121-第121章 柳氮磺胺吡啶

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目录：
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第一节 历史回顾和柳氮磺胺吡啶的化学结构（2楼）

第二节 柳氮磺胺吡啶的药代动力学 （3楼）

- i# `$ C; X' u" K/ S第三节 柳氮磺胺吡啶的药理学作用 （4楼）

9 o/ X, q  a# X第四节 柳氮磺胺吡啶的临床应用 （5楼）

第五节 柳氮磺胺吡啶的给药方法及有关事项 （6楼）

, U: v, h$ R# E" z- d% }第六节 柳氮磺胺吡啶的副作用和毒性（7楼）

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1938年，Svarts认为感染是类风湿关节炎(RA)的原因，并对磺胺类药物有特殊的兴趣，她推想将磺胺和水杨酸用化学键联结起来可能会增加胃肠的耐受性并同时提供抗炎和抗菌作用。她与Pharmacia公司的化学家合作，将她的设想变成了事实，首次成功地研制出柳氮磺胺 毗 咤 (sulphasalazine, SSZ, salicylazosul-fapyridine, SASP)。 SASP是由5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid, 5-ASA)和磺胺毗吮(sul-fapyridine, SP)通过偶氮键结合而成的(图121一1)。SASP为棕黄色粉末，在中性及弱酸性溶液中不易溶解，在强酸性溶液中溶解度增高。在1940.1946年17 , 400多例RA病人服用了这种药物，60%反应良好，但有影响的爱丁堡小组却报道该药治疗RA无效。紧接着这个报道之后，可的松问世，SASP作为抗风湿药很快被遗弃。但它作为治疗溃疡性结肠炎的药物却逐渐得到公认。1978年McConkey等报告认为SASP对RA有效。值得指出的是，当时他并不知道该药是专为治疗RA于40年代被合成的。1980年他们又报道74例RA病人的治疗结果。
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     病人最初每日服用肠溶片0.5g，以后每周增加0.5g直到维持量 (通常为2g/d)。治疗4周后，临床症状有明显改善,C反应蛋白、血沉明显下降。这种改善一直持续34周，然后趋于稳定。这一报道使被冷落了近40年的SASP再次引起人们的兴趣，并引发了一系列对照研究。以后许多对照研究都证实了它的治疗效果。近20年，SASP已作为慢作用抗风湿药广泛应用于多种风湿病，尤其是炎性关节病的治疗。

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口服SASP 1 - 2小时后，血中可测得药物，3-5小时达高峰。只有10%-20%的药物从小肠吸收。吸收药物的一部分 (不足口服药量的10%)以原形自尿中排泄，其余部分经肝肠循环随胆汁排到肠道，与未被吸收的药物一起到达结肠。在结肠中被细菌产生的偶氮还原酶裂解，释放出5-ASA和SP.   
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     大部分5-ASA留在结肠内，以原形自粪便中排出，只有一小部分被吸收，以乙酞化的衍生物从尿中排泄。由于吸收不好，所以血清中5-ASA的浓度很低。   

      服SASP 4 --- 6小时后在血清中可测得SP,这个时间与药物转运到结肠的时间相吻合。大部分SP从结肠吸收，其中约 2/3从尿中排出，在尿中主要是以乙酞化或与葡萄糖醛酸结合的形式存在。

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SASP在结肠中被细菌产生的偶氮还原酶裂解，释放出5-ASA和 SP。在溃疡性结肠炎和克罗恩病中，5-ASA可能是有效成分。单独应用5-ASA，疗效与SASP相同而优于SP。若口服SASP同时用 5-ASA灌肠则效力可成倍增加。在RA中SP与SASP疗效相同，SASP或SP或两者均有抗风湿作用，而5-ASA对RA无效。SASP可能通过抗菌、抗炎和免疫抑制等作用发挥抗风湿效应。

) K5 ], ]. \$ `8 ^   一、抗菌作用   

5 U5 x1 Q  n  g8 h7 \. o7 U      SASP可抑制肠道菌群，而肠道细菌感染可能与脊柱关节病的发病有关，尽管大多数该病患者在临床上没有肠炎表现，但在肠镜下可见肠道粘膜炎症表现，并且随病程进展而变化。关节炎缓解时往往伴肠道炎症消失，而关节病变活动时往往肠道炎症持续存在。强直性脊柱炎病人的大便中肺炎克雷伯菌检出率明显高于正常人，强直性脊柱炎患者血清的抗肺炎克雷伯杆菌、抗大肠杆菌抗体较正常人明显升高，SASP治疗后抗体水平明显下降。以上提示肠道肺炎克雷伯菌感染与强直性脊柱炎(AS发病密切相关。病人服SASP后肠道中梭状芽抱菌、非芽抱厌氧菌及需氧肠杆菌均减少，但减少的程度与疾病的活动性无关联。

( A  J2 f/ `$ ^4 d   二、抗炎作用   

      SASP和MTX作为新的一类抗炎药，其抗炎作用机制与传统非类固醇抗炎药(NSAID )不同，它们是通过促进炎症部位腺昔释放而发挥抗炎作用的。SASP和 MTX通过抑制嚓吟合成过程中AICAR转甲酞酶(5-aminoimida-zole-4-carboxamidoribonucleotide     ase)引起细胞内AICAR聚集以及腺普释放增多，腺昔与炎症细胞表面的AZ型腺昔受体结合，从而抑制炎症细胞活性。新近又发现SASP和MTX促进腺嗓吟核昔酸转化为腺昔的作用与外一5一核昔酸酶(ecto-5-nucleotidase)有关。另外，SASP还可抑制肥大细胞释放组胺。   
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      SASP作用于多种炎性介质。SASP和5-ASA有清除高活性氧代谢物如呀 、践q 和OH一等氧自由基和活化的多形核白细胞释放的各种产物，从而减轻上述物质对组织的损伤。SASP抑制各种前列腺素类化合物如白三烯巧(leukotriene氏，LT-B4),5-经基二十碳四烯酸和血小板血栓素的合成。

   三、免疫抑制作用
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      SASP对多种炎症细胞有抑制作用，可明显抑制嗜中性粒细胞的趋化作用和嗜中性粒细胞的髓过氧化酶活性，减少氧自由基生成。还可加速嗜中性粒细胞的凋亡，抑制丝裂原诱导的淋巴细胞转化，还抑制肥大细胞合成与释放TNF-a等。新近研究发现SASP通过抑制核因子一‘B(NF-KB)发挥免疫抑制作用。NF-KB是一种重要的核转录因子，参与调控多种重要免疫因子的表达，在调节机体免疫反应中起重要作用。SASP能抑制TNF-a、脂多糖(LPS)及佛波醋诱导的 NF-icB活性。进一步的研究又发现SASP通过抑制因子(licBa )蛋白激酶活性，抑制licBa的降解及磷酸化‘，从而抑制NF-KB的活性。   

      SASP的免疫调节作用还表现如下:SASP治疗12周后，循环中活化的淋巴细胞减少，B细胞活力被抑制，免疫球蛋白M和类风湿因子滴度明显降低，低丙球蛋白血症发生率减少10%及淋巴细胞反应恢复或高反应性。SASP治疗 16周后，改变结肠粘膜淋巴细胞亚型的分布而不改变RA病人外周血。
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6 E* g5 a' r8 S+ V. t) j   四、其他   

      SASP通过抑制。-fos基因表达，在转录水平上抑制体外培养的类风湿性关节滑膜细胞增殖，并抑制其产生细胞因子如IL-1(3, IL-6等。SASP还可抑制IL-1尽刺激下的软骨细胞产生糖胺多糖 、胶原酶、金属蛋白酶及PGE，从而对类风湿关节炎患者软骨破坏起保护作用。另外，SASP也有抗叶酸作用。   
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+ V+ {, u7 R8 c; W8 R      SASP明显降低 RA病人体内 IFN-la,IFN-(3和TNF-a。但是不能肯定这些杀伤因子对疾病的改善是原发的还是继发的。Carlin等在试管试验证实SASP和SP抑制人白血球刺激产生的第二信使如细胞Ca ' +、乙酞基甘油和三磷酸肌醇的流出。SASP对炎性介质和淋巴功能的作用还可能依赖磷酸脂酶C的水平或通过对三磷酸鸟昔一结合蛋白的调节。

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一、类风湿关节炎   

+ y* N7 G# Z( O  ]9 X( W      前节已经提到，1980年，McCnkey等关于SASP治疗RA取得满意效果的报道发表后，使冷落了近40年的SASP再次引起人们的兴趣，并引发了一系列对照研究。   
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      Neumann等用青霉胺和SASP进行了对照研究。每一种药物的剂量都逐渐增加，青霉胺的最大剂量为500mg/d, SASP为2g/d，观察时间为4个月。治疗结束与治疗开始相比，两组均有明显改善。SASP起效略快，它使关节指数、握力的改善更明显，疗效略优。   

      Porter对200例活动期 RA进行了 12个月的前瞻性开放研究，比较SASP和金诺芬(auranofin)的治疗效果，在12周、24周和48周时，两种药物均可使疾病活动指标改善。在12周时，SASP组关节指数、ESR,CRP改善比较明显，在24周和48周时，两组无明显差别，生命表法(life-table)分析显示因副作用而停药的发生率无明显区别。作者认为SASP显效较快，可能是一种更有效的改变病情的抗风湿药物。   
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/ L' k' h, P0 o      长期开放试验显示，SASP继发性治疗失败(secondary therapeutic failure)出现的频率和方式与其他DMARD一样。Grindulis等报道了用金制剂、青霉胺或SASP对240例病人长期治疗的结果，1年后因副反应和治疗失败 (原发或继发)而停止治疗的病人，在金制剂组为76 ，在其他组约为50%. 2年后，每个组内都几乎没人继续服药，但SASP和青霉胺组略好。   

      SASP对RA的关节外表现的作用知之不多。Engler等报道4例病人在长期应用SASP后类风湿结节回缩。在对34例病人进行6个月的开放试验中，Ghodan等发现 RF滴度明显下降。Chalmers等报道SASP可使ESR,CRP,RF下降，其他的研究也证实了这一点。也许最能说明它是病情改变药物的证据是延缓骨侵蚀的进展。PuUar等报道在少数病人中，在治疗后第2年，发现 SASP可减慢手的小关节骨侵蚀的速度。

      由于SASP和MTX都具有抗叶酸作用，为此，Nisar等研究了SASP和 MTX联合时的毒副作用，发现32例联合治疗组中有5例撤药(其中4例因副作用，1例因无效),63例单用MTX组中有17例撤药(其中7例因毒副作用)，表明SASP和MTX联用时的毒性较单用MTX无明显增加。同样，SASP和口服金制剂金诺芬联合时的疗效也较单用金制剂明显增加，而副作用不增加。   

! L* F3 d( [- ^) \8 k1 `      总之，SASP对RA的疗效接近金制剂和青霉胺，略低于MTX但高于抗疟药。SASP起效J决,4周见效。病人的耐受性好于金制剂和青霉胺，接近其他抗风湿药但低于MTX.
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6 Z2 H) e" t& h! Q   二、脊柱关节病   
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  T% ^- u' q) R      脊柱关节病是一大类以脊柱受累为主的关节炎性疾病，包括强直性脊柱炎、反应性关节炎(包括赖特综合征)、银屑病关节炎、炎性肠病关节炎及分类未定的脊柱关节病。在其二线药治疗中，SASP是惟一经全面系统研究证实有效的药物，而其他二线药如MTX、硫哇嚎吟可能仅对部分强直性脊柱炎和赖特综合征有效。   
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      1.强直性脊柱炎   
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      一些作者发现:①炎性肠病(inflammatorybowel disease, IBD)和强直性脊柱炎(ankylos-ing spondylitis, AS)常同时发生;OAS病人可伴有回肠炎性病变;③有报道肠道菌群紊乱与AS有关;.SASP对IBD有效，可抑制肠道菌群。这些发现似乎为SASP治疗 AS提供了合理的基础。   
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      Nissila等对85例病人(平均病程3.8年)进行了6个月的临床观察，比较 SASP和安慰剂的作用。结果显示10个临床指标中的7个，5个实验指标中的4个都得到改善。Davis等做了同样的观察，但把有骸骼关节融合或有3个以上腰椎骨桥形成者不作为观察对象，因此，尽管病程并不短 (8.5年)，但本组可看作是 ”早期”AS。观察病人28例，时间3个月，显示5个临床指标和5个化验室指标中有4个指标改善。作者继续对40例病人进行同一研究，观察1年，疗效维持不变。Frase和Stuirock对20例AS病人进行了研究，病人服SASP 24周，平均病程9年，平均红细胞沉降率(ESR) 30mm/h,提示炎症较强，但这一组病人的中轴骨关节病变程度不详。在治疗期间，许多临床和实验室指标均有改善。停药后大部分实验室指标恶化。Corkill等将62例病人随机分为治疗组和安慰剂组，治疗48周。这组病人的脊椎X线检查情况不明，但知道平均病程在SASP组为12.3年，平均ESR 15mm/lh，提示为晚期AS.结果显示临床指标无明显改善。实验室指标也只是在12周暂时有改善。   
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      Clegg等报道了一项大规模多中心双盲安慰剂对照试验结果。该试验对15个中心、264例NSAID无效的活动期强直性脊柱炎患者给予SASP 2g/d，疗程36周，结果SASP治疗组有效率与安慰剂组无明显差异(分别为38.2%和36.1%,P=0.73), SASP组仅血沉下降较安慰剂组明显(PG0.0001)，但SASP对外周关节疗效显著，能明显改善强直性脊柱炎患者的外周关节炎表现，因此，SASP可能适合于伴有外周关节受累的强直性脊柱炎患者。  

      上述结果提示SASP对AS有效，对病程短的早期病人效果较明显。

      2.反应性关节炎   

      过去认为反应性关节炎是一种较为良性、病程自限、可自行缓解的风湿病，后来发现约15%-50%患者关节炎反复发作，并演变成慢性关节炎，还可导致永久性关节功能障碍。对这些慢性关节炎期的反应性关节炎患者，NSAID常不能较好地控制病情，此时需用二线药治疗。80年代后期的几项开放试验结果显示SASP对反应性关节炎有效。90年代又进行了进一步的对照研究。1990年Peliskova等对50例病程1年以上的反应性关节炎患者予以SASP 2一3g/d治疗，结果关节痛、背痛、ESR, IgG, IgA以及医生和病人的评价均明显改善。1995年Dougados等报道的一项大规模多中心研究中，有 81例反应性关节炎患者SASP治疗后4周即起效，并且疗效持续24周，但与安慰剂组比较无显著性差异(P=0.44)01996年Clegg等对19个中心的134例病程6个月以上、NSAID无效的反应性关节炎患者进行了为期36周的双盲、安慰剂对照研究，治疗组给予SASP 2g/d，观察关节疼痛/压痛数、关节肿胀数、医生及病人总体评价。结果是SASP治疗组4周出现疗效并且持续36周，疗程结束后治疗组有效率 62.3%，安慰剂组27.7%，并且治疗组 ESR下降明显(P<0.0001)。以上结果显示SASP对反应性关节炎有效，据此，病程6个月以上的慢性反应性关节炎患者可考虑使用SASP.
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     3.银屑病关节炎
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      银屑病患者约 6% -20%出现关节炎表现，并且关节症状与皮损的活动性通常一致。NSAID是治疗银屑病关节炎最常用的药物，大多数患者可明显缓解炎性疼痛，尤其是不对称、少关节炎型患者。然而，也有10%-20%的银屑病关节炎患者出现多关节受累或呈强直性脊柱炎样表现，这时往往NSAID无效，需用二线药治疗，包括SASP, MTX和环抱素Ao 1988年，Farr等对34例活动期银屑病关节炎患者进行了开放试验，发现SASP对关节炎及皮肤病变均有效，并且可降低C一反应蛋白(CRP)和ESR。接着，他们又将30例病人随机分为治疗组和安慰剂组，观察24周。结果显示 SASP组比安慰剂组改善更明显，在多关节炎伴急性期产物增高的病人中效果更好，药物一般在4一8周内显效。1991年，Newman等的开放试验结果也发现SASP对银屑病关节炎有效，用药4一8周即起效，并且耐受性良好，副作用轻微，主要是胃肠道反应如消化不良、恶心、呕吐、腹泻等。Dougados等对35例NSAID治疗无效的活动性脊柱关节炎(包括34例强直性脊柱炎，81例反应性关节炎和136例银屑病关节炎)的研究结果表明，SASP对银屑病关节炎的疗效最显著。SASP治疗银屑病关节炎安全有效，被认为是较有前途的二线药。   

2 L7 R, t- ^) J  _7 }1 e+ t8 D      4.儿童慢性关节炎   
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# ~- a! g. k! x0 c% B      80年代后期以来的多个开放试验结果显示，用 SASP治疗儿童慢性关节炎(juvenilechronicarthritis, JCA)安全有效。如Imundo等对139例儿童类风湿关节炎患者给予 SASP 31mg/(kg " d )，平均观察13个月(1一42个月)，发现73%患者治疗后明显进步，40%治疗9.5个月后能停用所有其他药物，28%完全缓解而停用所有药物，17%因副作用停药，但停药后不良反应均可消失。1998年荷兰儿童慢性关节炎研究小组进行了进一步的安慰剂对照研究，对7个中心69例单关节或多关节起病的活动性儿童慢性关节炎患者进行为期24周的随机双盲安慰剂对照研究，治疗组给予SASP 50mg/(kg "d)(最大剂量每天2g)，发现SASP治疗组关节指数，医生、患儿及患儿父母的总体评价，ESR,CRP均较安慰剂组明显改善，SASP治疗组撤药率31%，安慰剂组18%(P=0.18)，治疗组副作用发生率较安慰剂组明显多见(P<0.001)，但均为一过性，停药后很快消失。在二线药治疗中，儿童脊柱关节病如儿童强直性脊柱炎首选SASP,SASP和MTX对儿童类风湿关节炎都有效，但前者毒副作用较小。   
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      另外，Huang等报道4例儿童慢性关节炎伴慢性葡萄膜炎患儿经SASP治疗后不到8周即出现双眼前房炎症细胞减少和视力改善，提示SASP对儿童慢性关节炎患者的慢性前葡萄膜炎可能也有效。

   三、溃疡性结肠炎   
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6 q$ ^$ X( p1 U" e      1940年以来，屡有SASP成功地治疗溃疡性结肠炎的报道。1962年第一个随机双盲试验证实了以往的观察。此后，Dick等用SASP(4一6g/d)或安慰剂对具有轻、中度症状的溃疡性结肠炎和直肠炎的病人进行了治疗。1个月后服药组78%症状改善，而安慰剂组仅39%症状改善，显示SASP对轻、中型溃疡性结肠炎有效。但它对严重溃疡性结肠炎的作用如何，尚不清楚。Misiewicz等将1年前有过发作，近1年一直处于缓解期的溃疡性结肠炎病人分为两组，一组服SASP (2g/d)，另一组用安慰剂。1年后治疗组71%无症状，而安慰剂组仅24%无症状，提示 SASP有维持缓解的作用。以后的研究还显示，不管过去在服药情况下缓解多长时间，停用SASP后，复发率明显升高，说明SASP有长期预防复发的作用。对维持缓解的最适剂量的研究显示，在6个月内，维持量为lg/d,2g/d,4g/d的患者的复发率依次减低，但在维持量为4g/d的患者中1/3以上有副作用。
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. p: ^+ K! G: ]5 e9 h& b# ?7 l   四、克罗恩病   
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& U& a' I) k) |% M% x      1974年一个双盲对照试验显示，在治疗活动性克罗恩病(Crohn disease)中，SASP比安慰剂有效，但对手术后复发的病人效果不佳。与治疗溃疡性结肠炎不同，SASP没有维持克罗恩病缓解的作用。在一个试验中，不管病人服用药物还是对照剂，1年的复发率为25%,2年为40%.

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一、给药方法   
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      1.治疗类风湿关节炎
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      由于SASP使用方便，较为安全，起效快，对早期、轻型RA很可能是一个适当的首选药物。一般服用几周后就会适应和显效。为减少胃肠道副作用，可选用肠溶片(50mg/片)，第一周每日 l-2片，分 2次服，以后每周增加50mg，直至维持量2g/d。服用SASP，可同时服用NSAID。上消化道症状的处理可依症状轻重，根据临床经验减量或暂停服药。止吐剂和抗酸剂可应用，但其作用有限。  
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3 C3 I6 ]% T+ Y( }, D9 L      如病人服用 SASP2g/d而效果不完全，可提高剂量直至3g/d，出现疗效后剂量可减低，但一般低于1.5g/d疗效难以维持。反应良好的病人突然停药，病情在几天或几周内可加重，重新服药，症状可被控制，而且起效比初次用药更快。

6 V+ v( x4 x, D# R4 z7 K      与其他抗风湿药合用问题，近年来报道较多，但缺少严格的对照资料。SASP和青霉胺、金制剂和MTX合用，疗效有所提高，同时因副作用而停药率也有增加。SASP与经氯唆合用的效果没有明显超过单用 SASP，但优于单用经氯喳。O'Dell等对102例单一慢作用药无效的类风湿关节炎患者予以SASP, MTX和经氯喳三联治疗，结果较单用 MTX或 MTX加SASP联合治疗疗效显著(病情改善率分别为77%,33%和40%)，并且毒副作用无明显增加(3组因毒副作用而停药者分别为7,3和3例)。   
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  }. @' M, g$ @$ T  K6 x3 s      2.治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病   
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. L$ u- }/ m. f; G( T0 ^      根据以往积累经验，对于轻、中型溃疡性结肠炎，SASP可作为首选药物。虽然4g/d是大部分病人所能耐受的最大剂量，但少部分病人可耐受更大剂量(最高达6g/d)，而且反应更好。病人进人缓解期后，SASP仍可无限期地用下去以预防复发。服用常规维持量(2g/d)而疾病复发的病人，只要能耐受，在以后的维持治疗中可试用更大剂量。   
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      同样，SASP可作为活动性克罗恩病的首选药物。现有资料还不能充分说明治疗单纯回肠炎应首选SASP，但是其中有些病人可能对该药反应较好，而且糖皮质激素是主要的候选药物，所以首先试用该药是值得的。达到缓解后，该药似无预防复发的作用。如病变限于远端肠道，用该药或其代谢物5-ASA灌肠可能更好。另外，对磺胺过敏的病人，单用5-ASA可能较好。
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/ O4 j6 j) s+ {  {' p      一些研究者指出，当SASP引起恶心、呕吐、头痛等副作用时，将药物剂量减少一半，治疗也许能够继续下去。也有人提倡停药1一2周，然后重新开始治疗，第 1周每日0.125-0. 25g，以后每周增加0.125g，逐渐增加到维持量(2g/d)。还有用脱敏法而获成功者，即治疗开始每日服1/8片，在2--4周内逐渐增加到治疗剂量。由于减低剂量或脱敏可克服轻度副作用和过敏反应，而且严重副作用出现的机会很少，所以该药可能较其他二线药物安全。
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" k& i) }+ x' A+ ?$ T# B* f   二、妊娠和哺乳   
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      在试验动物的胎盘和胎仔组织中可发现高浓度的SASP及其代谢产物。而且已知磺胺类药物能与未醋化的胆红素竞争白蛋白分子上的结合点，使胆红素容易进人人脑、肝等组织。因此，妊娠及哺期妇女服用SASP会不会引起胎儿先天异常、高胆红素血症及核黄疽就成了关心的焦点之一。   

  O2 |. a, u, @% Z7 u# P- S      最近研究显示，SASP确能通过胎盘。原形药物的浓度在脐带血中约为母体血清中的一半。SP在两者中浓度相等，5-ASA在两者中的含量很小。虽然妊娠期服用SASP会使胎儿暴露于SASP及其代谢产物中，但是在两个大系列回顾性研究中没有发现 SASP对胎儿发育有任何不良影响。所研究的对象均为溃疡性结肠炎合并妊娠的病人，这些病人在整个妊娠期均服用SASP.   
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+ }  F7 A* P5 {! Y( `6 K$ e6 |      哺乳期乳汁中SASP的浓度变动范围较大，可以很低，也可达到母体血清中浓度的30%. SP的浓度(以游离形式为主)为母体血清中浓度的40%一50%。根据上述资料推算，如母亲每天服药2g，则婴儿通过乳汁可吸收3-4mg/kg体重，远远低于诱发核黄疽的剂量，而且已证明SASP和SP置换胆红素的能力都很低，至今尚未见SASP诱发核黄疽的报道。  

       因此，在整个妊娠期和哺乳期，SASP.可用于溃疡性结肠炎病人的治疗。在此期间，用于风湿病的治疗，可能也较其他二线药物更安全。

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SASP在临床上应用已近50年，因而对它的毒副作用了解得也比较详尽。副作用虽较为常见，但很少是非常严重或危及生命的。它一般在服药后2-3个月内出现，可分为两大类:第一类与剂量及乙酞化的表现型有关，这类包括常见的恶心、呕吐、头痛、不适及少见的溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。第二类为特异质或过敏反应，其中皮疹较为常见，少见者包括中毒性肝炎、肺炎、再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症。

  W3 C0 e( m* A; U8 ~( O  [   一、消化系统反应   

; i6 X6 U+ W, C      恶心、呕吐、厌食、消化不良及腹痛是最常见的副作用，2/3的病人因此而中断治疗。这些症状似与血清中SP水平有关。在慢乙酞化的病人中更常见。从低剂量开始或逐渐增加剂量可减少副作用发生率，停药1-2天后恶心可消失，减少药物剂量或应用止吐剂也可减轻症状

      一过性的无症状的轻度转氨酶增高偶可见到(<5%)，这种情况不影响继续治疗。文献报道，2例RA病人用SASP后出现显著的碱性磷酸酶增高，停药后恢复正常。1例类风湿关节炎一多发性肌炎(RA-PM)重叠综合征病人出现胆汁癖积性黄疽和致死性粒细胞缺乏症。   
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) j( I' V3 v! g, h6 x6 F      严重的肝毒性或过敏性反应较少见，常于用药2--3周内出现，表现为发热、皮疹、淋巴结病、肝大、肝酶谱增高及高胆红素血症。肝组织活检可发现类似病毒性肝炎的肝细胞坏死、胆汁疲积或肉芽肿性肝炎。停药后大部分病人可恢复正常，对SP过敏可能是肝损害的原因。
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9 k1 P, `8 Y7 L   二、皮肤粘膜
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! v# s' o6 X% {4 @/ m) I! x7 E, n      在长期服药过程中，因皮疹和其他皮肤反应所致的撤药病例占因副作用而撤药总例数的巧%。这些皮肤反应大部分为非特异性的斑丘疹，常在服药后不久出现，停药后很快消失。偶尔也可见到严重的副反应，如中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis)、史蒂文斯·约翰逊(Stevens-Johnson)综合征及剥脱性皮炎。后两种反应常伴有肝损害。如有这种严重过敏反应，以后不可再服 SASP，但对非特异性皮疹可成功地脱敏。与金制剂和青霉胺相比，颊粘膜溃疡较少。
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   三、造血系统   

9 @7 v( J3 m1 |! B: t4 H      自50年前磺胺问世以来，屡有磺胺引起造血系统异常的报道。在这一方面，SASP较其他磺胺药更为安全，但是也可引起粒细胞缺乏、白细胞减少、再生障碍性贫血、血小板减少、溶血性贫血、巨幼红细胞性贫血、高铁血红蛋白血症和硫血红蛋白血症等。由于治疗的病例总数不详，所以这些反应的频率很难确定。在一个回顾性调查中，704例 IBD病人服用SASP，有2例 (0.3%)出现血液异常。Fan等报道了在180例RA和血清阴性关节炎中，有2例在治疗早期出现粒细胞减少，停药后很快恢复正常。在一些病例中，经暂时停药或减量，治疗还可持续下去。单纯红细胞和血小板生成不良较少见。溶血性贫血和SASP的剂量与血清中高浓度的SP有关。文献报道在用 SASP治疗 RA的过程中，可出现大细胞性贫血。这种并发症通常在治疗后几个月内出现。所有病人的叶酸水平均有所降低，暂时停药或用叶酸治疗可获良效。据认为这是由于SASP竞争性地抑制了空肠刷状缘的叶酸扼合酶(folate conjugase)，使蝶酞多谷氨酸 (polyglutameal folate)水解为蝶酞基单谷氨酸盐(monoglutamate form)的过程受阻，从而干扰了食物中叶酸的吸收和转运。
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   四、呼吸系统

0 ^& p+ W% E9 U: w" x      呼吸系统并发症包括亚急性纤维性肺泡炎、气管炎、喉炎伴支气管哮喘及一个在临床上和放射学上类似嗜酸性肺炎的并发症，后两个并发症在服药后2.5个月内出现，呼吸困难、咳嗽、发热和体重减轻是主要的症状和体征。胸X线片显示周围肺浸润，周围血中嗜酸性粒细胞增多。停药后肺部异常及嗜酸性粒细胞增多可消失。虽然SASP诱导的肺疾患有各种肺功能异常，但尚未见到影响弥散功能的报道。

   五、中枢神经系统

3 F+ U; M/ l  n9 O4 t/ Y      由SASP引起的中枢神经异常包括抑郁、激动、头痛、眩晕。这些症状的频率小于5%.大部分在治疗早期出现。偶尔神经症状很严重，有报道用药后出现脑膜炎，而被迫停药的。   
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% ~2 a- b" j) @3 w2 e   六、自身免疫反应   

' A0 o  b  H* R8 e8 i      磺胺包括在能诱导系统性红斑狼疮(SLE)的药物之列，有几个IBD病人服用SASP后出现SLE的临床及血清学改变。另一个病人出现了雷诺现象。SASP诱导的狼疮综合征是可逆的，停药后症状可消失，再用药又可出现。有一个RA病人，服用SASP 3周后出现发热、黄恒、全身播散性斑丘疹、淋巴结肿大、肝大、肝功受损、白细胞增高、免疫球蛋白增高、ANA阳性。发现症状后随即停药，2周后出现剥脱性皮炎，Coombs试验阳性溶血性贫血和自身免疫性血小板减少。给予泼尼松，病人1个月后基本痊愈。像其他改善病情抗风湿药(DMARD )一样，SASP偶尔也可引起低球蛋白血症，Farr报道在350例服用SASP的病人中10%以上Y球蛋白减低。3%在服药8--20周后出现选择性IgA缺乏症，2%在4---52周后出现IgG减低，5%在3-7个月出现Igm减低，1%在3-7个月后出现全 Y球蛋白减低。大部分病人，特别是选择性 IgA缺乏的病人，对药物反应良好。除非有其他严重并发症，通常低免疫球蛋白血症不是停药的指征。全Y球蛋白减低应密切监测，一旦有感染，应给予替代治疗。

( S5 y* R( ^( C: e; ?   七、男性不育

      SASP可引起男性不育。一般在服药2个月内出现精子数目减少，精子运动和形态异常。其发生率可能较高，但多为可逆性的，停药几周后恢复生育能力。其发病机制尚不清楚。据推测，SASP的抗叶酸作用可抑制精子发育成熟。另外，在体外实验中PG可增加精子的活动度，因而SASP的抗前列素作用可能也是诱发精子异常的原因之一。

      综上所述，SASP作为慢作用抗风湿药，广泛应用于多种风湿病，尤其是炎症性关节病的治疗，该药服用方便、安全、起效较快，并且不影响胎儿生长发育，对妊娠期或准备怀孕的女性患者较其他慢作用药更为安全。               
                                                                                       (  叶益新   张江林   黄 烽  )
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