116-第116章 糖皮质激素类药物

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目录：
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4 Y+ o$ N2 n. R$ v3 A第一节 糖皮质激素类药物的结构及其作用机制（2楼）
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第二节 糖皮质激素类药物的抗炎作用（3楼）
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第三节 糖皮质激素类药物的药代动力学 （4楼）

$ Q$ ~( G, M4 o9 O2 K第四节 糖皮质激素类药物的不良反应 （5楼）
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9 i+ I& c3 g7 O7 R- N第五节 糖皮质激素类药物临床应用注意事项（6楼）
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5 r: W4 Y0 T) M4 M/ ?第六节 糖皮质激素类药物在类风湿关节炎中的应用（7楼）

第七节 糖皮质激素类药物在其他疾病中的应用 （8楼）

; X" |6 j$ ^# F8 C第八节 临床中应用糖皮质激素类药物应该特别注意的一些问题（9楼）

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1949年，Hench论证了可的松和促肾上腺皮质激素(ACTH)治疗类风湿关节炎的显著的临床疗效。他与其他几位科学家因在研究肾上腺皮质激素方面的卓越工作而共同荣获诺贝尔奖。但因糖皮质激素类药物有严重的副作用，对此类药物的过高期望很快就被失望所取代。然而，深人长期的临床观察表明，此类药物在低剂量下可维持长期的有效性和最低限度的毒性。糖皮质激素类药物在风湿病的治疗中不再被视为禁忌。事实上，对许多有炎症的风湿患者而言，使用糖皮质激素类药物是最有效的方法之一。尽管在临床上已经有了40多年的应用，但是关于这类药物在很多方面，诸如在类风湿关节炎治疗中的疗效和预期风险的评估等，都仍然存在不少争议。

' C6 t% s4 \1 H; b% e( x% X   一、糖皮质激素类药物的结构   
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8 {- c) l( g! |7 B. O      糖皮质激素类药物是 21-C类固醇分子。皮质醇(氢化可的松)是主要的内源性的具有生物活性的糖皮质激素，它和许多糖皮质激素类药物的化学结构如图所示(图116一1)。  
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     皮质类固醇中带有11-拨基的分子(可的松和泼尼松)本身没有生物活性，只有当它们还原为11-经基的氢化可的松和泼尼松龙后才产生生物活性。因此，像可的松和泼尼松这类需要在肝脏进行生物活化的药物仅在全身给药时使用;如果需要产生局部效应，例如，进行关节内注射时，则必须使用本身具备生物活性的药物，像甲泼尼龙或曲安西龙等。分子结构的改变产生了各种具有不同药效、糖皮质激素活性以及药物动力学特性的制剂(表 116一1)。合成一种既具备抗炎活性、对蛋白质和糖代谢又无副作用影响的糖皮质激素药物的目标仍然难以实现。
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4 h/ c/ ^& ^; x7 P% M. Q) R0 ~   二、肾上腺皮质激素分泌的调节      
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      1.下丘脑一垂体一肾上腺轴的生理学  

      下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴组成了一个复杂的系统，调节基础和应激诱导糖皮质激素的释放。垂体前叶分泌ACTH，调节肾上腺皮质产生肾上腺皮质激素。ACTH的释放受下丘脑释放的促肾上腺皮质激素释放激素的调节。促肾上腺皮质激素释放激素以小脉冲的方式分泌，进人垂体门脉循环并被运送到垂体前叶，刺激垂体前叶合成和脉冲式分泌ACTH,ACTH是一个39个氨基酸残基组成的肤，它与特异的ACTH受体结合刺激产生环磷酸腺昔(cAMP)，然后通过cAMP依赖的磷酸化反应促进胆固醇的摄取和肾上腺类固醇的合成。肾上腺皮质激素在肾上腺中并没有大量的贮存。因此，为维持基本的分泌活动或在应激时提高其在血液中的浓度，需要不断地进行合成和释放。  

      人类每天分泌的皮质醇大约为10 --20mg,一天当中的分泌情况也有所不同，早晨的分泌水平最高，夜间则处于低谷。HPA轴受到诸如寒冷、运动、感染、外伤等应激原的刺激后会增加皮质醇的合成释放。HPA轴对负反馈很敏感;皮质醇水平上升或糖皮质激素合成增加会抑制促肾上腺皮质激素释放激素和ACTH的合成与释放，从而减少皮质醇的产生。负反馈作用受阻，例如，在长期的糖皮质激素药物治疗后出现这一现象，会导致肾上腺萎缩、HPA轴不灵敏，进而在对ACTH和应激的应答反应中产生更多糖皮质激素的能力下降。   

8 p+ [8 @0 W. |9 h- Z0 i/ L: z      2.下丘脑一垂体一肾上腺轴与炎症   
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      炎症调节因子和糖皮质激素的应答通过复杂的网络连接在一起。外源的糖皮质激素类药物使用时，最经常发挥的是其抗炎和免疫抑制的作用，实现这些作用的多种机制将在后文中详细阐述。以前认为在维持内环境稳态方面发挥重要作用的内源性糖皮质激素也可以调节炎症反应。类风湿关节炎的疾病活动情况在一天当中也呈波动状，通常在体内自然分泌的皮质醇达到峰浓度后6小时，疾病最不活跃。用甲毗丙酮治疗后，内源性皮质醇合成减少，从而导致病情恶化，这同时表明内源性皮质醇具有抗炎功能。对类风湿关节炎的动物模型和患者进行进一步的研究发现，内源性糖皮质激素的应答反应受损可能对炎症的发生和维持有重要作用，或许这也可以解释为什么生理剂量以下的糖皮质激素具有临床疗效。   

6 X# ~# y' O- E! M      糖皮质激素类能影响炎症调节因子。反之，这些炎症调节因子也可以调节糖皮质激素的反应。TNF-a, IL-1和IL-6能刺激促肾上腺皮质激素释放激素的分泌。

   三、糖皮质激素受体及其对基因转录的影响   
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) W2 k! E1 R1 L6 Z5 L      糖皮质激素通过结合靶细胞浆中的糖皮质激素受体调节其作用。这些受体几乎在所有类型的人类细胞中都有表达，如淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞。糖皮质激素受体是细胞核受体超家族中的一员，这些核受体可以结合雌激素、维生素D等类固醇激素。糖皮质激素受体至少有三个结构域已被确定:C末端的类固醇结合结构域，分子中心的DNA结合结构域和N末端结构域。当不结合糖皮质激素时，受体的C末端与一大的蛋白复合物结合，形成一个由受体和热休克蛋白复合物构成的六聚体。糖皮质激素与受体结合时，配体一受体复合物从热休克蛋白复合物上解离，定位于细胞核，结合于DNA上靶基因(即糖皮质激素反应元件)的启动区位点。  
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    糖皮质激素类药物通过激素一受体复合物与糖皮质激素反应元件的结合，促进或抑制靶基因的转录，从而发挥作用(表116一2)。另一种机制是通过与DNA之间的相互作用，改变其他转录调节蛋白与其效应元件作用的能力。活化的糖皮质激素受体直接与其他的转录调节因子如。-Jun相互作用，通过影响活化蛋白复合物一1(AP-1)位点调节转录过程。糖皮质激素类药物通过增加核因子一icB的抑制因子I KB的转录降低核因子的活性。这类药物还能调控转录后的过程，包括RNA翻译、蛋白质合成和分泌，并且也具有不直接和DNA相互作用的非基因组效应。临床上观察到某些患者出现糖皮质激素抵抗，其原因可能是分子水平上调控的改变，而不是药理学上的变化。
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糖皮质激素类药物通过多种机制对多种原因导致的炎症(免疫因素、机械因素、化学因素和感染刺激物)均有抑制作用。其抗炎作用表现在对免疫调节蛋白和免疫调节细胞的抑制，具体机制包括:减少炎症渗出;降低炎症调节因子的产生和效能;减少炎症细胞向炎症部位的聚集;抑制炎症细胞的活化。总而言之，糖皮质激素类药物抑制细胞免疫甚于抑制体液免疫。   
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   一、糖皮质激素类药物对炎症调节因子的作用   

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      糖皮质激素类药物刺激脂皮质激素一1的合成。而脂皮质激素一1是一种可抑制花生四烯酸释放的蛋白质。由于花生四烯酸是前列腺素合成的前体，所以脂皮质激素一1也就抑制了前列腺素的合成。而脂皮质激素抑制花生四烯酸释放的机制尚存在争议。有可能是脂皮质激素一1对磷脂酶A2和底物磷脂具有调节作用。此外，脂皮质激素一1还有不需依赖二十烷酸的直接免疫调节作用，例如对白细胞游走的抑制。  
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      糖皮质激素类药物对前列腺素合成的关键酶环氧酶(COX)也有抑制作用。但只有COX-2可被糖皮质激素类药物抑制，而COX-1不受药物的影响。
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! j( y' D2 |; Z* b8 b7 J! T      2.细胞因子   
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8 C$ ?9 k$ c/ V* Y/ F      糖皮质激素抑制下列细胞因子的转录:TNF-a, IL-1、IL-2, IL-3、IL-4、IL-6, IL-8、IFN-Y,粒细胞 一巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。糖皮质激素类药物通过拮抗诸如AP-1等转录激活因子对基因转录的作用，不仅减少了细胞因子的合成和释放，而且也直接减弱它们的作用。糖皮质激素类药物在多个位点阻断细胞因子对T细胞的激活，包括抑制酪氨酸磷酸化、抑制Ca'+一钙调蛋白激酶II、促进mR-NA的降解。   

      3.粘附分子   
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      糖皮质激素类药物通过对IL-1, TNF-。等细胞因子的直接或间接的抑制作用可以抑制诸如细胞间粘附分子一1、内皮白细胞粘附分子一1等粘附分子的表达。   
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      4.其他炎症调节因子   

      糖皮质激素类药物诱导产生血管紧张素转换酶、中性肤链内切酶，可以降解缓激肤，使炎性渗出减少。此外，糖皮质激素类药物通过合成血管皮质素等蛋白质以及对内皮细胞的直接作用可以降低血管通透性和炎性渗出。糖皮质激素类药物还可抑制诱导型NO合酶，减少纤溶酶原激活因子、血小板活化因子、胶原酶、弹性蛋白酶的形成，抑制趋化因子。
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  S$ d6 \! M+ z! Y$ c8 ~. M   二、糖皮质激素类药物对炎症调节细胞的作用   
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+ l3 j6 r+ i/ F6 a      糖皮质激素类药物通过前面提到的多种调节因子作用于许多特定的细胞，这些细胞在炎症发生过程中有重要作用(表116一3)。

      
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      1.啥中性粒细胞   

      糖皮质激素通过影响嗜中性粒细胞而发挥抗炎作用，该作用不是通过减少血循环中的细胞数目实现，而是减少了炎症部位嗜中性粒细胞的聚集。事实上，糖皮质激素增加了血循环中嗜中性粒细胞的数目。给健康志愿者口服泼尼松40mg, 4小时内嗜中性粒细胞计数增加到4 X 10'/L，这是因为骨髓中嗜中性粒细胞被释放，糖皮质激素抑制细胞凋亡延长了嗜中性粒细胞的生存时间，减慢细胞在血管内的迁移以及减少了嗜中性粒细胞向炎症部位的运输。患者慢慢接受糖皮质激素以治疗炎性疾病时，这种计数的增加更为显著。相对而言，嗜中性粒细胞的吞噬作用和杀菌活性不受糖皮质激素的生理浓度或药理浓度的影响。   
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      2.巨噬细胞   

/ S0 O" |+ a4 q      糖皮质激素可使循环血液中的单核细胞和巨噬细胞减少，在炎症部位也是如此，可能是由于抑制了巨噬细胞迁移抑制因子的缘故。单核细胞和巨噬细胞功能被抑制，导致吞噬和杀菌活性受损，并且使巨噬细胞来源的细胞因子(TNF-a, IL-1)、和花生酸类(eicosanoids)释放减少。糖皮质激素还阻断抗原递呈过程和MHC II抗原在这些细胞上的表达。不过，糖皮质激素对单核细胞抗原递呈的阻断与对MHCn抗原表达的抑制没有联系。   
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      3.淋巴细胞   

0 Y5 E$ Z5 K# n  ?      给以单剂量糖皮质激素后最多4.6小时，可以使血循环中淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞的数目减少，但在24小时内可恢复正常值。所有淋巴细胞亚群均受影响，对T淋巴细胞的影响大于对B淋巴细胞的影响。糖皮质激素造成的淋巴细胞缺乏症，主要是淋巴细胞的再分布所致。尽管某些激活的淋巴细胞亚群易通过凋亡溶解，但成熟的人类淋巴细胞暴露在糖皮质激素下是不会溶解的。  
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, j' {. M$ u1 b0 l* I      糖皮质激素抑制淋巴细胞在体内和体外的增殖。抗原结合至T细胞受体引起反应，产生IL-2刺激T细胞增殖。糖皮质激素可减少 IL-2的产生和IL-2的基因转录，并通过阻断IL-2与IL-2受体的结合以及抑制 IL-2依赖的细胞内蛋白的磷酸化来减弱IL-2的作用。此外，它还可以抑制其他的细胞因子，减少淋巴细胞的增殖。

1 w/ R0 u7 F; U- ^      糖皮质激素对B细胞的功能和免疫球蛋白的影响不很重要，这也反映出糖皮质激素对B细胞功能的改变不及对辅助性T细胞的改变。在低剂量，糖皮质激素对免疫球蛋白水平和抗原刺激的抗体水平影响不大。
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      4.嗜酸性粒细胞   

& G/ g$ t+ l; F; L1 Z& O2 Z5 i      糖皮质激素可导致嗜酸性粒细胞数量减少，这一作用是通过细胞的重新分布以及对IL-5等细胞因子的抑制实现的。那些细胞因子是嗜酸性粒细胞生存所必需的，它们受到抑制后导致细胞凋亡增加。

' ]+ ?* Y5 w: X4 w7 g      5.其他细胞   

9 D5 ^2 ?1 s& T6 J* U/ H% A* l      糖皮质激素使血循环中嗜碱性粒细胞计数减少，抑制其迁移，减少组胺和白三烯的释放，同时还可抑制肥大细胞脱颗粒。   

   三、糖皮质激素类药物的非免疫调节作用
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+ y2 B+ N  Q. y' p9 D6 Z      糖皮质激素类药物具有与免疫调节无直接关系的作用，例如，它们双代谢的作用有重要的IN床意义。虽然它与免疫调节活性并无直接关系，但可能引起患者的不良反应。糖皮质激素是异化作用激素，它可以降解蛋白质，形成碳水化合物;也可以减少外周葡萄糖利用，增加糖原沉积，造成胰岛素抵抗，降低葡萄糖耐受。糖皮质激素类药物还能使血脂浓度发生改变，一般来说容易发展成为动脉粥样硬化。   
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      醛固酮是内源性的盐皮质激素，能促进肾小管Na十的重吸收和K十、H+的分泌。大部分合成的糖皮质激素类药物没有或有极少的盐皮质激素的作用。

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在这里我们对糖皮质激素的药代动力学进行回顾总结，可以看到，糖皮质激素的处置有2一3倍的个体差异。

$ K% S; B0 G, X! ~% V   一、糖皮质激素类药物的吸收   
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) F* x! D( ^# u      糖皮质激素口服、肌内、滑膜内和局部给药的吸收都很好。口服泼尼松或泼尼松龙，50%一90%的剂量可被吸收。与食物一起给药延缓了泼尼松龙的达峰时间，但对生物利用度的影响没有统计意义。泼尼松本身无活性，在肝脏转化成有活性的泼尼松龙，两者的转化快速又高效。若给以等剂量的这两种药物，最后血浆中活性药物泼尼松龙的浓度几乎相等。大部分患者使用泼尼松和泼尼松龙时可以相互替换。
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   二、血浆转运蛋白

      生理情况下，血浆中大部分的皮质醇(80%)可逆地结合于一种糖蛋白— 皮质激素结合球蛋白(CBG)上;大约10%的皮质醇不结合CBG，但结合于白蛋白;另有约 10%的皮质醇是游离的(即不结合蛋白质)，正是游离的皮质醇具有生理活性。服用泼尼松龙后，泼尼松龙与蛋白的结合是浓度依赖性的。CBG对泼尼松龙的结合容量很低，在低剂量时就会饱和。在更高剂量下，因为CBG已经饱和，多余的泼尼松龙就会与白蛋白结合。虽然白蛋白的结合容量高，但其与泼尼松龙的亲和力比CBG低，所以有相当多的泼尼松龙(35%-55%)处于未结合状态并发挥其药理作用。CBG的浓度一天当中有所波动，因此，对泼尼松龙的药代动力学可能有所影响，尽管这种效应微乎其微。
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" O5 c& G3 E( a/ O) v   三、代谢和排除   

$ H5 ?" R8 s* u- X      糖皮质激素类药物的消除主要在肝脏。首先进行经基化，其次是结合反应，最后代谢产物自尿中排出。通过粪便和胆汁的排泄很少。服用泼尼松后，有少量的原形药物泼尼松(1%一2%)和泼尼松龙(6%一12%)从尿中消除。在通常的治疗剂量范围(小于70mg)内，泼尼松龙和氢化可的松的消除率和表观分布容积呈剂量依赖性增加，但半衰期不改变。
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   四、半衰期和生物效应
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' y% y% e, B! x& f  ~      对比不同的糖皮质激素类药物主要考虑三方面的药理因素:   

      1)消除半衰期 血浆中药物浓度降低一半时所需要的时间。

       2)效价强度获得特定效应时的药物剂量。
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       3)生物活性持续时间。  
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      常用的糖皮质激素类药物的血浆半衰期大致为:皮质醇,90分钟;泼尼松，3一4小时;泼尼松龙和甲泼尼龙，2--3小时;地塞米松，2.5小时。ikang.org糖皮质激素类药物的血浆半衰期差别很小，但在效能和生物活性的持续时间上，各个药物差别显著。   

' i6 U( A. m% }, }2 X2 \      根据糖皮质激素类药物的生物活性持续时间，可以将其分为三组:   

9 u! l7 F0 g: p$ y, ]      1)短效(8一12小时):皮质醇和可的松。   

; x# I7 W$ U8 C8 L2 s       2)中效(12一36小时):泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙。

" {. ^5 h+ c+ v3 u* x  D. B       3)长效(36--72小时):地塞米松。   

" C! O3 G. C/ h% r# M      以长效肾上腺皮质激素给药可延长糖皮质激素的作用时间，经过几周的时间才消除。
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   五、特殊情况下的药代动力学   

4 i0 v( d5 Y7 W9 R- z& g; P      1.肝脏疾病   
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( L+ k% T5 Z( _6 s      尽管肝脏疾病对泼尼松向泼尼松龙的转化影响不大，但由于泼尼松龙的肝脏清除率降低，使得这一转化失去平衡。因此，有严重肝脏疾病的患者，泼尼松龙的血药浓度偏高。低蛋白血症患者使用泼尼松龙时不良反应增多，这可能是由于严重的肝脏疾病导致泼尼松龙的血药浓度过高所致，而不是由低白蛋白血症自身引起。   

      2.肾脏疾病   

      泼尼松或泼尼松龙以原形从肾脏排泄相对来说并不重要。慢性肾衰竭以及经过肾移植的患者可使血液中的糖皮质激素浓度增加。肾病综合征患者以及血清白蛋白浓度过低的患者，其泼尼松龙的总浓度下降，但游离药物浓度不变。     
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' [5 i; ]" l( j0 h; M0 [$ o/ b      3.老龄  

      年龄与泼尼松龙的肝、肾清除率呈明显的负相关。爱康风湿论坛。年龄越大，游离的泼尼松龙浓度越高。对于老年患者，口服泼尼松的生物利用度以及泼尼松和泼尼松龙之间的相互转化作用似乎没有改变。   

      4.甲亢   

3 U; o2 L! i; J; n  g" }! k      由于甲亢患者的吸收减少，肝脏清除率增加，其血浆中游离型和结合型泼尼松龙的浓度均明显低于正常人。   

      5.怀孕和哺乳   
9 D& |; @2 O: p- o. e
. o) s* ?  e  ]) r+ C) g, J      据报道，糖皮质激素可使胎儿生长停滞，但这一发现并不具有普遍意义。其畸胎发生率并不比背景人群高，且动物实验中发现的口裂情况增多的现象在人体用药时并未出现。总之，孕妇对糖皮质激素有良好的耐受。胎盘能将泼尼松龙转化成无活性药物泼尼松，结果导致母体与脐带中拨尼松龙的血药浓度比为10:1.相比而言，地塞米松可透过胎盘，使胎儿与母亲血药浓度相似。因此，如果治疗对象是母亲而非胎儿，应该用泼尼松或泼尼松龙;而地塞米松用于针对胎儿的治疗，如治疗胎儿心肌炎或预防胎儿呼吸窘迫综合征。   

      即使使用80mg/d的剂量，泼尼松和泼尼松龙在乳汁中的浓度也很低，不足新生儿体内内源性皮质醇总量的 10%。美国儿童研究院认为，使用泼尼松或泼尼松龙治疗与哺乳并不矛盾。
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' l5 U/ |' i0 t! P2 V2 u8 _! s   六、药物相互作用   
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( Q% d  l4 l3 `% z# f  ~; N      1.肝微粒体酶诱导   
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      在临床实践当中，药物相互作用的重要性在于，许多药物能够快速诱导肝微粒体的药物代谢能力，使糖皮质激素的清除率增加。诱导酶的药物有苯妥英、利福平、巴比妥和卡马西平，它们可使糖皮质激素消除率增加80%一90%，浓度一曲线下面积减少40%-60%。当有必要对颖动脉炎患者联合使用泼尼松和利福平时，泼尼松的剂量应翻一倍至2mg/(kg " d)。这种情况下对泼尼松龙的血药浓度进行监测是有好处的，尽管一般来说并不需要。   

      2.肝微粒体酶抑制   

- v6 o3 ]9 s: w! _4 G$ `8 \; ~      酶抑药物，例如西米替丁、大环内酪抗生素和环抱素A等，对泼尼松龙代谢的抑制并未达到显著的临床意义。爱康之家。某些研究报道，康噢类衍生物对泼尼松龙的代谢有抑制作用，但并非所有研究均支持这一结论。口服雌激素避孕药将使泼尼松龙的代谢减少大约50 ，但激素替代治疗并不影响泼尼松龙的药代动力学。

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糖皮质激素治疗产生的不良反应主要由长期暴露于高剂量所致。一般来说，大多数不良反应是与剂量相关的(表116一4)a短期肾上腺皮质激素治疗(2周或更少)，即使使用高剂量，风险也低。尽管不同个体引起不良反应的闭剂量不同，但对比而言，所有人只要接受糖皮质激素的剂量充足且延长使用时间，均可导致不良反应。例如，泼尼松30mg/d持续用3个月，会导致药物清除率降低、半衰期延长等药代动力学改变。这种药代动力学的变化是否与不良反应的风险相关，尚无一致的认识。仅仅控制药物浓度也不太可能有效地减少不良反应。

      
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- J& @0 c% q8 T: r4 t1 n   一、免疫功能相关的不良反应   
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      1.增加感染的易感性   
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      糖皮质激素类药物的免疫抑制作用可以产生不良作用，如增加细菌、病毒、真菌、原虫的感染风险。事实上，这方面的结果纷杂而且难予评价。因为大部分需使用皮质类固醇的疾病患者本身可能就有易于感染的倾向。而且身患严重疾病的患者本身可能有较高的感染风险，而他们又倾向于接受高剂量的皮质类固醇或同时接受免疫抑制药物。   
% Y6 |  \) {/ }! i" c1 l2 O
' b. x% e. G3 `8 A7 P5 d% o- X      与高剂量的皮质类固醇治疗相比，ikang.org低剂量的皮质类固醇，即使延长使用时间也不会增加患结核和其他感染的风险。有研究表明，泼尼松平均剂量低于20mg/d，增加感染的相对风险度为1.3(95%可信区间 1.0一1.6),泼尼松平均剂量高于20mg/d，相对风险度为2.1(95%可信区间1.3一3.6)，患者累积泼尼松剂量低于700mg，未见感染风险的增加。   
* ]1 v! t9 h2 [5 f' p, s# d1 v5 D
, ]- U9 _0 y2 p" P      2.其他   

% R9 x% z: I9 A9 v. A( A( Q      糖皮质激素类药物的抗炎作用可能掩盖与感染有关的发热及其他炎症表现，因而有可能延误感染的诊断。另一方面，肾上腺皮质激素治疗可导致嗜中性粒细胞和总白细胞数量的增加，认识到这一点可能会避免诊断的困惑。

   二、骨骼和肌肉   

! I1 h" \0 c6 s5 z      1.骨质疏松   

      糖皮质激素减少肠钙吸收、增加肾钙丢失、继发甲状旁腺功能亢进、抑制成骨细胞功能、抑制生长因子、增加骨吸收、降低性激素的浓度等，上述环节都可能导致骨质疏松。使用糖皮质激素患者的骨折风险度为11%一巧%，而且其风险的高低受糖皮质激素的剂量和其疾病本身的影响。例如类风湿关节炎，该病所导致的功能损伤和药物的剂量均是骨折的风险因子。   
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5 P9 ]# }7 e! Z/ ]/ c6 _: n8 X      糖皮质激素诱导的骨质丢失在治疗的前6--12个月发展最快，可导致某一处的骨质丢失达10% --40%，对骨小梁的影响比骨皮质严重。当不再给药后，骨质丢失可部分逆转。因骨质丢失引起的脊椎骨折比镜骨骨折更常见。骨质疏松是剂量依赖的，但是否存在阑剂量仍存在争议。一般认为，泼尼松用量超过 7.5一10mg/d，可导致能测量到的骨质丢失。研究表明，每日剂量在5-9mg范围时，与腰椎骨质丢失可能有关，而与股骨颈骨质丢失无关，但当日剂量为1--4mg时，则与任何地方的骨质丢失均无关。   

/ @' E+ i; J4 ?5 g: U      骨折率不能作为预防和治疗糖皮质激素诱发的骨质疏松的指征。骨矿密度作为替代指标也不理想。预防皮质类固醇诱发的骨质疏松的主要策略包括:尽可能地降低肾上腺皮质激素类药物的剂量、去除其他诱发骨质疏松的危险因子(如吸烟、过度饮酒等)、鼓励体育锻炼、保证摄人充足的钙(1000.1500mg/d)和维生素D(400 - 800U/d)。考虑患者自身的风险因素来决定剂量、治疗疗程。经常定期检查骨矿密度。
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      在使用糖皮质激素的绝经妇女中，雌激素替代疗法有助于保存骨质，故每一个欲接受糖皮质激素治疗的绝经妇女都应该考虑雌激素替代疗法。在使用皮质类固醇前骨矿密度就已降低的病例更适于替代疗法。维生素D3及其他维生素制剂可能有预防糖皮质激素诱导的骨质疏松的疗效，但它们尚不完全确定。   
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      对于服用糖皮质激素的患者，双麟酸盐类药物依替麟酸盐(etidronate)，或第三代双麟酸盐药物阿仑麟酸钠(alendronate)都可保持骨矿密度。在67例接受中等剂量的泼尼松治疗的患者中，服用 。yclical etidronate 400mg/d x 14天，继续服钙500mg/d x 76天，整个过程重复4个周期，最终腰椎和转子骨密度增加，而股骨颈和挠骨的骨密度却没有增加。在给予依替麟酸盐的患者中，有5例出现了脊椎骨折，而67例给予安慰剂的患者中，有 10例出现骨折。在另一项研究中，477例接受皮质类固醇的患者被随机分为三组:安慰剂组、依替嶙酸钠5mg组和依替麟酸钠10mg组，结果，依替麟酸钠组骨密度增加，其脊椎骨折发生率2.3%，相比之下，安慰剂组为3.7%。但长期使用依替麟酸钠嶙酸盐有引发骨软化的可能，其最终对骨折率的影响尚需进一步证实。   

      维生素D、鼻内给药的降钙素等均有可能缓解糖皮质激素类药物导致的骨质疏松。但还需要临床研究的进一步证明。   
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2 ]& R6 }6 @5 {      2.骨坏死   

      系统性红斑狼疮患者发生骨坏死的风险较高，类风湿关节炎患者骨坏死的风险相对较低，但使用糖皮质激素后，会进一步增加风险。骨坏死发病机制尚不明了，可能包括脂肪栓塞、髓质间血管被肥大的脂肪细胞压迫等。骨坏死最常累及髓，其次是膝和肩关节，且通常是双侧同时受累。由糖皮质激素诱发骨坏死的风险与其使用剂量、时间和疾病本身有关。骨坏死最早发生在开始治疗的前6周。低剂量的泼尼松一般不会诱发骨坏死。   
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      3.肌病   
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      糖皮质激素可诱发肌病，特别在大剂量(>30mg/d)长时间使用的情况下。肌病表现为渐进性肌无力，严重者甚至影响行走。发现肌病应尽快减少剂量逐渐停药。虽然肌病的发生可能是由于蛋白分解过多造成的，但是促合成代谢的类固醇和补钾都没有治疗价值。

- i5 ^3 d+ ?  Q7 N8 ]0 I0 C& p   三、胃肠道

6 z$ t5 y" }& _3 h0 b% X      1.消化性演疡  

      糖皮质激素类药物可能诱发或加重消化性溃疡。尤其糖皮质激素与非类固醇抗炎药合用时，更进一步增加消化性溃疡和胃肠道出血的风险。糖皮质激素可掩盖消化性溃疡的症状或其并发症有关的症状和体征，如胃穿孔等造成的腹膜炎症，从而导致延误诊断，增加死亡率。   

! Y5 O2 v2 |% W, L' F2 o      2.胰腺炎   

      在动物研究中，皮质类固醇可导致胰腺损伤。在死前曾接受糖皮质激素治疗的患者，可观察到胰腺异常的组织病理学改变，虽然这些改变大部分没有临床表现。由糖皮质激素引起的胰腺炎的风险度，虽然难以量化，但很小。在患有系统性红斑狼疮的患者中，这一并发症的发展可能与疾病本身有关，而与治疗因果关系并不明显。

   四、心血管   

      1.高血压  
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      它的发生与糖皮质激素的内源性过度分泌和外源性过度给予有关。因为地塞米松没有盐皮质激素样作用，泼尼松也仅有微弱的盐皮质激素样作用，故其诱发高血压的机制不能简单说成是由盐皮质激素样作用的水钠储留造成的。现在认为，血管对加压素的反应的改变更重要。低剂量的泼尼松(G 10mg/d)对血压仅有很小的影响，不是高血压产生的重要原因。   
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0 k3 f4 l; V5 O/ L; z$ [# Y) G' l      2.动脉粥样硬化   

      基于动物实验和人的临床研究，皮质类固醇有可能加速动脉粥样硬化的形成。系统性红斑狼疮患者采用泼尼松治疗是导致冠状动脉粥样硬化的独立的危险因子。此外，病重者有可能用更大剂量的泼尼松，所以很难将疾病的干扰因素除去。其产生动脉粥样硬化的机制可能是血清脂蛋白、血压和血管效应的改变。
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   五、皮肤三、胃肠道   
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  c& t3 R* f3 M7 B. a+ o      许多皮肤的变化无多大的临床意义，却给患者带来了很大烦恼，其中包括癖斑，痊疮，多毛症，紫纹，皮肤变薄、变脆。

   六、神经精神
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      糖皮质激素类药物可能导致的精神症状很多，主要有情绪变化、情绪不稳、欣快、失眠、抑郁、精神病等。在使用糖皮质激素治疗风湿性疾病的过程中往往会出现这些症状。其中最常见的是情绪变化，占精神方面副作用的90%.严重的精神反应的发生率与所用的药物剂量有关。每天服用泼尼松不到40mg的患者，精神不良反应的发生率为 1.3%;在每天用药量为41- 80mg的患者中发生率为4.6%;每天用药量超过80mg的患者则为18.4%。在预测危险度的各因素中，剂量是最可靠的。但也有些患者即使在泼尼松每天用药量低于3mg时也会出现情绪变化。   

; }  [, X% Q0 C% t* v+ \; J0 g      大多数人精神方面的不良反应出现在治疗的前5天内，但治疗数周后仍可见延迟反应。极少数患者可能会出现“类固醇精神病”，其症状一般在几天或几周后随着用药剂量的降低而减轻，用酚唆嚓或锉剂进行治疗比较有效。

   七、眼   

* s* K1 d" n; h) @      白内障和青光眼 接受糖皮质激素的患者出现晚发性囊性白内障的频率随着治疗剂量和持续时间的增加而增加。每天摄人15mg或更大剂量泼尼松的患者，服药超过1年，有50-80%的人出现白内障。而每日用药量不到10mg的患者则很少出现该不良反应。与老年患者相比，年轻患者或儿童造成白内障所需剂量更低，时间更短。糖皮质激素类药物诱发的晚发性囊性白内障经常是双侧发病，且进展缓慢，一般不会导致严重视觉损伤。糖皮质激素类药物可升高房内压，加重青光眼，20mg的泼尼松使其危险度增加到1.4-3.5(95%可信区间)。
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   八、内分泌和代谢   

5 \% v5 C$ b2 }' w% f+ n      1.碳水化合物代谢

      糖皮质激素对碳水化合物的作用导致糖耐量下降，胰岛素抵抗，偶尔发生明显的糖尿病，很少出现糖尿病性昏迷。当糖皮质激素治疗停止后，糖尿病常可逆转，但可能需要几周甚至几个月的时间;有些患者可能需要使用胰岛素来控制糖尿病。   
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      2.月旨肪代谢  

0 Q7 i7 G6 m3 V' {" `7 c  y      使用中高剂量糖皮质激素常可导致体重增加，可能与食欲增加和代谢变化有关。高剂量可导致脂肪的重新分布，引起满月脸、向心性肥胖、水牛背等典型库欣综合征症状。低剂量时一般不会发生。   

      3.蛋白质代谢   

5 T! r6 P! G2 H5 {      糖皮质激素可促进蛋白质分解代谢，造成负氮平衡、肌肉消瘦、伤口愈合不良。对蛋白、骨骼和生长激素的作用使儿童生长受到抑制。   

      4.其他代谢作用   
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      一些糖皮质激素的盐皮质激素样作用可引起钾排泄增多、低钾碱中毒和水钠储留。   

* l% N1 V0 x; L$ X' m* O      5.下丘脑一垂体一肾上腺轴的抑制   

      突然中断糖皮质激素治疗可能引起急性肾上腺功能不全，如果不采取适当的防治措施，有可能导致循环衰竭甚至死亡的危险。肾上腺功能减退的明显症状有:低血糖、嗜酸性粒细胞增多、高血压、呕吐、腹泻、精神错乱以及无感染的高热。HPA轴受到抑制的程度与治疗剂量和治疗持续时间有关。但是无法根据个体患者的治疗剂量、用药持续时间或血浆皮质醇的浓度预测HPA轴的功能。爱康之家。一日剂量的糖皮质激素对HPA轴的抑制可能随给药方式而有所不同。一日剂量分成数次给予会增加抑制;单次晚间给药的抑制大于单次早晨给药;每日单次早晨给药的抑制大于隔日早晨给药。例如，泼尼松每次25mg，每天给药两次，5天以内就会发生HPA轴抑制。如果采用低剂量，每天用药 1次，即使有HPA轴的抑制，其发生也是相当缓慢的。同理，在中断糖皮质激素后，HPA轴恢复的快慢与治疗持续时间成正比。经过长期糖皮质激素治疗后，HPA轴的反应可能需要1年才能恢复正常。

- |* D. v% D  m' L6 K   九、其他不良反应   
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$ ~" r- [  @6 }% U6 [      中断糖皮质激素类药物治疗，可能出现类固醇戒断综合征，其特点是:疲劳、关节痛、肌痛，偶尔有发热。但是这种综合征并非因HPA轴抑制所致。此外，极少数患者会出现对糖皮质激素的过敏样反应，目前尚无法对这种过敏现象予以解释。

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糖皮质激素类药物问世以来，经过大量反复的争论，临床用途终于有了界定。经过最初的广泛使用后，到20世纪50年代后期，一些对照研究表明这类药物的临床好处很少，而且长时间、高剂量的使用会导致显著的毒性作用。而在六七十年代，医生们被建议尽可能避免使用皮质激素类药物，如果必须要用的话，也要尽可能的降低剂量。只有在威胁到生命的疾病形势下才可开出高剂量的皮质激素类药物。20世纪80-90年代期间，使用皮质激素类药物的新方法对许多患者，特别是对类风湿关节炎患者，产生了更加有效的临床治疗结果。这些方法主要是指逐渐降低高剂量以及长时间使用低剂量。   

      事实上，近年来大量的文献表明，人们很可能过低地估计了糖皮质激素类药物的效用，过高地估计了其毒性。其理由如下。   
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* f) C8 n' F  e6 c3 m$ D      80年代以前大部分研究所分析的临床病例使用糖皮质激素的剂量过大，疗程过长。泼尼松剂量超过30mg且持续达3个月以上，均有明显的临床后遗症。形成鲜明对比的是，这之后的20年间，许多患者服药剂量为5mg/d或更低，往往持续用药许多年并没有出现任何严重的不良反应。使用糖皮质激素的高、低剂量之间的区别就好比饮酒:每天一杯酒可以延年益寿，每天数杯酒则可能伤身折寿。事实上，文献中所关注的皮质激素类药物大多数的毒性作用与临床上使用的低剂量糖皮质激素关系不大。

      炎性风湿性疾病在临床上的严重性一直被低估。类风湿关节炎是导致残疾的一个重要原因，并且能使人的寿命缩短近10年。系统性红斑狼疮、累及肾的血管炎、累及肺的多肌炎等都属目前所知严重的疾病之列。事实上，它们比许多恶性疾病和心血管疾病的死亡率还要高很多。因此，在强调皮质激素类药物治疗炎性风湿性疾病的副作用时，必须同时强调这些疾病的严重性。但事实上往往并非如此。例如，人们并不质疑糖皮质激素类药物在治疗霍奇金病时的应用。尽管这种应用早就应该停止。这仅仅是因为霍奇金病是一种广为接受的恶性疾病。虽然事实上该病的预后好于血管炎或多肌炎，但人们仍然对糖皮质激素类药物在血管炎或多肌炎中有效的小剂量长期应用提出诸多疑问。   
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      近年以来，都过高地估计了非类固醇抗炎药和一些二线药物的潜在疗效。多年来一直认为糖皮质激素与金制剂、经氯喳、青霉胺等是不同的。而金制剂、经氯喳、青霉胺被视为能够改善病理变化的药物。因此，服用糖皮质激素的患者一旦发现放射影像显示畸形仍在进行和发展，则认定糖皮质激素无效。然而最近的发现表明，放射影像学显示的畸形进展发生在绝大多数接受任何治疗的类风湿关节炎患者，真正的病理改善很少见，因此，患者在接受糖皮质激素(或其他药物)治疗的同时，疾病仍在发展的证据未必能说明此类药无治疗作用。事实上，50%以上的患者在疾病的头两年中，都存在放射影像学显示的损伤进展。

' K. k4 H5 }. y# o      如前面提到的，接受糖皮质激素治疗的患者一般有严重的临床疾病，并且很可能也经受着这些疾病并发症的折磨，而这些并发症可能又会被解释为糖皮质激素类药物的并发症。例如，糖皮质激素被认为是临床上胃肠道病变的危险度增加的标志，以及类风湿关节炎致死的危险度增加的标志。照这样看，Hz受体阻滞剂也可以被看作是因胃肠道出血导致死亡的可能性增加的标志。但这并不能说明H:受体阻滞剂引起胃肠道出血，而是只有已经患有溃疡和出血的患者才使用HZ受体阻滞剂。同样地，糖皮质激素也可以作为更加严重的疾病的一个标志。事实上，即使再精确的临床研究也无法弄清楚接受糖皮质激素治疗的有严重疾病的患者所经受的其他并发症到底是由糖皮质激素引起，还是严重的类风湿性疾病本身的问题。  

      由于糖皮质激素类药物疗效的衡量主要依据传统的实验室数据，爱.康.之.家。而患者疼痛、不适、疲劳等症状的改善，体能的增加等，由于无法量化，只能通过对患者的问卷调查或标准的临床表格来检测，所以未能得到足够的估计。因此皮质激素类药物治疗系统性红斑狼疮、多肌炎或类风湿关节炎的潜在疗效没有得到足够的记录。
5 u" i/ A3 \9 d# {/ s0 A
$ d: N6 P" e" v1 \, C0 A      证实上述这些应考虑的事项，引发对过去20年间临床使用皮质激素类药物的再评价。

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考虑到分析慢性病治疗结果的复杂性，糖皮质激素用于类风湿关节炎的研究历史具有指导性的意义。尽管有40多年广泛的临床使用经验，但糖皮质激素用于治疗类风湿关节炎仍存在很大争议。20世纪 50年代，英国的医学研究会和Nuffield基金会开展了几项正式的研究工作。最初的研究比较了可的松80mg/d(相当于泼尼松16mg/d)和阿司匹林4.5g/d对患者的不同疗效，患者在1年中每隔3个月监测一次。虽然可的松组比阿司匹林组的血红蛋白水平和红细胞沉降率高，但两组患者在关节压痛、握力方面没有差异，患者与医生的整体评价之间也没有差异。然而，在每 3个月周期的最后阶段进行评价之前，整整 1周的渐进式减量治疗可能减少或消除糖皮质激素的任何潜在优点。

7 U" q" ~, \4 v* W. x) t% b      英国皇家风湿病学会进行的第二项研究选择了100例患者，进行为期1年的监测。其中50例每天平均接受60mg可的松(相当于14mg泼尼松)，另外50例患者每天接受4g阿司匹林。虽然X线片显示阿司匹林组的患者疾病进展严重，但是与可的松组患者的情况相比，其差别不具有统计学意义。而且，两组患者也没有显著的临床差异。由此得出结论:阿司匹林和可的松等价。   

      第三项研究报道于1959年。当时有41例患者接受泼尼松龙治疗，开始用药剂量为20mg/d，然后逐渐减量，到第二年时减至10mg/d;另外36例患者接受2年的高剂量阿司匹林治疗。分别于实验前、1年后、2年后对患者手、足拍摄 X线片。结果显示，1年后，病J清仍有进展的患者在泼尼松龙组有7例，阿司匹林组有17例;;2年后，病情仍有进展的患者在两组中分别达到17例和26例。两组的差别有显著的统计学意义，并且证明了糖皮质激素在临床上应用的优势。第三年对患者进行治疗监测，最后的结果显示两组的差别没有统计学意义，然而，这是因为在第三年时，最初使用阿司匹林治疗的患者中有8例改用泼尼松龙，故造成无差别的现象可以用对照组被“污染”来解释。   
* O. K  W# X# Y" |9 |2 S
( }4 p# {6 a! P; v5 s; a3 j6 I' R      1967年报道了对参加1959年研究的患者进行长期回访的结果。在39例接受了泼尼松龙治疗的患者中，30例患者没有出现新的损伤，这其中的20例患者使用泼尼松龙的日剂量小于l lmg/d，而34例用阿司匹林治疗的患者中有32例出现了新的损伤。这一鲜为人知的摘要说明了糖皮质激素有明显的治疗优势。   

      1961年有报道指出:183例类风湿关节炎患者接受25.100mg/d的氢化可的松治疗后，X线片显示其病情仍有持续进展，尽管如此，患者关节的功能仍可维持。这些患者中有136例在此之前曾接受金制剂治疗，说明患者患病已达数年之久。

      首次研究泼尼松龙以5--7.5mg/d的剂量给药时发现，这一剂量是有效的，且患者对此剂量有很好的耐受。研究发现患者倾向于晚间服药，但此项研究并未设立安慰剂对照。   

% [5 C' S' J7 w' i" G  L      Harris和他的同事进行了短期的双盲研究，18例患者分别接受5mg/d泼尼松龙的治疗或安慰剂治疗，用药持续24周。采用泼尼松龙治疗的患者有些功能改善，当这部分患者换服安慰剂后，疗效随之消失。有 1例服用泼尼松龙的患者和4例服用安慰剂的患者出现手部侵蚀加重，但这一区别不具统计学意义。   

      Kirwan进行了2年的随机双盲研究发现，X线片结果显示每日服用7.5mg泼尼松龙的患者，其疾病进展程度低于服用安慰剂的对照组患者。在最初进行研究时没有侵蚀症状的147例患者，有68例患者处于泼尼松龙组中，其中15例出现侵蚀(22%);另外79例患者处于安慰剂组，其中 36例后来发展为侵蚀(46%)。这两组比例的差别有显著统计学意义。泼尼松龙治疗组的患者疼痛和残疾的发生率更低，其中一些指标具有统计学意义。两组的急性期反应物水平没有差别，表明根据不同的临床疗法判断疾病进展情况的依据并不相关。   
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      总之，这些研究证明了泼尼松龙在治疗类风湿关节炎中的作用。所有正式的双盲研究经观察分析后证实了皮质激素类药物的治疗优势。然而，这些研究受到了相对太短的研究时间的限制，这也是在类风湿关节炎的所有随机对照临床试验中所面对的一个问题，因为糖皮质激素的毒性反应可能需要累积很长时间才能体现。许多大的回顾性研究发现，糖皮质激素在一些不良反应后果中是一独立因素。因此，许多专家坚持认为在治疗类风湿关节炎时，应尽可能使用皮质激素类药物的最小剂量。不幸的是，经过了40余年的临床使用，这一问题仍旧没有解决。美国80年代中期进行的巧项风湿病学实践中，75%的类风湿关节炎患者服用了7.5mg或更低剂量的糖皮质激素，而在欧洲服用泼尼松龙的患者还不到25%。

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一、类风湿关节炎以外的炎性风湿性疾病   

      对于其他的炎性风湿性疾病，例如系统性红斑狼疮、血管炎、多肌炎，使用泼尼松龙lmg/(kg "d)治疗是30多年来采用的一种标准治疗方案。一些临床医生提倡使用更高剂量，包括lg/d的冲击治疗，但一般认为没有必要采用高于60mg/d的剂量。泼尼松的剂量不应由特定诊断自身决定，而应取决于疾病威胁生命或威胁器官的危险度。   
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! W" T; W' e9 q1 g! g      在这类疾病的治疗中，长期服用大剂量糖皮质激素一直是一个重要问题。对预期激素疗程长于60天，剂量大于泼尼松 10mg/d的患者，可以合用其他免疫抑制药物。常用的是甲氨蝶吟，偶尔用硫哇嚓吟。对于血管炎，则用环磷酞胺。通常这些药物与激素治疗同时或稍晚几天开始。在开始免疫抑制剂治疗后的2周内，开始逐步减低糖皮质激素的剂量，以期在2-v 3个月的时间内使之降低到15mg/d。一般绝大多数患者都能达到这一目标，使得长期使用高剂量糖皮质激素的问题得以避免。
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   二、肌内注射长效糖皮质激素治疗  
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3 n" e: z5 e" y5 A3 F7 Z& [- ~5 a      肌内注射长效的糖皮质激素，如甲泼尼龙乙酸盐，可使低水平的循环血药浓度维持数周之久。用这种给药方法方法可以改变口服泼尼松后出现较大的剂量波动。治疗炎性风湿性疾病很有用。类风湿关节炎患者分别在0,4,8周时肌内注射甲泼尼龙乙酸盐120mg，其治疗效果优于口服脉冲剂量的甲泼尼龙500mg并同时接受金制剂疗法的患者。虽然口服糖皮质激素(泼尼松，20.50mg/d, 1 -- 3周内逐渐减量)治疗急性痛风有效。但单次肌内注射长效糖皮质激素可能更好。其优点在于降低了糖皮质激素的总剂量(相当于60一  80mg泼尼松)，爱.康.之.家。避免了繁杂的调低剂量的需要，而且在治疗急性痛风时，可以达到与叫噪美辛相同的疗效。

   三、糖皮质激素的冲击治疗
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      高剂量、脉冲式糖皮质激素通常与免疫抑制剂联用，多用于系统性红斑狼疮、血管炎等严重并发症的治疗。但是目前的临床研究数据多来自无对照的复杂临床病例。冲击疗法治疗活动性类风湿关节炎也存在争议。此法的优点在于它不抑制HPA轴，也不会导致骨质疏松。已经证明，冲击疗法对于类风湿关节炎的短期治疗效果显著，但它是否比低剂量口服糖皮质激素或间断性注射长效糖皮质激素更加安全有效还未可知。文献报道每天使用甲泼尼龙1, 000mg，连续使用3天的冲击疗法可以使临床疗效持续4--12周。目前还不能确定冲击治疗的最小有效剂量。有研究显示，静脉注射320mg或 100mg的冲击剂量或者 口服1, 000mg的冲击剂量，与静脉注射1, 000mg冲击剂量的疗效相同。
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      一般来说，静脉注射的冲击疗法尚属安全。如果糖皮质激素给药缓慢(超过 1-2小时)，很少会发生像致命性心律失常等严重的不良反应。多数不良反应发生于肾移植患者。面部潮红、血压略微升高、头痛和高血糖(血糖水平高于110mg/dl)相对比较常见。接受糖皮质激素冲击疗法的患者可能出现组织无菌坏死，尽管比较少见，仍需引起注意。

( n1 z0 z2 [  N! B  x   四、糖皮质激素的关节内给药  

      关节和软组织注射糖皮质激素可有效地减轻炎症反应，常被风湿病学家所采用。其具体用法可参照本书有关章节爱康论坛。
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3 y$ B5 y  u* ?2 _0 Y   五、隔日口服糖皮质激素治疗  
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      在糖皮质激素总剂量相同的前提下，隔日给药比每日给药产生较少的副作用。如泼尼松每2天给药1次，其生长抑制、HPA轴抑制和库欣征等不良反应均减轻，但骨质疏松却不能避免。从每日1次转变到隔日给药应为渐进的过程，一般需要数周的时间，并且只有在疾病得以控制后才考虑这种转变。在应该给药的日子加大每天用药剂量，而在不需给药的日子减少每日剂量，如此渐进可实现向隔日给药的转变。但应该指出的是，虽然隔日给药对某些患者有效，但对绝大多数炎性风湿性患者而言，仍以糖皮质激素每日给药疗效较好。   

   六、围手术期糖皮质激素的保护作用   
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; }6 U  b% m6 k      考虑到长期使用糖皮质激素类药物对HPA轴的抑制作用，在手术前1年曾使用糖皮质激素超过数周的患者，ikang.org应考虑在术前给予糖皮质激素。应以实验室检验为依据。早晨血浆皮质醇水平低于3ug/dl，提示肾上腺功能不全，超过19pg/dl则可排除。HPA轴的整体性可用ACTH刺激试验测试。但在病情危重的患者中这一试验的结果有时无法解释。肾上腺功能也可以通过以下实验判断:用250tg的cosyntropin静脉或肌内注射，30-60分钟后如果血浆可的松的水平在18.20pg/dl以上，肾上腺功能即为正常。事实上，在临床实践中，对使用过糖皮质激素并且病情危重必须进行大手术的患者，就应该给予糖皮质激素类药物，而无需等待实验室检验结果。
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! \, V# N8 Z: D% l. Q$ l) V6 `      围手术期进行糖皮质激素保护时采用的剂量并不高，对于大多数中重度急性患者维持当前正在使用的糖皮质激素剂量就足够了。对大手术反应性的可的松生理分泌量约为 75一150mg/d，在术后24-48小时回到基线水平。目前通常用于围手术保护的氢化可的松剂量(麻醉诱导期给100mg，随后72小时内每6小时给药 1次)已经过大。因此有人建议几种低剂量给药方案。如100mg氢化可的松持续点滴24小时。或者手术当天口服正在服用剂量的泼尼松，手术前再给予25 - 50mg氢化可的松，随后的48-72小时内每隔8小时给2550mg氢化可的松1次。中小型外科手术补充的糖皮质激素的量要小，并且在术后的第二天恢复至泼尼松的正常用药量。大剂量糖皮质激素增加手术感染的危险，对患者不利。

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糖皮质激素的临床应用仍处于不断的进展之中，希望有更多的研究能够阐明存在的问题，以下是临床医生用药的一些原则性:   
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      (1)区别高低剂量的差别是非常重要的。有些患者可能的确需要50一80mg的泼尼松，但当给药时间超过2--3个月时，他们肯定会显示出毒性。高于7.5mg剂量的泼尼松对绝大多数类风湿性关节炎患者在任何时候几乎都是禁止使用的，除非患者合并有血管炎。然而，每日1一5mg的泼尼松治疗对许多类风湿性关节炎患者是有明显好处的。
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# I2 i" R6 ]6 v4 e1 \6 t: S       (2)大剂量糖皮质激素(泼尼松60一80mg/d)可以挽救急性暴发性系统性红斑狼疮、多肌炎和血管炎等疾病患者的生命。但是，剂量必须在6-10周内降至30mg/d或更低，然后用15mg/d或更低的剂量维持治疗。大多数这些疾病患者还必须在开始治疗时采用其他免疫调节剂进行治疗。
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, A$ m# \: Q7 H9 l       (3)在美国，75%的类风湿性关节炎患者采用低剂量糖皮质激素治疗。而根据炎性风湿性疾病患者的HPA轴变化的数据，证明这种治疗方案是合理的。虽然仍然有研究人员一直反对在治疗类风湿关节炎时使用任何糖皮质激素类药物，但这一治疗对临床的好转有帮助是不容否认的。  

4 A  O) S8 C1 j/ \  U+ F" ~       (4)糖皮质激素是罕见的惟一能有效地控制所有严重的慢性炎性风湿性疾病的药物。其中包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎及血管炎等。为取得更好的疗效，通常联用其他免疫调节剂。甲氨蝶吟是类风湿关节炎和多发性肌炎较好的治疗药物，而环磷酞胺是治疗血管炎和一些狼疮性肾炎或脑病的较好药物。  

1 V+ K# y, o6 J, g" D       (5)一旦疾病已经得到控制，高剂量的泼尼松必须降低至15mg/d以下。患者接受泼尼松治疗的剂量如果高于30mg/d，剂量可以以5-10mg/周逐渐降低。当剂量低至20mg/d时，剂量应以2.5.5mg/(2-4周)的速度降低;当剂量降到10mg或以下时，爱.康.之.家.并以lmg明 的速度逐渐撤出。  
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. n" X9 D0 v5 ?) \8 M( s       (6)糖皮质激素的副作用与剂量及治疗的持续时间有很大关系。当患者需要长时间的尤其是高剂量糖皮质激素治疗时，必须对骨质疏松症进行干预治疗。治疗方法依据测得的骨密度而定。对即将接受长期低剂量糖皮质激素治疗的患者，应定期测量其骨密度以防止出现骨质疏松。

& I) I) X5 `" k+ H7 O! h& D6 `+ I' J5 F       (7)不少风湿病学专家采用长期持续低剂量糖皮质激素治疗炎性风湿性疾病，而不是采用间断治疗。因为许多风湿病学家和患者都经历过如下情况:在取得满意治疗效果后停药，而在停药1-6个月后暴发性复发。普遍认为，不固定低剂量(1一5mg/d)的糖皮质激素治疗对许多患者有明显的疗效。但仍然需要长时间大量的临床研究对此予以证实。普遍应用的随机、双盲、对照试验对糖皮质激素的临床研究有着许多明显的局限，尤其是较短的时间限制。另外，这种试验也不大可能提供对风湿性疾病糖皮质激素最佳治疗方法的最准确的信息。临床医生可以通过自我报告调查表来监测患者长期的数据，并从中获得糖皮质激素在风湿性疾病患者中的最佳应用方法。      
9 `, I5 Q  h! P3 {2 |3 E                                                                                   (  张德昌   郭 磊  张江林  黄 烽  )
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