107-第107章 莱姆病

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莱姆病(Lyme disease)是一种由蟀媒疏螺旋体Burgdorferi(伯氏疏螺旋体)所致的炎症性多系统疾病综合征。本病酷似其他数种风湿性疾病，常以不同阶段发病，各阶段临床表现不同，缓解和恶化交替，在疾病初期常以皮肤慢性游走性红斑(erythema chronicum migrans,ECM)为特征。病变常呈播散性，引起心脏、神经或关节病变。严重者可导致终身残废，甚至死亡。1975年，本病成批地以“少年红斑关节炎”为主要表现集中发生在美国康涅狄格洲莱姆(Lyme)镇的儿童中，因而得名。
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目录：
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第一节 流行病学（二楼）

第二节 发病机制 （三楼）
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第三节 临床表现 （四楼）

第四节 诊 断 （五楼）

第五节 治疗原则 （六楼）

第六节 治疗和预防（七楼）
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第七节 疫 苗（八楼）

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一、地理分布   

      莱姆病呈世界性流行，除南北极外，各大洲均有流行。在美国就有46个州存在莱姆病。中国部分地区同样存在莱姆病流行，我国每年有上万例莱姆病的新发病例，在林区人群中，莱姆病的发病率约为1%-4%。到目前为止，血清流行病学证实我国23个省(市、自治区)林区人群中存在有莱姆病感染，感染率为5.06%(1724/34104);病原学证实18个省(市、自治区)存在有莱姆病自然疫源地;n个省(市、自治区)存在有典型的莱姆病病例。

   二、病原学   

      莱姆病的致病因子伯氏疏螺旋体，属疏螺旋体，革兰染色阴性，是一种需高营养的微需氧菌，在Barbour-Stoenner-Kelly培养基中33℃时生长最好，但生长缓慢，大多数临床标本培养往往难以得到阳性结果，除非在患者红斑皮损处取标本。伯氏疏螺旋体菌株的表型和基因型存在着多种变异，最近，伯氏疏螺旋体被分成1,2,3类，分别叫做B. burgdorferi(来自美国、欧洲和亚洲研究的所有菌株)、B. garinni(包括来自欧洲和亚洲的菌株)和包括来自欧洲和亚洲与VS461株同源的菌株。其中，血清反应的倾向性在关节炎患者与1类有关，在脑膜神经根炎患者与2类有关，在肢皮炎患者与3类有关。中国莱姆病疏螺旋体菌体长度大约在10.0一18.Opm之间，一般有4一10个疏螺旋，有7一15根鞭毛，呈旋转、扭曲等方式运动。研究发现，中国的伯氏疏螺旋体具有独特的分子特征，明显区别于美国和欧洲的莱姆病疏螺旋体。
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( k8 |; _/ F* W2 l& X   三、传染源

      莱姆病是通过某些硬蜂的吸血活动在宿主动物之间、宿主动物和人群之间传播。在美国，造成莱姆病传播的主要是肩突硬蝉[ Ixodesscapularis，以前在美国东北部也叫作丹敏硬蟀( Ixodes dammini)〕和太平洋硬蟀(Ixodes pacifi-cus)，欧洲主要是蓖麻硬蝉( Ixodes ricinus )，亚洲主要为全沟硬蟀(Ixodes persuleatus)。在我国，1987年首次从全沟硬蟀分离到莱姆病疏螺旋体，证实了莱姆病在我国的存在。到目前为止，在我国，共确定有9种硬蝉能够携带莱姆病疏螺旋体，包括全沟硬蟀、嗜群血蝉、长角血蝉、二棘血蟀、台湾角血蜂、微小牛蟀、粒形硬蜂、林革蟀、锐附硬蝉。其中，全沟硬蟀成虫为北方地区莱姆病疏螺旋体的主要生物媒介，而在我国南方林区，则以二棘血蟀、粒形硬蟀为主要的生物媒介，这些蝉种对人群有较强的侵袭性。而像草蝉属(dermacentor)和花蟀属(amblyomma )等其他蟀类虽然也可以传播莱姆病，但是这些蝉类中携带伯氏疏螺旋体者则非常少见。

: W( H$ G5 r4 U      在蟀的生活周期中，蛹期的蝉是疾病的主要传播者，未成熟的蟀侵袭性最强，可寄生于多种动物。通常，大量的硬蝉卵附着于森林地面的落叶和草丛中，夏秋季节孵化成幼虫，幼虫和成虫靠吸血维持生命。幼虫并非天生带有伯氏疏螺旋体，他们通过吸食带有伯氏疏螺旋体动物的血液而受到感染，吸血后，幼虫便成为稚虫，在夏、秋季节常常以白足田鼠为吸血对象。感染的稚虫吸血后，便能够把疏螺旋体传播给未感染田鼠，这只鼠便成为无症状的疏螺旋体携带者。然后，一只田鼠可以通过供血而使几十只蝉受到感染，从而造成莱姆病的传播。在美国，已从多种动物和鸟类分离到病原体，并认为白足田鼠和白尾鹿是最重要的动物宿主。而在我国，莱姆病疏螺旋体的主要宿主动物可能是某些小型啮齿动物，作为我国北方地区的优势鼠种的黑线姬鼠和棕背研，其感染率则分别高达80.0%和68.0%，因此，证实这两种鼠类是中国莱姆病疏螺旋体的重要储存宿主。同样，在我国北方林区，狗的莱姆病疏螺旋体的感染率高达38.5%一60.0%，从而推断狗也是全沟硬蟀成虫最重要的宿主动物之一，另外，鸟类对莱姆病的远距离传播有重要作用。

   四、流行特征   

' n! [9 Z' F7 e' I$ ]' R) L      莱姆病的分布有明显的地域性，主要是在山林地区。我国莱姆病的高发地区主要分布在东北和内蒙古林区。莱姆病的流行呈季节性，在每年的某个特定季节(我国为4月一7月，其中6月为发病高峰)，当人们最热衷于户外活动并且衣着很少时，正是稚虫正在急切寻找吸血对象的时候。因此，这个特定的季节，又被称为“莱姆病季节”、“稚虫的季节”。人群对莱姆病普遍易感。  
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( s( }/ E2 T/ V( m" u5 d' x0 r      在低矮的草地和灌木丛中，蟀虫容易受到动物的体温及呼出的二氧化碳的吸引而接近吸食对象。蜂虫需要花费24小时的时间来确定吸血地点。它们喜欢温暖、潮湿的地方，比如胭窝、腹股沟、腰带区或者腋窝等部位。在经过吸食血液24小时后，血液到达蟀虫的中肠(伯氏疏螺旋体主要分布地点)，疏螺旋体数量开始增加，脱离肠道，最终进人蟀虫的唾液腺。蟀虫从唾液腺泵出血液中的液体来避免体内水分过剩，因而疏螺旋体便通过这些泵出的液体到达了吸血地点，这就是蝉虫传播伯氏疏螺旋体给宿主的途径。蝉虫接触时间越长，造成伯氏疏螺旋体的传染的可能性越大。

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注射到皮肤的伯氏疏螺旋体向表皮移行，产生游走性红斑，并可经血行播散到其他脏器。从血液、皮肤、脑脊液和关节液中曾培养出疏螺旋体，在受损的皮肤、心肌、视网膜和滑膜中亦曾观察到病菌。以上表现加上用抗生素疗效提示，病原体侵人机体受感染的组织，导致了疾病的发生。   
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. R0 v% A' _, g      莱姆病的发病机制至今尚未完全清楚，多数观点认为，机体感染产生抗体后形成的免疫复合物沉积在组织中引起机体的慢性炎症和组织损害。病初，免疫反应似乎受到抑制，在感染后的最初数周内，发现了B细胞高度活化的证据，血清总免疫球蛋白及特异性 Igm水平增高，冷沉淀物和循环免疫复合物增多，有时类风湿因子，抗核抗体或抗心磷脂抗体出现低滴度阳性。经过数月到数年，针对日益增多的疏螺旋体抗原，出现特异性细胞和体液免疫反应。随着特异性免疫反应的形成，病变似乎常局限于几个关节而引起明显炎症，此时，对抗原起反应的单核细胞集中在关节液中。
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      慢性莱姆病关节炎伴有HLA-DR4，其次是HLA-DR2等位基因频率增高。与类风湿关节炎和其他慢性炎性关节炎相似，莱姆病的滑膜表现出绒毛肥大，滑膜细胞增生，明显的微血管系统，纤维蛋白沉积，淋巴细胞一浆细胞浸润，有时出现假性淋巴样滤泡。在少数患者的血管和血管周围用免疫组织学技术发现了疏螺旋体，不过菌体数目极少。关节液白细胞计数波动在0.5 x 109/L一110 x 109 /L之间(平均25x1护/L)，其中白细胞计数增高的患者，以多形核白细胞占多数。   
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      最近，在莱姆病患者的关节炎研究中发现，人类白细胞功能相关性抗原一1(LFA-1)与伯氏疏螺旋体的OspA(外层表面蛋白)肤链部分一致，提示莱姆病关节炎可能与自身免疫反应有关。同时有研究发现，与健康对照相比，莱姆病患者细胞因子水平也发生了变化。均提示免疫反应在莱姆病发病机制中起着重要作用。

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莱姆病是一种全身性疾病，临床表现各异。根据感染的病程，把莱姆病分为三个阶段。某些患者或许没有游走性红斑或者早期莱姆病的其他表现，而表现出晚期莱姆病的临床特点。可以通过伯氏疏螺旋体感染的大部分临床表现来确定早期局限性莱姆病、早期播散性莱姆病和晚期莱姆病。其他的临床表现曾经归因于莱姆病，也可能只是莱姆病的不典型表现或者与血清阳性病例的特点相一致的某些其他疾病特点。
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   一、早期局限性莱姆病   
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      游走性红斑是莱姆病的特征性皮肤表现。常出现于蝉虫叮咬后的1周(3天一32天)内。研究结果表明，90%以上的患者均曾出现过游走性红斑，但只有30%的患者能回忆起受蟀虫叮咬史。有50%一60%的患者能记得发现过游走性红斑，游走性红斑常表现为圆或椭圆形的充血性斑丘疹，渐渐扩大呈环形，直径约15cm(5cm-50cm)，外缘鲜红，边界清楚，中央部位大多正常，也可有硬结、水疤、坏死表现。游走性红斑可出现在身体的任何部位，以腹股沟、腋窝、横隔膜或者胭窝部位多见。大约有30%的皮疹表现多重环形，也称做“牛眼征”(bull's eye)。通常情况下，游走性红斑多无症状，但有时会有痰痒或烧灼感。即使没有抗生素治疗，皮疹也会在4周左右自行退去，治疗后皮疹常在数日内消失。蟀虫叮咬部位的红斑，如果能够持续数小时到2天的话，很可能只是对叮咬的一种反应。与此相反的是，蜘蛛的叮咬却可以导致迅时出现的痛性红斑病变，通常是坏死为主要临床特点。在蟀虫叮咬后不久，就会出现疏螺旋体血症并由此导致多种继发性环形皮损，其表现与初发皮损相似。   
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# e2 {" E' G) _" X% n9 d      早期的莱姆病特点如表107一1所示。值得注意的是，患者常常无鼻炎和胃肠道不适症状。早期症状可能与滤过性毒菌综合征类似。即使是在疾病的流行区，大多数此类综合征却是病毒性的而非疏螺旋体性。早期莱姆病的各种临床表现，除游走性红斑外，并没有哪一种表现具有早期莱姆病特异性。所谓“与莱姆病相似的症状”是非特异性的，因此，并无太大价值。高热、重度体质虚弱、肝功能异常和/或血细胞减少，均提示可能有田鼠巴贝虫或者人粒细胞埃里希体的感染，这两者均可以通过硬蟀的叮咬而与伯氏疏螺旋体同时传播。
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      这个阶段，可以从患者的红斑处培养出伯氏疏螺旋体。   
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: ^0 J+ h/ I" {   二、早期播散性莱姆病   
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6 O1 ^8 s/ @' Q3 X% B/ m8 d      发病数天或数月后，疏螺旋体经血液播散到多种器官系统，从而导致许多器官受累。患者可出现心脏、神经、肌肉骨骼系统、皮肤、淋巴、眼部、肝脏及肾脏受累表现。即使在游走性红斑仍然存在的情况下，仍会有莱姆病的心脏受累表现，包括不同程度的房室结传导阻滞、轻度的心包炎和左心室功能障碍(常常是亚临床型，超声心动图或者胸部X线就可发现)。临床上会出现像昏厥、头昏眼花、呼吸急促、胸骨后胸痛等症状，有高度传导阻滞的患者常常有心悸症状。心脏传导阻滞常常在抗生素治疗前消失。
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      早期莱姆病的神经系统受累表现包括颅神经炎(面神经麻痹多见)、淋巴细胞性脑膜炎和神经根炎。常伴有多个病灶的运动和感觉神经受累。在脑膜炎患者，常常可以见到脑脊液淋巴细胞增多和寡克隆带的蛋白水平升高。但如果是一种孤立性的神经病或者神经根炎的话，脑脊液可能会无明显变化。同样，在抗生素治疗前，神经受累表现同样会减轻。
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3 D1 _' ~0 g% i3 o) d& @" `      肌肉骨骼受累主要表现为游走性多关节疼痛和/或关节炎，大小关节均可受累，但以颖下领关节疼痛最为多见。  
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      这个阶段，可以从患者的皮肤、血液、脑脊液、心脏及眼中分离培养出伯氏疏螺旋体。
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   三、晚期莱姆病   

      晚期神经系统受累表现可能在蟀叮咬后或游走性红斑出现数月到数年出现。但是，晚期莱姆病也可以是伯氏疏螺旋体感染的最初表现，主要包括亚急性脑病、轴突多神经病和白细胞性脑炎。患者常常有高滴度的血清抗体阳性，通过在脑脊液中检测出特异性的抗体，从而证实患者的神经系统受累是伯氏疏螺旋体感染的结果。但孤立性的血清抗体阳性并不能证实这种因果关系。莱姆病的某些中枢神经系统的表现也可能是外围产生的毒性化学物质进人了大脑的缘故。因此，出现了神经系统受累的晚期莱姆病患者可以出现中枢神经系统功能障碍，但却没有中枢神经系统的感染表现。   

, f1 Y1 m8 S1 }      这个阶段可以从患者的皮肤、关节、脑脊液中分离培养出伯氏疏螺旋体。
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, K. L+ J* C, [9 p2 w/ r   四、莱姆病性关节炎和其他莱姆病肌肉关节受累表现
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+ `! u5 n+ |- \* J  O$ J$ Q" Z8 W1 `      肌肉骨骼受累表现包括纤维肌痛和关节痛及关节炎。60%左右的莱姆病患者可以在发病后数周出现关节受累表现，主要累积大关节，呈间歇性、游走性发病。常常是单关节受累，以膝关节受累最为多见，其次是肩、肘、躁、腕等关节，呈对称/不对称性寡关节炎和慢性关节炎。关节痛和关节炎可以在感染的最初数日内出现，症状可持续数月或数年。患者自觉僵硬感比疼痛感更为明显。常常有大量关节腔积液，并且在关节腔穿刺术后不久可以迅速再次形成，这一点类似赖特综合征表现。积液性质为炎性，白细胞总数常常超过 lo. 0 x 109 /L -v25. 0 X 10'/L，绝大多数为中性粒细胞。小关节炎少见，如果出现往往提示有其他诱因存在。少数早期莱姆病患者，在经过很成功的抗生素治疗后，会出现与类风湿关节炎(类风湿因子阳性)相似的对称性小关节炎症。如果不能确定莱姆病和关节炎的因果关系，就应按照类风湿关节炎治疗，无须再进一步使用抗生素。   

      慢性莱姆病性关节炎是短暂性的，每一次发病持续数日到数月不等。一般不超过8年，典型病例就会缓解。而抗生素难以控制的关节炎更常见于携带有HLA-DRB1 * 0401等位基因(80 )或者IgG型抗OspA抗体的个体。尽管有研究表明，OspA抗原决定簇与人类淋巴细胞功能相关抗原一1之间存在交叉反应，但用分子模拟学说来解释莱姆病性关节炎的致病机制并没有得到认可。   

/ G9 L/ c) t! a      伯氏疏螺旋体曾经被认定是反应性关节炎和血清阴性脊柱关节病的病因，在美国并没有这样的病例报道。欧洲的莱姆病关节炎似乎与美国的临床特点相似，并且更为常见。德国的流行病学方面的研究表明，一年内，平均每1000 A人口中就会发生1例，并且莱姆病性关节炎要较神经疏螺旋体病更为常见。  
  
      在莱姆病的早期阶段，患者即可出现睡眠障碍。如果患者先前未曾接受治疗，出现的纤维肌痛症状又非由现行感染所致，那么抗生素治疗效果不好。纤维肌痛曾被误诊为慢性莱姆病性关节炎(虽然当时并没有关节炎症表现)和三期神经疏螺旋体病(尽管脑脊液正常，并且神经认知力检查结果并不支持莱姆病诊断)。虽然接受标准治疗方案的幼年和青少年疗效要好于成人，但纤维肌痛对治疗反应与原发性纤维肌痛的疗效相同。众多的后遗综合征也许是由于睡眠障碍引起，并且与纤维肌痛或者“慢性疲劳综合征”相关，而继发于莱姆病的这些表现并不提示活动性感染。与“慢性莱姆病”或“抗生素耐药的莱姆病”有关的焦虑症状也可能是身体虚弱的一个主要原因。
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- }1 |' M3 G5 q   五、莱姆病的神经受累表现   
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      由于莱姆病疏螺旋体具有高度嗜神经性，因此，可以长期潜伏在中枢神经系统，也可在不同的阶段产生不同的神经病变。1922年法国的Grain和Bujadoux以及1941年德国的Ban-nwarth先后报道ECM患者出现神经系统异常表现，并将其命名为Grain-Bujadoux-Bannwarth综合征、淋巴细胞脑膜神经根炎或脑膜多神经根炎。   
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- j, w7 D' t; F" c8 l; }      莱姆病的神经系统表现可与ECM同时出现，也可以发生在无ECM的莱姆病患者。通常情况下多发生在疾病的中期，但早期、晚期也可受累。发生率约为30%一50 ，表现多种多样，如脑膜炎、脑炎、颅神经炎、脊髓炎、神经根炎等。其中脑膜炎、颅神经炎和疼痛性神经根炎最为常见，称为神经系统“三联征”。   
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      颅神经炎:面神经麻痹最为多见，约占颅神经受累的40%-50%。约1/3的患者为双侧受累，多数病人此时检查脑脊液细胞数升高，在面神经麻痹的初期血清学检查可为阴性，3--4周后血清学检查可获得阳性结果。病程平均8周(7天一7月)，多数患者恢复较好，但仍约有20%患者留有后遗症。   

* ]! @9 z& Y6 w! `3 W      周围神经病变:发生率约占30% -50%o常发生于疾病的晚期，可表现为神经根神经炎、多发性周围神经炎、多发的单神经炎。最常见的类型为痛性神经根炎，早期出现感觉异常或感觉减退，根痛，运动的损害相对较轻。检查可见反射减退或消失，严重者可有肌萎缩，也有部分患者神经系统检查正常，而仅于电生理检查时提示有运动神经受累。经抗生素治疗后临床表现及电生理异常多能改善。发病机制为免疫介导的血管神经病变。
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   六、慢性莱姆病   
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      慢性莱姆病指持续半年以上的神经系统、风湿病和皮肤表砚，且有活动性感染的征象。慢性莱姆病对抗生素的治疗反应欠佳。虽然有长期治疗的报道，但是大多数真正的莱姆病患者对抗生素的标准治疗方案反应良好。在临床实践中，常常在抗伯氏疏螺旋体抗体阳性情况下，并无活动性感染证据的某些非特异性肌肉骨骼和神经系统症状，被误认为是慢性莱姆病。虽然莱姆病后遗综合征确实存在，但由于众多患者描述的症状经常既不典型，又不特异，同时又缺乏伯氏疏螺旋体客观感染证据，因此，难以慢性莱姆病来解释，因而过分的诊断和治疗也就难以避免。如果在临床工作中遇到类似患者，最重要的是寻找能够确定最初诊断的证据，多数情况下这个诊断是错误的。

   七、儿童莱姆病和妊娠期莱姆病   

      通常情况下，儿童莱姆病表现与成人相似，在莱姆病的早期，98%的儿童患者会出现关节痛症状，但儿童莱姆病性关节炎症状较轻，对抗生素治疗反应同样较成人关节炎要好。研究表明，儿童莱姆病病程达到平均3.4个月时，会出现关节炎症状，并常有关节的肿胀、发热表现，但疼痛常常较轻。在第 1年，关节炎症状平均出现5次(1一15次之间)，每次都在1周一3周内缓解。在第 2和3年，关节炎症状持续时间延长，随着时间变化，复发的次数和程度却减轻了。同时，莱姆病发病年龄和关节炎病程方面存在着正相关性。在第·1年，所有患者血清馆G均呈阳性，并且许多患者Igm持续阳性。Gerber的研究发现，51%的患者只有1次关节炎发作，仅有2%的患者发展成慢性滑膜炎。经过适当的抗生素治疗后，儿童莱姆病性关节炎预后非常好。   
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4 K( g2 Z& A+ ?6 _      还有一项研究发现，儿童莱姆病性关节炎中，少数患者会出现角膜炎。其中有 2例患者在发病的第 1和 12年以及关节炎消退的第 7和9年后，出现了很轻度的脑部受累的症状(比如记忆力改变、头痛和疲劳感),2例患者鞘内有特异性抗伯氏疏螺旋体抗体，并且通过注射头抱曲松而得到成功治疗。另外有2例患者在病程晚期出现了神经性疼痛，1例患者出现了脱髓鞘表现，但没有 1例患者脑脊液检出特异性抗体，静脉注射抗生素也没有奏效，作者没有对他们进行晚期神经疏螺旋体病检查。   

. _) a# Y3 A& m, d: M1 F0 o      另一个值得关注的问题就是莱姆病合并妊娠。早期小样本的研究曾报道过一个不良反应。而流产儿的组织学研究并不存在与蟀虫相关的炎症。研究表明，如果孕妇经过适当的针对莱姆病的治疗，妊娠伴发莱姆病通常预后良好 。
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2 O5 H# k" C6 O   八、莱姆病关节炎的影像学特点

0 ^/ s2 z* X) b* C5 |% U       Lawson和Steere对25例患有慢性膝关节炎(病程约为9个月)的患者的影像学特点进行了研究。其中15例患者有关节积液表现，6例有骸骨下脂肪垫的水肿，5例有肌腿端病。X线检查:膝关节软骨缺失改变6例，双侧骼关节及一侧肩关节改变者1例，软骨钙化2例(半月板钙化 1例)。14例患者中，有6例出现了与炎性关节病变一致的骨质改变。4例患者合并骨关节炎，另外4例患者合并炎症和骨关节炎。X线检查:5例患者出现双侧膝关节和髓关节骨质侵蚀改变，另1例患者一侧肩关节受累(这位患者同样合并有近关节区软骨下骨的囊性变)。7例患者有骨赘形成(其中4例有软骨下骨的硬化改变)，8例有关节旁骨质疏松。我国的一项对 17例出现莱姆病关节炎(病程2月一4年)患者的骨关节X线检查总结发现，莱姆病关节炎患者以四肢关节受累为主，当出现手的小关节受累时，虽然与类风湿关节炎之骨质损害极其相似，但莱姆病的囊性变多出现在非关节面，并且是散在分布，而类风湿关节炎则为近关节面的边缘性骨质侵蚀。

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确诊莱姆病最理想的方法就是分离出伯氏疏螺旋体或检出抗原物质，但往往非常困难。并且到目前为止，并没有解决莱姆病实验室诊断的有关问题，但如果能够注意到该病的临床特点并运用适当的检测方法，也可确定诊断。临床工作中，不应该依赖于孤立的实验室检查结果或者与“莱姆病相同的症状”而没有客观证据(比如鉴别诊断)来诊断莱姆病。因此，莱姆病的确诊主要依靠患者临床表现以及疫区或蟀虫的接触史，并结合血清学、组织学检查结果来进行。

8 k) X. y3 q6 g   一、诊断标准   
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! s, Z7 v  f! ^0 o) F, a      目前国际上尚无统一的莱姆病诊断标准。1991年，美国疾病控制中心提出的诊断标准为:①疫区:游走性红斑或抗伯氏疏螺旋体抗体滴度)1:256及一个或一个以上的器官受累。②非疫区:下述 3条符合一条者:a.游走性红斑及抗伯氏疏螺旋体抗体滴度>1:256;b.游走性红斑、一个或一个以上器官受累;c.抗伯氏疏螺旋体抗体滴度)1:256及一个或一个以上的器官受累。   
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      我国学者冯方波于 1994年根据我国流行病学、临床及血清学有关检查也提出了一个诊断标准:①典型的慢性游走性红斑和血清抗伯氏疏螺旋体抗体滴度)1 128;②来自已知的流行区，至少有一个器官受累，血清抗体滴度)1:128;③来自非流行区，至少有两个器官受累，血清抗体滴度)1 128

. n( ~: l- F6 k4 m/ o! }1 O! ^   二、实验室检查   
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      目前莱姆病的实验室诊断方法主要有:血清学和分子生物学方法以及组织镜检和体外培养等方法。   

6 p1 l0 @- Z! @; H9 a$ U      1.血清学   
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      通常，血清学方法包括间接免疫荧光实验(IFA) ,酶联免疫吸附实验(ELISA)、蛋白印迹法等。虽然通过这些实验室检查可以确定诊断，但这并非是诊断莱姆病 的唯一标准。ELISA法是目前应用最为广泛的血清学检测手段。对有可疑接触史的患者通过检出血清中阳性的抗伯氏疏螺旋体的IgM和IgG抗体来明确诊断。通常情况下，这两种抗体的阳性率分别为67%-90%和90%一100%，其中血清IgM抗体出现在ECM期，而血清IgG抗体升高较慢，高峰出现在神经及关节病变阶段，其中未经治疗的莱姆病患者血清中IgG抗体可长期存在。临床上常常通过对缺乏ECM表现而出现神经、心脏及关节病变的患者，通过进行血清中抗莱姆病抗体的检测来进行诊断或鉴别诊断。但早期的莱姆病，在 4周或更长的时间内通常不能检测到IgM型抗体，而IgG型抗体出现更晚，甚至到了8周以上，还不能检测出IgG抗体。在疾病的早期，尽管有活动性感染存在，抗生素治疗同样会阻断抗体反应，因此，患者可能始终不能检测出血清中抗体存在。另外，即使是临床治愈后，IgG, IgM血清反应仍可持续数年。因此，血清反应只是对伯氏疏螺旋体的一种接触标记，而非活动感染存在的标记，也同样不能作为衡量临床治疗效果的一个标准。在非疏螺旋体性的细菌性心内膜炎患者，其他疏螺旋体(比如伯氏牙眼炎、梅毒等)、人粒细胞性埃里希体、细小病毒B19和EpsteinBar:病毒感染和类风湿关节炎、系统性红斑狼疮以及某些健康的人群中，均可以因交叉反应而导致ELISA出现阳性结果。用纯化的41 kD鞭毛蛋白作为抗原可以明显提高 ELISA的敏感性和特异性。

9 G7 W5 S+ O( l5 @3 v% G3 z; r      无论是敏感性和特异性，蛋白印迹法均高于ELISA法。因此，所有 ELISA检查结果阳性和可疑阳性的患者都必须通过蛋白质印迹方法予以确认;未经证实的ELISA阳性结果可能有假阳性可能，并不能确诊疾病。在非流行区域，5%或以上的健康人血清会出现假阳性结果。ELISA检测的抗体粘附力较低，而蛋白质印迹方法则更加严格。伯氏疏螺旋体蛋白像鞭毛蛋白(41kD)和热休克蛋白(58, 60, 66和74kD)一样，与其他的致病性微生物和正常菌群相类似，并且有交叉反应的抗体可能会导致ELISA结果阳性。对于蛋白印迹法的解释有相应的标准。但不论是ELISA或是蛋白印迹法均未能标准化，因此，尽管目前血清学方法仍是莱姆病检测最常用的方法，但实验方法的不敏感性和实验室检测结果的差异性是常见的问题。1990--1999年间，美国、瑞典几个实验室对国立实验室、州立医院、大学实验室进行莱姆病血清学检验质控测试，实验方法为IFA或ELISA,测试结果显示各实验室数据明显不一致，对同一份血样分别在间隔数周送检，多数实验室前后两次检测的抗体效价相差2一4个滴度。   

      用以确认血清检测结果的先进的实验方法包括使用重组蛋白、伯氏疏螺旋体蛋白的独特性抗原决定簇，待测抗体的原型免疫复合物也可进行结果确认。在脑脊液和关节液中检出抗体并不能代表血清水平(免疫印迹法)，也不意味着关节液 中特异性抗体水平的就升高(ELISA法)，它只能代表局部抗体的生成增多，这意味着局部感染的存在。在莱姆病脑膜炎患者，可以有脑脊液(淋巴)细胞增多，但在出现周围神经病或三期神经疏螺旋体病时，也许只有蛋白水平的升高。   

      2.聚合酶链反应(PCR)   

      借助PCR反应方法，我们可以对临床标本进行伯氏疏螺旋体DNA的检测，主要包括皮肤、血液、脑脊液、关节液、尿液和滑膜组织。滑膜组织较关节液的阳性率可能会更高。PCR法比培养法更为敏感，比ELISA法更特异，并且可以在抗体检出前确定疏螺旋体血症。在炎性关节液中PCR阳性的意义在于可以提示神经或关节的受累是因为伯氏疏螺旋体的局灶性感染所致。经过治疗后，PCR检测结果可以转阴，如果在随后的关节液中有持续性阳性结果提示感染的持续存在并且需要加强抗感染治疗。   

- B: B  q. b. ~! l) x      在日常的临床工作中，并不推荐PCR方法，因为目前并未对此方法进行标准化。在取样时样品的污染或实验室的操作程序均可能导致假阳性结果。   
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      3.病原分离和培养  
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9 w( N7 f* n5 |1 W) l1 f0 B      莱姆病的病原分离困难，培养物包括病人的皮肤、关节组织及关节液、血液、脑脊液、心脏、眼、脑等组织，一经培养阳性便可确诊。在流行区中，游走性红斑病人皮损组织培养特异性达100 ，敏感性为57%一86 ，较血清学敏感(美国为50 ，欧洲为<30%)。对于早期病人而言，组织学检查和培养虽然是最可靠的诊断指标，但阳性率极低，并且经抗生素治疗后，菌血症迅速消失。由于历时长、阳性率低，因此，从诊断角度上看，病原分离和培养不如血清学和PCR方法。   

      4.莱姆病的其他检测方法   

" p4 v: {4 @" T, y      神经心理学检测、电生理方法(心脏和神经方面)、脑部的磁共振成像等都有助于发现客观异常，但是这些改变并不具备莱姆病特异性。对莱姆病关节炎患者的神经认知能力方面的不适感进行评估，这对于发现可能被忽略的中枢神经系统感染非常重要。如果神经心理学和电生理学检查结果提示中枢神经系统感染可能，就必须进行脑脊液化验分析。虽然有时也进行尿中抗原检测，但对莱姆病的诊断和治疗并无什么价值。

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莱姆病是可以治疗并且能够治愈的。其治疗目标是消除目前临床症状和防止莱姆病向晚期演化，对无症状的血清抗体阳性者不需要治疗。除客观的神经系统病变需静脉用抗生素治疗外，莱姆病的各种表现常可用口服抗生素成功地控制。首选药物是头抱霉素和青霉素类，其次是红霉素和四环素，通常推荐大剂量使用，2-3周为一个疗程，用药3--4个疗程即可。口服药物对游走性红斑、孤立性面神经麻痹(没有其他神经疾病的体征、症状并且脑脊液检查正常)、轻度心脏炎和莱姆病性关节炎有效。如果有中枢神经受累、经先前的口服治疗药物无效的严重的心脏炎或关节炎，推荐静脉注射抗生素治疗。对后遗有心脏传导阻滞、神经根炎、面神经炎、纤维肌痛以及萎缩性肢皮炎等的晚期、慢性莱姆病患者，这些“后遗综合征”的表现往往并非由存在持续的感染所致，因此，再进行长期或联合抗生素治疗并没有太大意义。在抗生素治疗不能奏效的情况下，也可以考虑给予短期的糖皮质激素或非类固醇抗炎药物治疗，如泼尼松40一60mg/d，病情缓解后逐渐减量。

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目前，针对不同的临床表现而推荐的治疗方案，对大多数病例而言是成功的(见表107-2)。在早期莱姆病最初治疗的数日内，大约有10%的患者会出现轻度、短暂、自限性的雅里希一赫克斯默样反应。对于没有非特异性症状的患者，并不能把抗生素治疗后症状的改善作为支持莱姆病诊断的证据，因为抗生素的作用并不只是杀死细菌，许多抗生素对哺乳动物的细胞有直接作用。有些有滑膜炎的患者受益于关节腔注射皮质类固醇激素、经氯喳或者滑膜切除术。对莱姆病合并妊娠的治疗，也应该针对莱姆病的临床症状而实施。   

      需要注意的是，虽然大多数情况下抗生素可有效地控制病情，但是在某些情况下，抗生素却疗效欠佳甚至无效，其原因在于伯氏疏螺旋体在组织中的持续存在，其他的原因包括感染阶段造成组织的不可逆性损伤或由此诱发的自身免疫反应，尤其是在后两种情况下，抗生素治疗是无效的。另外一个重要的原因在于误诊。  

$ _# {! ^1 L  f1 c* }      所有的研究结果表明蝉虫的叮咬引起莱姆病的几率不大(如果虫体不充血的话，大约在1%)，因此，并不推荐进行预防性治疗。支持预防性治疗的因素有接触时间超过48小时并且叮咬的蝉虫已完全充血，后期的莱姆病性纤维肌痛对抗生素治疗无效，并且应该按照原发性纤维肌痛来治疗。
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     预防是最好的治疗方法。一旦有可能的蟀虫接触史后，进行彻底检查并迅速清除一切蟀虫是最有效的防治蟀虫的方法。人们应该能够识别危险地区，外出时穿着浅色长袖、长裤衣物和高统袜、高帮胶鞋，将袖、裤口扎紧，不坐、躺在草地上，也不要将衣物放在草地上。在衣物外面应用扑灭司林防护剂，暴露的皮肤表面涂抹二乙基邻甲苯甲酞胺(DEET)药物，尽管如此，最重要的预防措施还是在可能接触后，迅速进行检查并清除蟀虫。如发现蟀虫叮咬，轻轻摇动使其自然脱落或轻轻拔出，叮咬处伤口用碘酒和酒精消毒。对有蟀虫孽生的草地、灌木丛等使用超低容量喷洒90%的马位硫磷原油0.lg/m，或90%的辛硫磷原油0.lg/m进行杀蝉，但如果该地区的其他房屋不同时应用，那么除虫率则会显著降低，也可以应用杀虫剂来治疗有蟀虫滋生的家畜和处理蟀虫滋生的土壤。另外，还可以改造环境来减少蟀虫的栖息地，比如，清除森林边缘的落叶和低矮的灌木丛，同样可以减少蝉虫感染的风险。   

      美国学者的一项研究发现，单剂量的200mg的强力霉素可以使87%的遭受硬蟀叮咬的患者得以避免发生莱姆病，但前提是只有在发现硬蝉叮咬后使用才有效。重组的外表蛋白A疫苗具有良好疗效和耐受性。但这并不能够替代个人防护措施。蝉虫还传播其他感染性疾病，比如田鼠巴贝虫、人粒细胞埃里希体等。因此，放弃个人防护就会增加其他蟀媒传染疾病的风险。

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动物和人感染了莱姆病疏螺旋体后会产生特异性保护抗体。目前动物研究已证实伯氏疏螺旋体重组蛋白，尤其是某些重组外层表面蛋白(rOsp)，如OspA, OspB和OSPC可诱导机体产生具有高滴度具有免疫保护作用的抗体。在莱姆病的一个实验动物模型中，通过给小鼠接种rOspA，发现它可以在宿主体内抗介导杀伤疏螺旋体和在硬蝉体内于疾病传播前破坏致病菌，防止伯氏疏螺旋体的感染。相关的临床实验证实rOspA具有免疫原性和良好的耐受性，随后两项大型的临床实验已证实rOspA疫苗的效力。   

" m" i9 T$ u6 T      1998年12月，美国FDA批准rOspA上市。临床研究结果表明在经过3次注射后，该药物可以产生75%的预防效果，但其免疫效果却不能持久。副作用包括注射局部的不适感、自限性全身反应，偶有超敏反应的报道，并且耐受及安全性良好，到目前为止，没有证据表明，疫苗会引起神经疾病，以往的莱姆病性关节炎加剧，或在有或无莱姆病史的受试者中引起关节炎。
                                                                                                （ 赵 伟   黄 烽 ）
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