)给药21天，可使3/6只动物的移植心脏存活100天以上;而环抱素A 5mg/(kg "d)给药21天无任何动物的移植心脏长期存活。未经治疗，心脏移植术后第4天，出现急性排异反应;给予来氟米特7天治疗后，组织学改变恢复正常，并使同种抗体反应及同种IgG,Igm总量也恢复到正常水平，而环抱素A无上述作用。两种药物的较小剂量合并用药有协同作用，并且对生化指标等无影响。Lawrence等对狗肾移植模型的研究也同样证明来氟米特能有效防止急性排异反应的发生，延长动物的存活期，且低剂量的来氟米特与环抱素 A联合用药效果更好。国内付志仁等人组成的小组对来氟米特抗大鼠不同器官急性移植排异反应做了比较详细的研究，结果发现来氟米特可显著延缓大鼠同种异体小肠、心脏及胰腺器官移植排异反应;有效控制肝脏及肾脏移植排异反应。在慢性排异方面，较大剂量的来氟米特单独用药能够控制血管内膜的增厚，稳定慢性排异反应的进程;与环抱素A联合用药能够逆转已经发生的慢性排异反应。   
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6 ], r+ [7 p( Z. G  S- B      文献报道，来氟米特通过抑制酪酸激酶活化，干扰细胞间信号传导，对某些肿瘤细胞系产生抑制作用。来氟米特的活性代谢物A771726能够阻断血小板生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)介导的肿瘤细胞增殖过程，由于大多数肿瘤细胞系都有PDGF受体或EGF受体的表达，因此，来氟米特可能对多种肿瘤都有治疗作用。Strawn等人用来氟米特联合细胞毒性药物治疗接种了人神经母细胞瘤(SF763T细胞系)、肺(Calu-6细胞系)及头颈来源肿瘤(KB)的无胸腺裸鼠，结果发现联合用药对肿瘤的抑制率更高，而且耐受良好。目前，来氟米特用于肿瘤治疗的研究在国外已经进人临床试验阶段。此外，在实验条件下，’来氟米特的活性代谢物A771726能够通过干扰病毒颗粒的组装抑制巨细胞病毒和单纯疤疹病毒一1(HSV-1)的生长，但来氟米特能否通过相似的作用机制抑制其他病毒感染还未见报道。
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- Y, M% s: q% [# ~: ~  x   四、毒理学   

- P8 c4 g4 p$ I      新药研究发现，以来氟米特给小鼠单次灌胃或腹腔注射，观察 14天测得LD5。分别为258. 9mg/kg和166.9mg/kg。给SD大鼠口服来氟米特(1.8mg/kg, 3.5mg/kg, 6.6mg/kg) 6个月的长期毒性试验显示，高剂量组有厌食和体重减轻现象，雌性大鼠有谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)升高。应用移植模型，以高剂量来氟米特20mg/kg及30mg/kg口服，治疗大鼠112天，显示其靶器官为再生活跃器官，如骨髓、脾脏、小肠粘膜以及胸腺。Beagle犬口服6个月来氟米特的长期毒性试验显示，仅高剂量组红细胞总数有下降。来氟米特的微生物回复突变实验、哺乳动物培养细胞染色体畸变实验及啮齿动物微核试验结果均无致突变作用，但来氟米特的中、高剂量(10mg/kg, 20mg/kg)动物实验有致畸作用。

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来氟米特通过其活性代谢物A771726在体内发挥其免疫抑制作用及抗炎作用。药理作用机制分以下几个方面阐述。

   一、抑制啥咤的从头合成途径   
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      来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性，阻断嗜咤的从头合成途径。来氟米特对不同种类细胞的抑制作用取决于该细胞利用补救途径合成ON n0的能力，依赖从头合成途径的细胞(增生活跃的细胞，如活化的淋巴细胞)是来氟米特作用的主要靶细胞。二氢乳清酸脱氢酶的活性被A771726抑制，防止嗜绽的过度产生，从而影响DNA和RNA的合成，使监控蛋白P53增加，活化的P53可调节P21 WAF-1的转录，抑制，细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent-kinase, CDK)的活性，防止成视网膜细胞瘤蛋白(retinoblastoma pro-tein, Rb )的高磷酸化合物失活。Rb是转录因子E2F的负性调节剂，而E2F是S期特异性基因表达所必需的因子，使活化的细胞停滞在细胞周期的 Gl /S期交界处。其作用程度与A771726的浓度和细胞的活化状态有关。在治疗浓度下，A771726对细胞的抑制作用是可逆的，不会引起细胞凋亡。A771726的抑制作用解除后，增生的细胞可以恢复正常，这种抑制作用可被外源性的啼 pig所逆转。
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   二、抑制酪酸激酶的活性   

4 O9 p$ J0 _% A/ R* U/ \0 ~      来氟米特通过抑制酪酸激酶的活性，阻断细胞信号传导过程。细胞因子与其受体结合后伴随着酪酸激酶的活化，如表皮生长因子受体(EGF-R)与EGF结合后，EGF-R本身迅速发生酪酸磷酸化。Mattar等报道A771726能够抑制EGF刺激引起的EGF-R的酪酸磷酸化过程(IC50二30-40uM)及人包皮成纤维细胞的增殖(IC50二30-40ttM) o A771726同样能够抑制血小板生长因子(PDGF)受体的酪酸激酶活性。T细胞的激活过程需要通过不同的细胞表面分子传人两个独立的刺激信号，其中一个是T细胞受体与CD3的复合物(TCR-CD3 )，另外一个是CD28。虽然TCR-CD3复合物没有直接的酪酸激酶活性，但是酪酸激酶的活化过程必须在此后的信号传导过程中首先被完成。已经证明A771726能够抑制TCR-CD3复合物介导的酪酸激酶活化过程，而且，A771726还能够同时抑制酪酸磷酸化后的两个重要信号传导过程，即PLCyl的磷酸化和细胞内钙离子浓度升高。T细胞的增殖是IL-2作用于IL-2受体的结果，同样A771726通过阻断酪酸激酶的活化抑制了T细胞的增殖过程。因此，来氟米特能够同时抑制T细胞的激活和增殖。对于B细胞，来氟米特的作用与T细胞相似。
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# ^% h) U! e- N: E1 I( `$ `9 U   三、抑制NF-tcB的活化

2 H4 @' G( A5 |" ~# `2 v      NF-KB是一种转录因子，存在于细胞浆中，包含两个亚单位 P5。和几5 o NF-KB与IKB(NF-KB的抑制性亚单位)结合在一起，处于静止状态。当有外界的致炎信号传人细胞内后，IKB被降解，NF-icB被激活进入细胞核内，启动NF-KB所调控的基因(如 IL-1, TNF等)的表达。在肾小球肾炎的病理发生过程中，NF-KB处于激活状态，调控着多种与疾病相关的促炎因子和细胞粘附分子的表达。动物实验证明，NF-KB在细胞因子介导的肾小球肾炎的病理损害过程中扮演重要角色，给予假性的NF-KB对大鼠急进性肾小球肾炎模型有确定的治疗作用。肿瘤坏子因子(TNF)则在类风湿关节炎的疾病发生发展过程中有极为重要的作用，A771726通过抑制NF-KB作用于TNF，也是来氟米特治疗类风湿关节炎的机制之一。

   四、抑制B细胞增殖和抗体产生
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( e1 B1 f* @- G9 c      来氟米特的活性代谢物A771726能够抑制淋巴细胞和非淋巴细胞的增殖，但是，并不是所有的细胞都同样敏感，B淋巴细胞是最敏感的细胞类型( IC50S =1一10t.M),T淋巴细胞次之(IC50S=1一50tim)，上皮细胞、肿瘤细胞、成纤维细胞、巨噬细胞也可被 A771726抑制(IC50S = 5.40pM )。某些自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮的主要病理特点是体内大量自身抗体的产生，并由此引起一系列的病理反应过程和组织、器官损伤。药物对 B细胞增殖和抗体的抑制作用对疾病有着直接的治疗作用。
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* ], U3 A0 l  |8 f+ K   五、抑制细胞粘附分子表达  
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4 F; N6 Q' d* b$ @  p      在毛细血管内的中性粒细胞、淋巴细胞等炎性细胞接受到炎性病灶内释放的趋化因子等信号后，要通过毛细血管壁游走到炎性病灶，最终参与免疫反应。在这个过程中，首先需要中性粒细胞等炎性细胞和毛细血管壁表达细胞粘附分子，然后，炎性细胞才能附着在毛细血管壁并最终穿过血管壁，游走到炎性病灶。来氟米特能够抑制细胞粘附分子的表达，阻止炎性细胞的附壁和向毛细血管外的游走。

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免疫抑制剂被广泛用于多种自身免疫性疾病和免疫介导性疾病。目前，来氟米特已经开始应用的自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、干燥综合征、强直性脊柱炎、银屑病、硬皮病、多发性肌炎、贝赫切特病、韦格纳肉芽肿、特发性血小板减少性紫瘫等。另外，有些疾病虽然并不属于自身免疫性疾病，但是由免疫介导所引起，如各种类型的肾炎肾病、器官移植后出现的排异反应等，在这些领域，来氟米特也已开始应用。国外还有关于来氟米特治疗各型肿瘤的报道，但是临床研究尚少。

7 a( c0 Z& C- ?8 b) Q+ k; K) a; j   一、类风湿关节炎   
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! P  l( G, u+ E3 V7 A3 ^/ l1 i      在国外的来氟米特治疗类风湿关节炎的多中心、随机对照临床试验中，采用甲氨蝶吟(MTX)、柳氮磺胺毗吮和安慰剂作对照，试验组共完成1339例(1998年);在国内的II,II[期临床试验以MTX作对照，共完成584例(1999年)。至今，已有超过20万的类风湿关节炎患者服用来氟米特，在国外最长用药时间为9年，国内为5年。已证明来氟米特与其他类风湿关节炎病情改善药相比疗效更可靠、使用更安全。   

6 R8 [% _0 y3 B" y      1.起效时间   
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, l$ s5 D2 K" Q. m      国内临床试验显示，来氟米特一般起效时间在用药后3.6周，12周达到稳定;来氟米特组在6周时对休息痛、握力及生活能力的改善明显优于MTX组，12周时对休息痛、晨僵、日常生活能力、医生评价、类风湿因子的改善率显著高于MTX组;对于病情较重的类风湿关节炎，来氟米特的起效时间可能在 12周左右。国外临床试验表明，患者在服用来氟米特4周后，所有主要疗效指标的改善均明显高于安慰剂组和柳氮磺胺毗吮组。来氟米特起效比MTX快，在开始12周，接受来氟米特治疗的患者最初达到ACR20改善的平均时间比MTX短(74对101天，P<0.05)。   
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; v( j. \3 @. h      2.临床疗效
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      国内随机、双盲对照、多中心的临床试验采用来氟米特20mg/d，每日1次;MTX15mg凋 ，每周 1次;结果表明:来氟米特和 MTX均能显著改善RA患者的症状、体征和关节功能，降低血沉、C一反应蛋白和类风湿因子水平。来氟米特在12,24周时的总有效率分别为86.9%,92.3%;而MTX在12,24周时的总有效率分别为84.0%,83.2%;前者的疗效略高于后者。各个试验参加单位的临床有效率均在 80%以上。采用美国风湿病学会疗效评价标准，按照进人试验原则分析，12和24周达到ACR20分别为62.5%和67.2%，疗效略优于MTX o    国外多中心临床试验表明，来氟米特20mg/d(前3天负荷剂量100mg/d)对类风湿关节炎有良好的治疗效果。Strand等对在美国和加拿大47所大学和医疗机构进行的为期1年的临床试验按照进人试验原则分析，来氟米特治疗类风湿关节炎患者达到 ACR20为52 %, MTX组为46 ，均显著高于安慰剂组。Cohen等报道来氟米特用药 1年达到ACR20略高于 MTX;用药 2年，来氟米特组达到ACR20,ACR50和ACR70分别为79%,56%和26 ，显著优于MTX (67 % , 43%和21%)。来氟米特与柳氮磺胺毗吮用药2年的资料显示，来氟米特达到ACR20为82%，显著优于柳氮磺胺毗陡(60%)。   

7 z; ^1 s5 a9 Y" i, J2 b# \( d      来氟米特治疗类风湿关节炎的长期疗效并不随治疗时间的延长而降低。国内对部分来氟米特治疗的患者进行了3年的随访，结果表明大部分病人长期保持临床缓解。国外的5年随访资料结果显示:来氟米特治疗类风湿关节炎1年、2年、3年、4年、治疗终点，达到ACR20分别为72.9%,76.2%,71%,74.8%,69.2%;在5年的治疗期间，来氟米特的临床治疗效果得到很好的维持，患者病情控制良好，用药期间未发现新的不良反应。   

      3.来氟米特对骨质破坏的影响

1 V  }& _! E. @( _( R# {8 P6 Z      类风湿关节炎的主要危害在于引起骨质和关节破坏，并且最终导致病人残疾，因此延缓和阻止骨关节破坏是类风湿关节炎治疗的主要目的之一。国外研究发现，类风湿关节炎活动期骨质吸收(cross lap)明显增加(与正常相比:3,733对2,327)，而骨质生成与正常人一致，因此，总的结果是骨质吸收大于骨质生成，导致患者骨关节破坏。来氟米特用药3个月后能够使骨质吸收明显减低(2,664)，用药 12个月时骨质吸收指标(2,164)与正常人相似，使得骨质吸收和骨质生成重新建立平衡，有效阻止骨关节破坏。   
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      Sharp分数和Larsen分数是常用的评价骨关节X线进展的方法。资料证明，来氟米特阻止骨质破坏的作用优于MTX和柳氮磺胺毗A。来自美国的3个随机对照试验结果显示:来氟米特用药6个月和12个月，Sharp分数的变化值低于柳氮磺胺毗陡组，分别为1.23对2.32,0.97对1.38;同样，用药1年Sharp分数的变化值也明显低于 MTX (0. 53对0.89).Larsen领导的来氟米特欧洲研究小组采用Larsen分数比较了来氟米特和柳氮磺胺毗吮对骨关节的作用，结果发现6个月时间内，来氟米特和柳氮磺胺毗At均能明显抑制骨关节X线的进展;24个月两组的Larsen分数改变值分别为一0.07对一0.03，对于侵蚀关节的改变值分别为一0.92对0.80.   
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      4.来氟米特对生活质盘的改善  
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9 m* z' O* M0 y7 s6 O7 s# Z) @" V$ o       类风湿关节炎的治疗已经不再局限于疗效的评价，关节功能和患者生活质量的改善越来越受到重视。欧洲的研究资料表明来氟米特治疗1个月后，患者健康调查评估(health assess-ment questionnaire, HAQ)即有明显的改善;在6个月的治疗期间内，来氟米特对躯体功能的改善显著优于柳氮磺胺毗吮(P镇0.01)和安慰剂(P<0.0001);治疗2年时，来氟米特和柳氮磺胺毗吮对HAQ的改善分别为一0.65对一0.36(P = 0.0149). Cohen等报道在2年的治疗观察期间，采用HAQDI指标评价来氟米特和MTX对躯体功能的改善状况，前者显著优于后者。国内姜林娣等人的研究认为，来氟米特治疗3个月可明显降低类风湿关节炎患者精神抑郁的发生率，优于MTX(35%对50%).   

      5.联合用药  
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/ A3 C$ ^8 G: N5 ?       来氟米特与MTX从作用机制上有协同作用。Michaele等将两药联合应用治疗难治性类风湿关节炎，53%病人达到ACR20改善，病人可以耐受。Kremer等所做的双盲对比试验中，来氟米特 十MTX治疗组分别有 51.5%,26.2%和 10%的患者达到ACR20, ACR50和ACR70疗效，明显高于单用MTX治疗的患者(23.396,6%和2.3%);联合用药组的不良反应发生率略高于单独用药组，以肝酶升高为主要的不良反应(ALT > 3 X ULN : 2.3%对0.8%;AST > 3 x ULN:1.5%对0.0%)。

   二、系统性红斑狼疮  

      目前国内外关于较大剂量来氟米特治疗系统性红斑狼疮的报道均为小样本试验性研究结果，初步显示来氟米特对于系统性红斑狼疮有确切的治疗效果。Remer等人采用来氟米特治疗了18例系统性红斑狼疮门诊患者，来氟米特的用药方法为负荷量100mg/d, 3天后改为维持量20mg/d;观察期限为2一3个月。结果显示:18例中有 4例停药，在其余 14例中，10例病情客观改善，9例SLEDAI积分下降。治疗后，SLEDAI分数平均下降2.1，与治疗前比较有显著性差异(P二0.005);红细胞沉降率平均下降9mm/h，也有统计学意义(P二0.02)。在同时应用激素治疗的5例中，有2例能够减量并且病情无复发。Baltimore用来氟米特治疗20例合并有活动性关节炎表现的狼疮病人，均为多种治疗方法无效的难治性患者，75%曾服用泼尼松，35%曾服用MTX, 95%曾服用经氯喳。来氟米特负荷剂量为100mg/d，共3天，以后改为维持量40mg /d，治疗时间为3个月。结果显示:20例中有4例退出，30%(6/20)的患者在治疗1个月时病情获得完全缓解，甚至在3个月后来氟米特的用量减至20mg/d同样如此。同时，患者的平均Cr水平下降0.08mg/L，与治疗前相比有显著性差异(P=0.005)。

! j/ ?+ Z) P; B/ m- P' z; W     国内张凤山等报告，采用来氟米特治疗31例病理分型为II b以上狼疮性肾炎患者，根据病情轻重和体重的差异给予来氟米特0.8一1.2mg/(kg" d)共3--7天，然后减量到0.6一0. 8. mg/(kg " d)共7天左右或直接减量至维持剂量20mg/d。对于6例已确诊多年(3一14年)曾用过多种免疫抑制剂无效或复发的患者，原口服激素量不变，用来氟米特治疗月余后激素逐渐减量至7.5一20mg/d，未用其他免疫抑制剂。对于25例初治患者，在常规应用糖皮质激素治疗的同时服用来氟米特，约2周左右激素减半，于 1.5个月左右泼尼松减到 10～30mg/d口服，未用其他免疫抑制剂。结果发现治疗在3个月以上的12例患者，用药后2个月时24小时尿蛋白明显减少(P<0.05)，用药后3个月时继续改善(P<0.001);血浆蛋白逐渐恢复正常，3个月时有统计学意义(P<0.05);抗ds-DNA于治疗后 1个月明显下降，ANA于治疗2个月时6例转阴，C3于3个月时升至正常(P<0.01)。

   三、韦格纳肉芽肿   
6 T, k$ M7 Z" b4 \7 Q# D1 O, d
) \3 Z& y: s& o# l0 w0 i) D- i      Metzler等人对11例韦格纳肉芽肿进行了治疗观察。来氟米特20mg/d，用药3个月后根据情况可增加至30或40mg/d。治疗6个月后，病情明显缓解，DEI评分从3.5降至2.5,cANCA滴度有所下降。

1 d% u' a  h* c: n8 b  T, o7 y: f1 T      2001年EULAR会议上有人报道认为，来氟米特治疗缓解期韦格纳肉芽肿病人安全有效。经过Faucis方案(小剂量环磷酞胺联合泼尼松治疗)治疗后完全缓解和非完全缓解的病人进人为期52周的单中心开放试验，来氟米特3天的负荷剂量为100mg/d，其后的维持量为20mg/do 12周后，剂量升为30mg/d。结果显示在治疗过程中，疾病程度和活动性指标保持稳定，大多数病人稳定在缓解期。   

1 ?7 j! ~( @3 b; x' a) y* t% s" t7 x   四、银屑病

: a- B+ f+ S$ o/ R0 ]      目前来氟米特治疗银屑病的临床文献很少。Raf f aele等人将来氟米特用于治疗银屑病关节炎。6例患者进人观察，3天的负荷剂量100mg/d，其后的维持量为20mg/d，在3个月的治疗后，除皮疹范围、ESR无明显变化外，压痛关节数、肿胀关节数、疼痛，CRP等指标均明显改善，治疗前后有显著性差异。George等人对13例顽固性银屑病和银屑病关节炎患者进行了2.5年的治疗观察，证实该药对这部分病人确切有效。当然，来氟米特用于治疗银屑病的用药剂量、用药时间、确切疗效以及可能的不良反应等都需要进一步的临床研究证实。

可乐加水

来氟米特的主要不良反应有:腹泻、痰痒、皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发等。一般为轻度和中度，严重的不良反应少见 。   

  m( ~3 k* X8 s      在国内多中心治疗类风湿关节炎的临床试验中，来氟米特的不良反应、胃肠道反应、重度不良反应发生率和不良反应撤药率分别为16.8%,5.2%,0.7%和 0.3%，均显著低于MTX组 28.2%,21.1%,6.1%和6.1% (P<0.01)。来氟米特所产生的不良反应一般是可逆的，其对白细胞和转氨酶的影响呈一过性，大部分患者在继续用药过程中恢复正常，部分患者在改变剂量或中断一定的时间后继续服用过程中恢复正常。国外 Strand等人报道来氟米特组、MTX组和安慰剂组分别有1.1%,2.7%和1.7%发生严重不良事件。国外另一组大样本随机、双盲、对照临床试验结果显示:在2年的观察期间，MTX组有21例由于肝酶升高退出，来氟米特组有8例退出;同时，MTX组有2例患者死亡，且与药物有关，而来氟米特组无上述情况。在用来氟米特治疗的76,000多例患者中，16例发生可能与药物有关的全血细胞减少，9例严重皮疹，无1例死亡。   
- V) O- K( O$ T* z  f3 \% E% X' n5 h
, d  z( w4 _8 N      文献证实来氟米特长期用药安全可靠。Scott等人报道采用来氟米特治疗2年，患者的耐受性良好，腹泻、恶心、脱发的发生比例更少。国内劳志英报道，在3年的治疗观察期间，先后发生不良反应的比例为19%，且不良反应均在继续治疗过程中或者给予对症处理后好转。国外治疗类风湿关节炎的5年随访资料表明，在治疗过程中来氟米特并没有出现新的不良反应。目前已有的动物实验及临床资料还没有发现长期使用来氟米特导致肿瘤发生率增高的情况。随着来氟米特用药剂量的增加，副反应的发生也会有所增加。来氟米特用来治疗系统性红斑狼疮的剂量常大于类风湿关节炎。国外两组小样本临床研究中，因不良反应停药分别为3例/18例(2例腹泻,1例皮疹)和4例/20例(2例腹泻,1例皮疹、1例肝功能异常)。国内张凤山等采用激素和来氟米特治疗31例狼疮肾炎，有1例因严重的胃肠道反应退出治疗。
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      在来氟米特的用药过程中，少数病人可出现一过性的ALT升高和白细胞下降，因此，来氟米特用药前及用药后应每月检查肝功能和血常规，如果比较稳定，检测时间间隔视患者具体情况而定。ALT升高的处理原则为:如果ALT升高在正常值的2倍以内，继续观察;ALT升高在正常值的2一3倍，减半量服用，继续观察;ALT继续升高或仍然维持在 80一120U/L之间，应中断治疗;ALT升高超过正常值的3倍，应停药观察。停药恢复正常后可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数患者ALT不会再次升高。如果服药期间出现白细胞下降，处理原则如下:白细胞下降不低于3.0 x 1护几，继续服药观察;白细胞下降在((2.0--3.0) x 109/L之间，减半量观察，多数患者可以恢复正常，复查白细胞仍低于3.0 x 109/L，中断治疗;白细胞下降低于2.0 x 109/L，中断治疗。

$ B3 v& P. J5 c      来氟米特禁用于妊娠或即将妊娠的妇女，因为动物试验发现它具有致畸作用。对于绝经前的妇女，在服用来氟米特前应避免妊娠，并做好安全的避孕措施。由于药物有较长的半衰期，其潜在的致畸作用可能在停药后继续存在，因此对于服药的年轻妇女更应引起注意。A771726的血浆水平低于0.02tg/ml时其危险性极小，因此，对于即将妊娠的妇女，应立即停用该药，并服用消胆胺8g，每日3次，坚持用药11天，以消除血浆中的药物，并使A771726的血浆浓度低于0.02f.g/ml，否则需增加消胆胺的剂量。虽然目前无足够的临床资料证实男性服用来氟米特与胎儿致畸的相关性，但为了避免可能的毒性作用，男性也应在相应时期停止应用来氟米特，同时加用消胆胺治疗。
                                                                                                （ 伍沪生 ）
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