102-第102章有身免度性肝病

可乐加水 · 发表于 2008-12-3 10:17:42

自身免疫性肝病是一组在体内免疫功能异常的基础上发生的炎症性肝胆疾病，其发病机制尚不十分清楚。这一类疾病主要包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎三种，前一种以肝细胞受损为主，后两种主要因胆管细胞受损的结果。自身免疫性肝病的特点是除了肝脏出现炎症性病理病变外，患者血清中含有多种自身抗体，y一球蛋白水平显著增高。自身抗体的出现表明病人体内存在着自身免疫调节功能的异常，是发生这类疾病的根本原因。目前认为人体在正常情况下，对自身体内的组织蛋白具有耐受性。一旦机体对某些组织蛋白失去耐受性，则这些组织蛋白将成为抗原而引起体内淋巴细胞致敏，对这些组织蛋白产生相应的自身抗体，后者会攻击靶组织细胞，使相关组织损伤而诱发病变，引起受损脏器的功能障碍。过去认为自身免疫性肝病比较少见，近年来由于临床经验的积累和检验技术的进步，发现我国人群中这类疾病的患者逐渐增多。

目录：

第一节自身免疫性肝炎（2楼）

第二节原发性胆汁性肝硬化（3楼）

第三节原发性硬化性胆管炎（4楼）

可乐加水 · 发表于 2008-12-3 10:20:27

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种以肝脏慢性坏死性炎症为特点的疾病。W aldenstrom于1950年首先描述此病。此病多见于中、青年女性，伴有高丙种球蛋白血症，血清中含有多种自身抗体，肝炎病毒系列标记物则均为阴性，其肝脏的基本病理为肝小叶周围有碎屑坏死，亦可出现桥样坏死，并有明显的淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润。但无肝内胆小管损伤征象。随着病情的进展，肝内纤维组织增生而发展为肝硬化。如不给予积极的治疗，预后不良。由于部分AIH患者可见有狼疮细胞(LE细胞)，Mackay曾称此病为狼疮样肝炎(lupoid hepatitis)，实际上，不论狼疮细胞阳性或阴性的AIH，其免疫学特点、肝脏病理组织学改变、临床表现、病情的转归等均属相同，另外，为避免与系统性红斑狼疮相混淆，现在对狼疮样肝炎一名已摒弃不用。

   关于自身免疫性肝炎的流行病学资料较少。据国外文献报告，在西欧和北美国家的人群中，AIH的患病率为0.1一1.2/10万人。在日本约为0.015--0.08/10万人。我国尚未见有关报道。

一、病因和发病机制

   自身免疫性肝炎的病因还不清楚，有以下几种学说。

   1.自身免疫功能异常

   这是目前比较普遍认同的学说。AIH患者血清中可以检测出多种自身抗体，血清中多克隆Y一球蛋白水平显著增高。这些自身免疫现象提示此病的发生与自身免疫功能障碍有密切关系。在正常情况下，机体对自身组织成分具有免疫耐受性，机体内的抑制性T细胞具有抑制B细胞对自身组织蛋白产生相应抗体的功能。有人将AIH患者的T淋巴细胞分离出来后，在体外与泼尼松龙孵育，发现它对 B淋巴细胞的抑制作用明显增强，这种实验研究的结果也提示 T淋巴细胞调控功能的异常在AIH的发病机制中起着一定的作用。当机体免疫耐受性出现障碍，体内的抑制性T细胞对B细胞失去调控作用，则B细胞就对肝细胞核的多种成分、细胞支架、无唾液酸糖蛋白受体、细胞色素P-450酶、可溶性肝抗原等自身组织成分产生抗体。这些自身抗体直接对多种肝脏的靶组织发生免疫反应，从而导致肝脏的损伤。但是，患者的免疫耐受性为何会出现障碍、抑制性T细胞怎样失去调控?其中的机制仍不清楚。

   2.遗传因素

   AIH有明显的种族倾向。在北美和西欧人群中，AIH的发病率较高，在中国、日本等亚洲地区的人群中相对较低。在欧州国家中，比利时的发病率低于英国和北欧。本病患者的家族成员中，AIH相关的自身抗体的检出率高于对照组。

   AIH更有显著的遗传背景。已知 AIH的易感性与组织相容性抗原(MHC)有比较密切的关系。HLA-B8, HLA-DR3和 DR52a、以及HLA-DR4是AIH的危险因子。在英国和美国的白种人AIH患者中，HLA-DR3或HLA-DR4者占84%。在日本患者中，HLA-DR4的相关危险性最高。Czaj a等检测101例确诊为AIH的病人，其中HLA-DR4者 44例，占43.5%;HLA-DR3者41例，占40.6%;另有10例同时有DR4和DR3阳性，约占10%。上述T淋巴细胞对B细胞调控功能异常与HLA-Al, B8,DR3单体型亦有明显的连锁。采用能将 DNA分型的生物技术的研究结果表明，AIH与HLA-DR区域的特殊位点有关。例如，北欧白种人的AIH 1型患者中，HLA-DRB1 0301是主要的危险因子，其次是HLA DRB1 0401。在日本AIH患者中，W DRBI 0405, DQA1 0301,DQBI 0401的相关性最为显著。在阿根廷和墨西哥的AIH患者则分别与HLA-DRBI 0405和0404相关。据 Strettell等报告，有 HLA-DRB1 0301, DRBI 0401, DRB3 0101, CW 0701等位基因者更具有对AIH的易感性。

   HLA抗原与AIH的临床亚型之间有一定关系。AIH 1型患者多为 HLA-DR3和HLA-DR4阳性，分别占50%和40%左右。AIH 2型患者中，以HLA B14和 HLA-DR3较多见，其中HLA-B14阳性率为25%左右，而对照组中只有4%左右。另外，上面已经提及，AIH患者伴有抑制性T淋巴细胞功能的缺陷。经研究发现，这种抑制性T淋巴细胞功能的缺陷与MHC基因位点也有连锁关系，即与 HLA-Al,B8,DR3单体型有明显的相关性。

   AIH患者的HLA对其预后也有明显的影响。HLA-B8的患者，其AIH病情常常较重，而且容易复发;HLA-DR3的患者，治疗效果往往较差;HLA-DR4的患者，发病年龄较大，病情较轻，对免疫抑制剂的疗效较好，并且常常合并有其他自身免疫性疾病。

   已知不少疾病的发病机制中均涉及病人的遗传素质。如上所述，AIH的发生也同样牵连到遗传的因素，病人的遗传因素使其对自身抗原容易产生免疫反应，最终导致肝脏损害。AIH患者的家族虽然自身抗体的检出率高于对照组，然而，此病患者的家族成员的AIH外显率并无明显增高，这表明AIH的发病过程中还存在其他促发因素，后者激活遗传因素的外显和表达。

   3.病毒感染

   曾有人认为病毒感染可能是促发AIH的病因，其依据是:01 AIH的肝组织损伤的病理改变与病毒性慢性活动性肝炎非常相似，往往不易区别。病毒性肝炎患者可以伴发自身免疫性肝炎，尤其是C型肝炎病毒感染后，病人血清中也常常出现多种自身抗体。②自身免疫性肝炎患者的淋巴细胞内常见有麻疹病毒基因。③有人报告有些亲肝病毒(如EB病毒、巨细胞病毒)感染可以诱发AIH。

   不过，病毒感染与AIH发病之间的确切关系尚不清楚。并非每例AIH患者均存在病毒感染的证据。用多聚酶联反应技术分析，只能发现少数AIH患者有C型肝炎病毒感染的征象。因此，病毒感染是AIH病因的学说还有较多的争议。

   4.药物因素

   有些药物作为一种半抗原，进人人体后，与体内组织中的某种蛋白质结合而形成复合物，后者即可成为抗原，与自身组织产生相应的自身抗体而发生自身免疫反应，诱发组织的损伤。

   已知多种药物，如氟烷、替尼酸、二甲胺四环素、脐苯达嗓、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等可以诱发自身免疫性肝脏损害，其肝组织病理改变类似于慢性活动性肝炎。但是，这些药物诱发的肝损伤病人血清中常常不存在特异性自身抗体，而且许多AIH患者并无明确的药物接触史。所以，将药物视为AIH的病因，也仅是一种假设。

二、自身免疫性肝炎的亚型分类

   根据血清中的自身抗体的不同，现在将AIH分为3种亚型。不过，这种分型方法的临床意义还有争议。

   1. AIH 1型

   AIH 1型的特点是血清中的自身抗体主要为:抗核抗体(ANA)和/或抗平滑肌抗体(SMA)，同时可能伴有抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)。此型在AIH中最为多见，约占全部AIH的 80%左右。此型患者中，女性占70%，发病年龄高峰为16-30岁，但是30岁以上的患者仍占50%左右。大约48%的此型患者常伴有其他与自身免疫有一定关系的疾病，如自身免疫性甲状腺炎、滑膜炎、溃疡性结肠炎等。AIH 1型起病常较缓慢，急性发病者很少见。大约有 25%的此型患者在确诊时已发展到肝硬化的阶段。

   2. AIH 2型

   AIH 2型的特点是血清中的自身抗体主要为:抗肝肾微粒体抗体(KLM-1, KLM-3 )和抗肝细胞溶质蛋白抗体(LC1)。此型比较少见。在西欧的AIH患者中，此型约占20 ，在美国AIH患者中，AIH 2型很少见，大约只占4%左右。亦以女性患者为主。常伴有糖尿病、白斑病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫瘫,溃疡性结肠炎等肝外病变。起病年龄较小，多见于 10岁左右的儿童。病情发展较快，暴发性肝炎比较多见，容易发展为肝硬化。

   3. AM 3型

   此型的特点是血清中的自身抗体主要为:抗可溶性肝细胞抗体(SLA)和抗肝胰抗体(LP)。目前认为抗 SLA抗体和抗 LP抗体可能是同一种自身抗体，称之为抗SLA/LP抗体。当抗SLA/LP抗体阳性时，常伴有ANA,SMA和抗线粒体抗体，但不伴有抗 LKM-1抗体。此型的患病率低于 AIH 2型，大约只有10%。患者亦以女性为主，约占90%左右。起病年龄常介于20-40岁之间。自身免疫性肝炎的三种亚型之间各有其特点，现归纳于表102一1。

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   在上述三种亚型中，AIH 1型和2型之间的区别比较显著，除了标记性抗体明显不同，互相很少重叠外，2型患者的发病年龄小，病情进展快，发展成肝硬化的机会大，对肾上腺皮质激素的治疗反应不如1型明显。然而，AIH 3型的争议较多，其主要原因是此型的临床表现、血清中检出的自身抗体谱以及对药物治疗的效果均与AIH 1型基本相同。因此不少学者认为没有必要列出AIH 3型。

三、与AIH相关的自身抗体

   自身免疫性疾病的特点是由于体内免疫反应异常而产生多种抗细胞内蛋白和核酸抗原的自身抗体。各种自身免疫性疾病有其特异的自身抗体谱，即所谓标记性抗体。AIH患者的血清中亦可以检测出多种自身抗体，这些抗体在对发病机制的推测、临床诊断、亚型的分类等方面均有重要的意义。

   1.抗核抗体 (anti-nuclear antibodies,ANA)

   ANA是指直接与细胞核内成分发生免疫反应的一组抗体。细胞核含有DNA, RNA、组蛋白、非组蛋白、磷脂以及多种酶，因此ANA是对这些蛋白质发生免疫反应后所产生的多种抗体的总称，近年来，有些学者将有些抗胞浆成分的抗体也列人抗核抗体的范畴之内。迄今，发现具有不同临床意义的抗核抗体已有二十多种。

   临床上常用间接免疫荧光法、以鼠肝或HEp-2细胞切片作底物来检测ANA。常见的ANA的荧光染色可以分为5种不同的型别:①均质型核质染色均匀一致;②斑点型核质染色呈斑点状;③周边型荧光着色在核膜的周围;④核仁型只有核仁染色;⑤着丝点型以HEp-2细胞为底物进行检测时，在着丝点处散在排列点状染色。其中以斑点型和均质型最为常见;分别约占38%和34 %。ANA荧光染色出现多型性的原因，是由于靶抗原的性质不同所致。

   典型的AIH 1型患者具有ANA和/或抗平滑肌抗体阳性，而且抗体滴度较高，成人常常大于1:160，儿童大于1:80。在白种人患者中，单独出现 ANA阳性率为15%左右，同时出现ANA和抗平滑肌抗体的阳性率为49 。不过，ANA对AIH的特异性不高，它也常可以出现于其他自身免疫性肝病(原发性胆汁性肝硬化)和其他结缔组织病(如系统性红斑狼疮)。ANA的滴度高低往往与血中的7-球蛋白水平成正比。

   2.抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle anti-bodies, SMA )

   抗平滑肌抗体的靶抗原是平滑肌细胞支架的多种成分，如肌动蛋白(actin )、肌钙蛋白(troponin )、原肌球蛋白(tropomyosin )。大约有35%-70%的AIH 1型患者血清中可以测出高滴度的SMA，常同时伴有ANA阳性。文献报告中该抗体的阳性率不同，可能与作者所用的测定技术不同有关。ANA和SMA被认为是AIH 1型的标记性抗体，对临床诊断有较大的意义，如果患者 ANA和 SMA阳性，而且滴度较高，同时伴有肝功能试验异常，则对AIH 1型的诊断十分有利。与ANA一样，当免疫抑制剂治疗而病情缓解后，SMA滴度也常常随之降低，甚至消失。

   有人用提纯的或重组的肌动蛋白，或用多聚体F一肌动蛋白作为抗原，以ELISA方法检测自身免疫性肝病的血清，发现AIH 1型患者含有抗肌动蛋白抗体，而且其特异性很高，只是敏感性较低。

   肌动蛋白也存在于肝细胞膜和细胞支架内，所以，当肝脏损害时，SMA也可阳性。大约70%的原发性胆汁性肝硬化、少数A或B型病毒性肝炎、以及少数传染性单核细胞增多症病人亦可以出现低滴度的SMA。此外，其他风湿病患者也可出现SMA阳性，不过，滴度较低，超过 1:80者非常少见。

   3.抗肝肾微粒体抗体(anti-liver and kid-ney microsome antibodies,LKM抗体》

   LKM抗体具有多型性特点。1973年，Rizzetto等报告用鼠肝和鼠肾作底物、以间接免疫荧光法检测时，发现肝细胞内和肾近端曲管内有荧光反应。他们称此抗体为 KLM-1抗体，并指出它是AIH 2型的标记抗体。1988和1991年间，证实细胞色素P450 2D6 (CYP2D6 )是KLM-1抗体的靶抗原。CYP2D6是多种药物在肝内代谢时所必须的酶，大约有10%的白种人缺少这种酶，因此这些人对有些药物呈现慢代谢型。所有LKM-1抗体阳性的人，均属药物代谢速度正常者。这表明产生LKM-1抗体的前提是体内的CYP2D6活性应该正常。这一自身抗体能够识别CYP2D6蛋白的263和270之间部位的抗原决定簇。在体外实验中显示，此抗体能够抑制CYP2D6的生物活性和能够激活肝内T细胞浸润。95%一100%的AIH 2型患者呈LKM-1抗体阳性。

   另有一种与靶抗原 CYP2C9起反应的LKM，称之为LKM-2抗体，可出现于有替尼酸诱发的药物性肝炎患者。还有一种LKM-3抗体，其靶抗原为内质网中的尿昔-5’一葡萄糖昔酞转移酶。有人报告6%一10%的慢性D型肝炎病人中可以检出这一自身抗体。亦可出现于LKM-1和ANA阴性的AIH患者。

   以间接免疫荧光法检测KLM-1抗体时须避免与抗线粒体抗体相混淆，后者的荧光一般显示在肾远端曲管，有时易误认为KLM抗体，有人报告错误率可高达27 ，误辨率的高低取决于检验者的经验。另外，CYP2D6与C型肝炎病毒和单纯疤疹工型病毒有相同的抗原性，因此，C型病毒性肝炎和单纯疙疹患者亦可能出现KLM抗体。

   关于LKM-1在肝细胞损伤中的作用还不甚明了。有人认为此抗体可能与肝细胞表面直接结合而诱发肝细胞的损害。Lohr等观察了T细胞对 CYP2D6的反应。他们从 LKM-1阳性患者的肝活检组织中克隆出189株T细胞，发现85%的T细胞株是 CD4+CD8-，而且当与含有重组的纯CYP2D6孵育时，发现有5株CD4+CD8-T细胞出现增殖，而且这种增殖反应依赖于含有自身抗原呈递细胞和HLA II型分子。这表明AIH 2型患者肝内浸润的T细胞中，部分是对CYP2D6特异的Th细胞。

   4.抗肝细胞溶质蛋白1抗体(antibodies toliver cytosolic protein type 1, LC-1抗体)

   肝溶质蛋白存在于肝细胞胞浆内，其分子量约为240 --- 290kD。在间接免疫荧光法检测时，此抗体只显示于门脉周围的肝细胞胞浆中，表明不是所有肝细胞均含有这种靶抗原。近年来，已知这种靶抗原分子是亚胺甲基转移酶环脱氨酶(forminotransferase cyclodeaminase)。

   LC-1抗体被认为是AIH 2型的另一种标记性自身抗体。在LKM-1抗体阳性的AIH 2型患者中，LC-1抗体的阳性率约为50 。在LC-1抗体阳性的病人中，70%左右的患者可以检出LKM-1抗体，显示 LC-1和 LKM-1抗体之间有密切的关系。LG1抗体多出现在年轻病人，患者的血清转氨酶水平往往较高。此抗体的滴度与病情的活动性有一定的关系，经免疫抑制剂治疗使病情缓解后，此抗体滴度可以明显下降，甚至消失。丙型肝炎病毒感染与LKM-1抗体有一定关系，但与LC-1抗体无关，因此对诊断AIH而言，抗LC-1抗体的特异性优于LKM-1抗体。

   5.抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophilcytoplasmic antibodies, ANCA )

   ANCA是一组对中性粒细胞和单核细胞胞浆成分所产生的自身抗体。以乙醇固定的中性粒细胞为底物，用间接免疫荧光法检测时，可显示出2种不同的图型。一种是荧光反应出现在底物的胞浆内，另一种出现在核的周围，前者称之为cANCA，后者称之为pANCA. cANCA的靶抗原主要为蛋白酶3, pANCA的靶抗原主要是髓过氧化物酶、弹力酶、乳铁蛋白等。从AIH-1型患者中检测的pANCA的靶抗原主要为组织蛋白酶G，少数是乳铁蛋白。

   除AIH外，在韦格纳肉芽肿、原发性硬化性胆管炎、系统性血管炎、溃疡性结肠炎等患者的血清中也可以检出ANCA，所以，这一自身抗体对AIH并不特异。文献报告，未经分型的AIH患者中，pANCA的检出率高低不一，这可能随AIH亚型的不同而异。有人认为pANCA主要见于AIH-1型患者，如Targan报告92的AIH-1患者血清中有高滴度的pANCA。另一些学者报告AIH-1型患者中，pANCA阳性率介于40%-75%之间，而AIH-2患者则均为阴性。Orth检测28例AIH-3型患者，其pAN-CA检出率为36%。虽然在AIH患者可以伴有高滴度的pANCA，但后者与病人的血清转氨酶和7-球蛋白水平并不平行。有人认为ANCA阳性的AIH患者，其病情往往较重。

   6.抗肝胰自身抗体(autoantibodies to liv-er-pancreas, LP)和抗可溶性肝细胞抗体《anti-soluble liver antigen antibodies, SLA)

   在肝胰组织匀浆上清液中，可以检测出抗肝胰抗体的靶抗原，所以这种抗原是一种可溶性蛋白，其分子量为52 kD或48 kD。有人分析111份LP抗体阳性的血清标本，发现其中86份的靶抗原分子量为52 kD, 33份为48 kD,另外2份兼有52 kD和48 kD。

   有些AIH患者血清中，可含有 SLA抗体。随后发现SLA抗体与LP抗体相同的靶抗原起反应，两者可能是同一种抗体，因此现在常合并称之为抗SLA/LP抗体。抗SLA/LP抗体被认为是AIH-3型的标记抗体。用 ELISA法检测是，大约75%的抗SLA/LP抗体阳性的病人中，同时伴有 SMA和AMA抗体，但不伴有ANA和LKM-1抗体。

   四、临床表现

   自身免疫性肝炎的临床表现与病毒性肝炎比较相似，缺少特异的症状和体征。不过，此病具有以下一些特点。

   1.起病和病程

   AIH常呈慢性迁延性病程。多数患者起病比较缓慢，随着病情的进展，晚期可出现肝硬化和门脉高压症。起病时多无特异性症状，易误诊为其他疾病，等到出现持续性黄疽，并经肝功能和血精自身抗体的检测后，才诊断本病。部分患者亦可急性起病，大约有25%左右的病人发病时类似急性病毒性肝炎。

   2.性别和年龄

   AIH多见于女性，男女之比为1:4-6。此病多见于青少年，大约50%的患者年龄介于10-20岁之间。部分病人则发病于绝经期妇女。

   3.主要症状和体征

   AIH患者症状与慢性肝炎相似，常见的症状有乏力、食欲减退、恶心、厌油腻食物、腹胀等。有时可有低热、上腹或肝区疼痛。女性患者月经不调或闭经者比较常见。

   黄疽比较常见，多为轻度或中度，深度黄疽比较少见。大约有20%的患者可以没有黄疽。可伴有肝脾大、蜘蛛痣和肝掌。在进展到肝硬化时，还可出现腹水和下肢浮肿。

   4.肝外表现

   AIH患者常伴有肝外的临床表现，这是与病毒性慢性肝炎的不同之处。AIH患者的肝外表现有以下几方面:①关节疼痛:受累关节多为对称性、游走性，可反复发作，但无关节畸形。②皮损:可有皮疹、皮下出血点或淤斑，亦可出现毛细血管炎。③血液学改变:常有轻度贫血，亦可有白细胞和血小板减少，其原因可能与脾功能亢进或产生抗白细胞和血小板的自身抗体有关。有些患者可能出现Coombs试验阳性的溶血性贫血，但并不多见。少数患者还可伴有嗜酸性粒细胞增多。④胸部病变:可出现胸膜炎、肺不张、肺间质纤维化或纤维性肺泡炎。亦出现肺动静脉痰或肺动脉高压。⑤肾脏病变:可出现肾小球肾炎和肾小管酸中毒。肾活检组织学检查时，除了显示有轻度肾小球肾炎外，在肾小球内还可见有免疫球蛋白复合物沉积，复合物中含有核糖核蛋白和IgG.⑥内分泌失调:患者可有类似Cushing病体征，如皮肤紫纹、满月脸、座疮、多毛等。亦可出现桥本甲状腺炎、粘液性水肿或甲状腺功能亢进。还可伴有糖尿病。男性病人可以出现乳房增大。女性患者则常有月经不调。O7 AIH患者伴有风湿病者并不少见，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。⑧部分病人可有溃疡性结肠炎。

   5.实验室检查

   AIH的实验室检查项目主要包括两方面:①肝功能试验:血清胆红素常轻度或中等度增高，血清转氨酶和Y一谷氨酞转肤酶往往升高。Y一球蛋白明显增高，这是AIH的特点之一。②免疫血清学检查:AIH患者的血清中可以测出多种自身抗体，这是本病的特征性的临床表现，也是诊断的主要依据。有关与AIH相关的自身抗体前面已经阐述，这里不再重复。

五、AIH的诊断标准

   AIH缺乏特异性的临床表现。除了自身抗体外，肝功能试验和其他实验室检查项目也并不特异，即使肝活检病理检查亦与病毒性慢性活动性肝炎非常相似。所以，AIH的诊断依赖于各种临床征象、包括肝功能试验和自身抗体在内的各种实验室检查，必要时加以肝活检病理检查等多种指标，在多方面综合分析的基础上，并排除病毒性肝炎或其他病因所致的肝病，才能作出确切的诊断。

   1992年，在英国Brighton召开的国际肝病研究协会年会上，制定了AIH的诊断标准和诊断评分标准，分别列于表102一2和表102一3.概括起来，AIH的临床特征及其诊断要点是:①多见于女性。②多数患者的起病比较隐袭缓慢。③血清7一球蛋白水平显著增高，以IgG为主。④血清转氨酶轻度或中等度增高。⑤血清中可检测出滴度较高的ANA, SMA, LKM,SLP/LP等自身抗体。⑥病毒性肝炎的标记物均为阴性。⑦肝组织病理检查显示慢活肝的组织学改变，如汇管区碎屑样坏死或小叶中央区与汇管区之间的桥样坏死，伴有明显的淋巴细胞和浆细胞浸润。无胆管损伤。⑧排除其他原因导致的肝病，如病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物对肝脏的损害、肝豆状核变性(Wilson病)、酒精性肝病、其他自身免疫性疾病等。⑨无酗酒，新近没有用过肝毒性药物。⑩对肾上腺皮质激素或免疫抑制药物治疗有效。

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   1992年Brighton国际肝病会议上制定的AIH诊断标准经大家在临床实践中应用后，普遍认为内容比较完善，有实用价值。1999年，国际自身免疫性肝炎组将1992年制定的AIH诊断标准和诊断评分作了评估和修改。他们对将近1000例患者的临床资料进行了分析，显示Brighton诊断评分标准的准确性为89.8%,敏感性为98.0%。与以往的认识相同，AIH患者的临床表现、血清生化检验和肝病理组织学检查结果均缺乏特异性。70%一80%的AIH患者伴有滴度高于1:40以上的ANA或SMA、或兼有两种自身抗体，3%-4%的患者(主要是年轻女性)伴有抗 LKM-1自身抗体，这三种自身抗体阴性者约占20%.

   近年来的文献资料显示，pANCA虽常见于原发性胆汁性肝硬化的患者，然而在AIH病人中的阳性率可高达90 。对于ANA, SMA和抗LKM-1自身抗体阴性的病人诊断为AIH的难度较大，其诊断依据主要是肝生化检验、以IgG为主的7一球蛋白明显增高、肝病理组织学的典型改变、患者或其亲属伴有其他自身免疫J性疾病以及相关的HLA型、仔细排除其他原因所致的肝病、检测其他相关的自身抗体，如抗ASGP-R, SLA, LCl , LP , pANCA等抗体。

   虽然AIH没有特异性的肝病理组织学改变，但是肝穿刺活检仍是一项重要的检查。另外，肝病理组织学检查亦有助于确定病程是否发展到肝硬化的阶段。

   患者对肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂的治疗反应有助于AIH的诊断。但是，对免疫抑制剂治疗无明显效果的患者，不应轻易除外AIH的诊断。

六、鉴别诊断

   AIH应与下列其他原因引起的慢性肝病相鉴别。

   首先，应与慢性病毒性肝炎，尤其是B型和C型肝炎区别开来。检测各种肝炎病毒指标是重要的鉴别依据。文献报告有些AIH患者同时合并有病毒性肝炎，但是非常少见。C型肝炎患者伴有自身抗体时，抗体滴度往往较低。病毒性肝炎对免疫抑制剂治疗常无明显效果。 AIH常与其他自身免疫性疾病合并存在，有些自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎也可以出现ANA, SMA等自身抗体，所以应该注意鉴别。这些自身免疫性疾病各有其不同的临床表现，仔细的分析不难与AIH鉴别。有些患者可能同时具有AIH和另一种自身免疫性疾病的临床表现，这须考虑两病同时存在，即所谓重叠综合征。

   有些代谢异常性疾病如肝豆状核变性、血色病(hemochromatosis)伴有明显的肝组织损伤。通过它们不同的临床表现一些特殊的实验室检查，鉴别诊断不是十分困难，例如，肝豆状核变性患者伴有神经系统症状和体征，眼角膜边缘有Kayser-Fleischer环，血清铜和铜兰蛋白降低，尿铜排出量增多。血色病患者常有肝硬化、糖尿病，血清铁的含量增高。

   酒精性肝病和药物性肝病可以通过仔细的病史询问、血清自身抗体的检查，可以与AIH相鉴别。

   上述积分在治疗前大于巧或治疗后大于17分者可以确诊为AIH。治疗前介于10一15或治疗后介于12-17分者可能是AIH。

七、治疗

   如果对AIH的病情没有加以及时的控制，则预后较差，严重时可以危及病人的生命。通过及时和有效的治疗对于改善患者的预后十分重要，可以减轻症状、改善肝功能和延长病人的生命。治疗的基本目的是迅速缓解病情和使患者处于持续的缓解期。目前治疗AIH的措施中除了生活调理外，药物方面主要是肾上腺皮质激素和免疫抑制剂。同其他自身免疫性疾病一样，迄今，AIH还没有可以根治的特效疗法。不论肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂只能缓解病情，停药后或在治疗过程中，病情可能复发。有部分患者对目前常用的药物不能发生明显的效果，这主要因为AIH的病因和发病机制仍不完全明了，因此尚不能从产生疾病的根本原因上来加以阻断和清除。

   1.一般治疗

   适当限制体力活动和休息。忌酒。吃低脂、高蛋白和含维生素丰富的膳食。避免使用对肝脏有损害的药物。

   2.肾上腺皮质激素

   常用的制剂是泼尼松或泼尼松龙，主要用与病情较重的患者。肾上腺皮质激素对AIH有良好的疗效，用药后，临床症状常可明显减轻，肝功能好转，远期预后得到显著改善。例如，Cook等于1971年总结报告22例AIH患者经肾上腺皮质激素治疗后，只有3例死亡，死亡率为13.606，而27例对照组患者中，死亡者15例，死亡率高达 55.60，两组有非常显著的差别。

   多数病人经肾上腺皮质激素治疗后，除了临床症状减轻、肝功能化验指标好转外，肝脏的病理组织学也会有不同程度的改善，不过，多数学者追随观察的结果显示，最终发展为肝硬化的几率并无明显降低。

   肾上腺皮质激素的常用剂量为每天口服泼尼松或泼尼松龙40一60rng，疗程宜长，待临床症状和肝功能生化指标改善，病情获得缓解后，剂量可以减少，但减量必须要慢，过早减量或停药，病情容易再次加重和复发。初始剂量的大小、什么时候开始减量、以及维持疗程的长短须视病情的轻重而定，一般需服用1年或更长时间。何时可以停药是一个比较困难的问题，多数学者主张以小剂量、长时期维持为宜。最好能有治疗前、后肝活检病理组织学的比较结果，肝组织学证实病情缓解后开始逐渐缓慢地减小剂量。停药后必须定期随诊，观察肝功能化验的变化。AIH的复发率较高，一旦出现复发的征象时，可以再次使用肾上腺皮质激素。多次复发者容易进展为肝硬化或肝功能衰竭，预后更差。

   如果单用肾上腺皮质激素治疗不能使病情缓解，则可以考虑与硫哇嚷吟等免疫抑制剂联合治疗。

   病人最好选用泼尼松龙，因为口服泼尼松后，需在肝内转化为泼尼松龙后才能发挥治疗作用，当肝功能受损的病人，这种转化作用可能存在障碍。

   肾上腺皮质激素的副作用有满月脸、座疮、多毛、骨质疏松、体重增加、血压增高、诱发糖尿病、容易继发感染等。

   近年来，有一种新的肾上腺皮质激素制剂问世，名为布地奈德(Budesonide)，这是一种合成的肾上腺皮质激素，它不含卤素，具有极高的肝脏首过代谢效应，所以，其副作用明显小于通常采用的肾上腺皮质激素。此药最初应用于支气管哮喘的治疗，Danielson等于1994年报道，13例AIH患者每天口服布地奈德6一8mg，疗程超过9个月后血清转氨酶下降至正常水平，没有明显的不良反应。Manns等报告，布地奈德治疗AIH也有疗效，但是对已有肝硬化和门腔静脉吻合术后的病人其疗效并不优于泼尼松龙。布地奈德的优点是在长期治疗中的副作用小于通常所用的肾上腺皮质激素。目前，我国市场上只有用于治疗支气管哮喘的喷雾剂，尚无口服制剂供应。

   3.硫哇嗦岭

   硫哩嚓吟(azathioprine)，又名依木兰(Imu-ran)，是一种膘吟类衍生物，在体内分解为6-琉基嘿吟，后者对嗦吟能起拮抗作用。免疫活性细胞在抗原刺激后的增殖期时需要嗓吟类物质，如果镖吟受到抑制时，则能抑制DNA的合成而影响淋巴细胞的增殖，从而阻碍了对抗原敏感的淋巴细胞转化为免疫母细胞。因此，硫哇喋吟可以发挥免疫抑制的药理效应。

   单用硫哩喋吟治疗AIH的疗效较差，通常在肾上腺皮质激素治疗中因疗效不理想、肾上腺皮质激素的不良反应较大或经肾上腺皮质激素治疗后.病情已趋缓解，外加硫哇漂吟联合治疗。常用剂量为每日泼尼松龙30.40mg和硫哇嗦吟75一100mg。

   硫哩Offil吟的副作用主要是抑制骨髓的增生，大剂量和长疗程应用时必须重视，应该观察血相的变化。此外，也可以出现粘膜溃疡、恶心、食欲减退、脱发等副作用。

   4.环抱素A

   20世纪中，Sandos药厂从两种土壤里的真菌中提取出多种环化多肤，称之为环抱素A,C,G等。1972年，Borel首先发现对细胞免疫和体液免疫功能都有抑制作用。不久就作为免疫抑制剂应用于器官移植和治疗多种自身免疫性疾病。

   环抱素A (cyclosporine A)是一种由11个氨基酸组成的环化多肤，有显著的免疫抑制作用，主要作用于免疫反应的诱导期。此药进人细胞后，与胞浆内的亲环抱素蛋白(cy-clophillin )结合形成复合物，后者可作用于细胞内的一种含丝氨酸一苏氨酸异构体的磷醋酶一钙调磷酸素(calcineurin )。环抱素A通过对磷醋酶一钙调磷酸素，可以抑制IL-2, IL-3, IL-4,TNF-+, IFN-7等细胞因子的产生和释放，也可抑制IL-2R的表达，从而影响T细胞在抗原刺激下的分化、增殖和细胞介导的免疫反应。

   在AIH的治疗中，环抱素A的常用剂量为口服 2 - 4mg/(kg. d )，一般成人患者口服200mg/d。有人报告，应用环抱素A治疗AIH有较好的效果，临床症状和肝病理组织学均可明显改善。从现有的文献报道来看，环抱素 A主要应用于儿童AIH患者，以避免因长期服用肾上腺皮质激素而影响患儿的发育。

   环抱素A的副作用主要包括对肾脏的损害、胃肠道反应、血压增高、肝脏损害、风疹等，其中肾脏受损是环抱素A的最突出的不良反应。由于应用于自身免疫性疾病的环抱素 A剂量远比用于器官移植前后的剂量要小，因此，出现不良反应的程度较轻。从已报道的临床资料显示，AIH患者在接受环抱素A治疗时的耐受性较好，很少因不良反应而须终止治疗者。

   5.他克莫司

   他克莫司(tacrolimus)，又名普乐可复(pro-graf)或FK-506，是一种从土壤链霉菌中提取出的属于大环内酷抗生素，其药理作用机制是可以抑制T细胞的活化以及 T辅助细胞依赖型B细胞的增生，也抑制IL-2, IL-3和y-干扰素等淋巴因子的生成和LH-2R的表达。在体外和体内的实验研究结果表明，此药具有显著的免疫抑制作用。

   有人报告口服他克莫司3mg，每日2次，疗程1年，临床症状和肝功能均有改善。不过，此药治疗AIH方面尚缺少大规模的临床验证，其应用前景还不能作出确切的评价。

   6.熊去氧胆酸

   熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)亲水性的胆汁酸，可从肝细胞置换疏水的胆汁酸，促进胆汁分泌和减少胆汁酸在回肠内的再吸收，并可改变 HLA-1类抗原在肝细胞表面的表达和抑制免疫球蛋白的产生。胆汁淤滞明显的AIH患者可以试用。不过，疗效并不非常肯定。有人认为可以每天口服此药600mg可以减轻黄疽和降低血清转氨酶水平。但也有人观察并无明显疗效。

   7.肝移植

   经药物治疗无效、病程进人晚期的患者，可以考虑肝移植治疗。欧洲的文献报告，有4%的AIH患者接受肝移植治疗，他们5年生存率为92 %, AIH的复发率介于11%一35%之间。肝移植手术后，AIH仍会复发，所以必须继续应用免疫抑制剂治疗，以降低AIH的复发率。自身抗体持续阳性与AIH复发无明确的关系。

可乐加水 · 发表于 2008-12-3 10:22:54

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cir-rhosis, PBC)是一种肝内胆管慢性进行性非化脓性破坏，最终导致肝纤维化和肝硬化的疾病。1851年，Addison和Gull首先报告此病，因为患者常伴有高胆固醇血症和皮肤黄色瘤，所以初起时有人称此病为黄色瘤性胆汁性肝硬化。Aherens等于1950年改称为原发性胆汁性肝硬化。此病在早期时，肝内小叶无明显结节样再生，并无肝硬化病理改变，只在病程晚期时才出现肝硬化征象，所以有人主张将此病应称之为慢性非化脓性破坏性胆管炎(chronic nonsup-purative destructive cholangitis )。由于原发性胆汁性肝硬化已被广泛应用，因此延用至今。

一、流行病学

   PBC在世界各地均有分布，然而有很显著的地区差异，其中以英国北部和斯堪的纳维亚地区的发病率最高，非洲最少，亚洲人群中的患病率低于白种人。据文献报告，英国纽卡斯尔(Newcastle)地区居民的年患病率至少为24/10万人，加拿大安大略地区为2.2/10万人，澳大利亚维多利亚地区为1.9/10万人，后两国内的大多数患者则是从西欧移民的后裔。美国每年新发病患者约有 1万人，前苏联的全部肝硬化患者中的5%为PBC。我国尚无PBC的流行病学调查报告，过去认为此病在我国并不多见，然而近年来的报道逐渐增多，可能PBC在我国人群中的患病率不一定很低。PBC的发现一是依赖医师对本病的认识水平，二是需要对自身抗体检测技术的推广。

   PBC好发于女性，在所有PBC患者中，女性病人占90%左右。发病年龄可以介于20至80岁，但是大多数是40岁左右的中年的女性。儿童患者非常少见。

二、病因和发病机制

   PBC的确切病因和发病机制还不十分清楚。迄今，有以下几方面的研究。

   1.环境因素

   有人在流行病学调查中，发现英国有一个水库供水的地区内居民中，PBC的患病率比附近其他4个水库供水的居民高出10倍，因此，怀疑PBC的发病可能与环境污染有关，但是对该水库的微生物和化学物质的检测均没有发现致病因素。有人曾推测微生物、肝炎病毒、a干扰素、氯丙嗓与之相关，但亦不能得到证实。

   2.遗传因素

   PBC具有一定的遗传因素，它表现在以下几方面:

   (1)家族易感性，PBC患者的家族成员中，PBC发病率比一般人群明显增高。有人测算此病患者的同胞患PBC的相对危险性为对照人群的10.5倍。此外，PBC亲属的血清抗线粒体抗体(AMA)和其他相关的自身抗体阳性率也高于对照组。

   (2)与主要组织相容性复合物的关系:编码主要组织相容性复合物(major histocompati-bility complex，简称MHC)的基因位于第6对染色体短臂的片段上，受遗传控制。人多次输血后，在血液循环中可以产生与供血者白细胞起反应的抗体，这些抗体所针对的靶抗原即为MHC，后者分布在人体所有有核细胞表面，但由于它们首先在白细胞表面被发现，因此人类MHC抗原亦称之为人白细胞抗原(human leu-cocyte antigen，简称HLA)，将编码HLA抗原的基因群称之为HLA复合体。传统上按HLA复合物的结构、组织分布和功能，将它们分为HLA I、 HLA II和HLA III三类。每一基因位点有几个等位基因。HLA I类基因含有三个主要的等位基因，即HLA-A, HLA-B和HLA-CaHLA II类基因的等位基因共有27个，其中经典的为 HLA-DR, HLA-DP和 HLA-DQ等。HLA IQ类基因区位于HLA工和II类基因之间，已发现有三十多个等位基因。因为MHC分子受遗传所控制，所以在研究疾病的遗传因素时，常常应用MHC作为遗传的基础。

   现在认为，HLA工类基因与PBC的易感性无明确的联系，而与HLA II类基因则有明显关系，其中 HLA-DR8 (HLA-DRBI * 08)更为显著，认为后者是 PBC的危险因子。文献报告中，与 PBC相关的 HLA II类等位基因还有HLA-DR2,HLA-DR3 ,HLA-DPBI * 0301, HLA-DRBI‘0501等。

   肿瘤坏死因子(TNF)-a亦位于HLAm类基因区，它是由单核细胞或淋巴细胞所产生的炎症前细胞因子(proinflammtory cytokine)，具有多种生物活性。有人报告PBC患者受损的小胆管上皮细胞胞浆 TNF-a的表达比其他肝病或正常对照组增高。关于TNF-a与PBC之间的联系虽已有不少的研究报道，然而结果很不一致。

   虽然发现有些遗传因素与PBC发病之间存在一定的联系，但是关系并不非常密切，各家的研究结果也互不一致，还难以得出一个明确的结论。

   3.自身免疫功能障碍

   近年来对此病的发病机制研究已有较大的进展，目前公认PBC是一自身免疫性疾病，其发病与异常的自身免疫反应有密切关系。

   (1)自身抗体，PBC患者的血清中可检出以下多种自身抗体，表明此病的起病过程中存在着异常的自身免疫反应。

   1)抗线粒体抗体(antimitochondrial anti-bodies, AMA ):自1960年以后，越来越多的文献报告表明，PBC患者的血清中含有高滴度的无生物物种、无器官特异性的AMA，检出率高达95 。现在已知线粒体内至少有9种抗原(Mi---M9)。在PBC患者血清中检出的AMA的靶抗原主要是M2. M2的化学组成成分主要为2一氧代酸脱氢酶复合物(2-oxoacid dehy-drogenase complex，简称 2-OADC)。

   2-OADC包含多种存在于线粒体内膜的蛋白酶，其中有丙酮酸脱氢酶复合体(pyruvate dehydroge-nasecomplex) E2亚单位(简称PDC-E2 )，这些亚单位包括支链酮酸脱氢酶复合体(branchedchain keto acid dehydrogenase complex，简称BCKD-E2),2-氧代戊二酸脱氢酶复合体(2-ox-oglutarate dehydrogenase complex，简称OGDC-E2)以及二氢硫辛酞胺脱氢酶结合蛋白(dihy-drolipoamide dehydrogenase binding protein，简称E3BP)。各学者报告AMA识别M2抗原不同亚单位的百分率不完全相同，总的来说，95PBC患者的 AMA可与 PDC-E2起反应，与BCKD-E2发生反应者约为 50%至 70%。然而，这些自身抗原在体内的分布较广，而PBC的病损主要在肝内的小胆管，并且与肝细胞相比，胆管上皮所含线粒体数量较少，因此，有些学者认为这些自身抗原和AMA在PBC的发病中所起的作用还需要进一步研究。

   有学者报告，PBC患者血清中除了存在抗M2抗原的自身抗体外，还可检出抗M4 , M8和M9等线粒体内膜成分的抗线粒体抗体。有些学者通过回顾或前瞻性的临床分析，均显示与线粒体不同抗原发生反应的线粒体抗体对评估PBC的预后有一定临床意义，抗M2和抗M9抗体阳性的PBC患者预后较好，而抗M4和抗M8抗体阳性的病人预后较差。

   2)抗核抗体(antinuclear antibodies, ANA):大约有52%的PBC患者血清中含有ANA。在AMA阳性的PBC患者中，ANA的检出率约为10%至 40 %. AMA阴性的 PBC患者中的ANA检出率则为50%左右。文献分析资料显示ANA对PBC的特异性为 95%以上。应用以HEp-2细胞为底物的免疫荧光染色检测方法，发现PBC患者血清中有两种不同类型的ANA，一种是荧光着色在核膜，称之为 MANA，另一种荧光在核内呈多点着色，称之为MND-ANA.

   部分PBC患者含有抗核包膜自身抗体(nuclear envelop autoantibodies)，其抗原主要为分子量200kD的核孔膜糖蛋白gp210 (nuclearpore membrane glycoprotein gp210), gp210中的主要抗原决定簇为胞浆蛋白C末端的15个氨基酸序列。用ELISA方法，M-ANA能够识别重组的gp210。法国学者的研究结果显示，AMA阳性的PBC患者中，抗gp210自身抗体检出率平均为25 %, AMA阴性的PBC患者中，抗gp210自身抗体检出率为平均50 ，对PBC的特异性则高达 99%。美国学者报告，抗gp210自身抗体在PBC患者中的检出率只为10%。此抗体可出现在 AMA阴性的PBC患者，文献报告抗gp210自身抗体阳性的PBC患者中，AMA阴性者占15% ---25%。因此，抗gp210自身抗体的检测对PBC，尤其对AMA阴J性的患者具有一定的诊断价值。

   现在已知有两种核蛋白与MND-ANA发生反应，其中之一是核蛋白Sp100o SPIN系由480个氨基酸组成、分子量约为53kD。应用ELISA方法检测，大约20%一30%的PBC患者血清中可以检出抗Sp100抗体。抗SPIN抗体对 PBC具有较高的特异性，有人报告抗SPIN抗体阳性的病人均确诊为PBC，其他肝病患者则均为阴性。抗SPIN抗体可以偶然出现在其他风湿病患者中。不过，PBC中的抗Sp100抗体可以是IgA, IgG或Igm，而少数风湿病患者中的抗SPIN抗体只是IgG。另外一个与MND-ANA发生反应的核蛋白是一种异常表达于早幼粒细胞白血病细胞的蛋白，称之为PML. PML与转录因子的序列很相近，可能具有转录调节的作用。与抗Sp100抗体相似，在PBC患者血清中也可检出抗PML抗体，而且对 PBC的特异性较高。有人报告，抗SPIN抗体和抗PML抗体阳性的PBC患者，他们的病情往往较重，预后较差。当PBC患者进行肝移植治疗后，即使病情没有复发，抗Sp100抗体、抗gp210抗体和AMA仍可持续存在于病人的血清中。

   少数PBC患者血清中还可检出另一种抗核抗体，称之为抗LBR抗体。LBR是一核内膜蛋白，由637个氨基酸所组成，能与板层素B受体结合，因而简称为LBR(lamin B receptor).大约1%的PBC患者的血清中含有抗LBR抗体。迄今，尚未发现其他自身免疫性疾病中有此抗体，所以抗 LBR抗体对 PBC的敏感性较低，但其特异性很高。

   总的来说，AMA阴性的PBC患者可伴有上述各种 ANA，所以 ANA的检测有助于对AMA阴性的PBC的临床诊断。

   (2) T细胞反应:从PBC的病变主要表现为胆管的损害、肝脏汇管区有明显淋巴样细胞的浸润以及胆管上皮有异常的MHC且类抗原的表达来看，提示PBC患者的胆管细胞存在明显的自身免疫反应。推测 PBC患者的胆管细胞的损害很可能是通过T细胞的细胞毒作用或细胞因子所介导的自身免疫反应。Van deWater等从 PBC患者的肝活检组织分离出T细胞株，显示这种T细胞克隆经丙酮酸脱氢酶复合体E2 (PDC-E2 )或支链2氧代酸脱氢酶E2 (BCOADC-E2)刺激后有特异性的应答反应，而对照组没有这种反应。

三、病理改变

   PBC的基本病变是肝内胆管的非化脓性、肉芽肿性胆管炎。由于本病是一种慢性进行性的疾病，疾病不同阶段的肝组织病理组织学表现并不相同，根据其病程的演变，从早期的非化脓性胆管炎到发展至肝硬化，PBC的病理改变通常分为四期，即工期为胆管炎期，II期为胆管增生期，m期为疤痕期，N期为肝硬化期。

   I期一胆管炎期:汇管区内胆小管及其周围有淋巴细胞和单核细胞浸润，胆管上皮细胞胞浆常有嗜酸性增强，部分上皮消失，有些汇管区的胆管萎缩、甚至消失。在破坏的胆管周围可出现上皮样细胞肉芽肿。这种肉芽肿一般无巨细胞。肝细胞和界板正常。

   II期一胆管增生期:汇管区明显扩大，小胆管广泛增生。肝小叶周边肝细胞出现碎片状坏死，但没有出现汇管区间的桥性坏死区。肝内有明显淤胆现象。肝细胞内可有铜沉积。

   III期一疤痕期:汇管区内炎性细胞减少，胆管亦减少，胶原含量逐渐增多，纤维组织明显增生，在汇管区与汇管区之间形成纤维间隔。淤胆更加显著。肝细胞内铜沉积量增多。

   IV期一肝硬化期:纤维组织增生形成的间隔进一步分隔肝小叶，由于肝细胞再生形成大小不等的结节，最终演变成肝硬化。淤胆显著，肝呈绿色，肝脏体积可能缩小，肝表明出现细颗粒状结节。毛细胆管内可有胆栓。

四、临床表现

   PBC好发于中年女性，大约90%的患者是年龄介于40-55岁的妇女。起病比较隐匿，常无特殊症状，因此发病初期往往不被患者所注意。

   1.症状和体征

   (1)乏力:这是PBC患者最常见的主诉。据 1990年加拿大安大略地区的调查报告，PBC患者中有乏力症状者超过 80 。北京协和医院37例PBC病人的临床分析中，54.1%患者有乏力症状，为各种症状的首位。乏力虽在病程早期就可出现，但它与病程的早晚和病情的轻重无明确的关系，与预后亦不相关。

   (2)疹痒:皮肤痰痒也是PBC的一种常见的临床症状。国外文献报告，大约50%一80%的病人有此主诉。北京协和医院的37例PBC患者中，有痰痒症状者只占27%，北京友谊医院分析的45例患者中有痰痒症状者占40%.PBC患者的痛痒程度不一，有的较轻，有的很重，常常夜间更为明显，影响睡眠，有些病人的乏力可能与此相关。

   PBC患者痰痒症状的原因并不十分清楚，有不少假说。较多的人认为胆汁淤滞者的痛痒症状可能与胆汁酸沉积于皮肤有关，但是疹痒症状的轻重与血液内胆汁酸含量并不平行。痰痒与黄疽不一定同时出现，在有疹痒的病人中，大约有一半并无黄疽，同时伴有痰痒和黄疽者约占四分之一左右。同一患者的痉痒症状常有时轻时重的波动现象，而其血清胆酸水平并无相应的变化。这些临床征象表明，胆汁淤滞时所出现的痰痒症状的原因与胆酸淤滞有一定关系，然而并非唯一的原因，可能还有其他的因素。女性患者的痰痒症状往往比男性患者明显，有人认为这可能与女性激素有关。另有人报告，胆汁淤滞和痰痒患者的血清组织胺水平增高，所以他们认为组织胺可能是引起所以的原因之一，亦有人认为可能与内源性鸦片类物质的释放有关。

   (3)黄疽:梗阻性黄疽是PBC的重要临床表现之一，提示肝内胆管受损显著，引起肝内胆汁排出受阻的结果。黄疽常出现在起病后的数月或数年，大约有 10%的患者则为起病的首发症状。黄疽越深，或黄疽加深的速度越快，表明病情越重，所以监测血液胆红素的含量及其变化是估计预后或评价临床疗效的一个指标。不过，不少PBC患者并无黄疽，血清胆红素含量处于正常水平。

   (4)消化不良:不少患者伴有消化不良症状，如腹部胀痛、食欲减退、暖气等。文献报告，有7%-17%的PBC患者可有原因不明的腹痛，腹痛部位以上腹中部或右上腹部居多，常伴有胀气和暖气。

   (5)脂肪泻和代谢性骨病:脂肪泻是PBC病程较晚时的表现，粪便内含有较多的脂肪。这类患者常出现于持续和明显的黄疽。引起脂肪泻的主要原因是由于肝内胆汁淤滞而导致肠道内胆盐含量减少，影响小肠内乳糜微粒的形成而妨碍吸收脂肪的功能所致。如果长期脂肪泻后，病人会出现脂溶性维生素的缺乏。因维生素A的吸收不良，可以引起视力障碍。因维生素D的吸收不良，可能出现代谢性骨病。文献报告大约有 10%-35%的PBC患者可以发生代谢性骨病，其中以骨质疏松比较常见，亦可并发骨质软化，患者可以出现后背部、肋骨或其他骨骼疼痛，严重时少数病人可能发生病理性骨折。PBC患者发生代谢性骨病的原因除了由于脂溶性维生素D吸收障碍外，还可能与肝硬化和性激素减少有关。

   (6)皮肤黄色瘤，PBC患者血清中的胆固醇含量常常增高，文献报告，大约50%的有临床症状的PBC患者伴有高胆固醇血症，其中低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)只有轻度增高，而高密度脂蛋白(HDL)则常明显增高。血清胆固醇持续增高后可以并发皮肤黄色瘤。PBC患者的血脂虽然增高，但其冠状动脉硬化的发生率并无明显增高。

   (7)肝、脾大:大约30%左右的PBC患者的肝脏增大，可能有轻度触痛。病情发展到门静脉高压时，脾脏可以肿大。

   (8)门静脉高压和食管静脉曲张:在PBC病程晚期发生肝硬化后，会并发门静脉高压症，出现食管或胃底静脉曲张、皮肤蜘蛛痣、下肢浮肿和腹水以及上消化道出血等并发症。PBC患者中，门静脉高压症和肝功能衰竭的发展过程比较缓慢，有些病人已出现食管静脉曲张而血清白蛋白水平并无明显降低。

   2.实验室检查

   (1)生化试验:在病程早期时，血清胆红素常无明显增高。血清转氨酶可能轻度增高，也可能正常。几乎所有 PBC患者的碱性磷酸酶常常显著增高，提示存在肝内胆汁淤滞和小胆管的损伤。血清 I一谷氨酞转肚酶和胆固醇水平也常常增高。血清白蛋白水平多处于正常范围，球蛋白水平亦无显著增高。

   (2)免疫学检查:大约70%一80 % PBC患者的Igm往往有明显增高，IgA和IgG正常或轻度增高。血清补体C3可能降低。

   采用免疫荧光法、ELISA法或Western免疫印迹法检测AMA. PBC患者中，AMA的检出率可高达90%以上，其中以M2亚型最具特异性，对本病的诊断具有重要意义，尤其是无症状的PBC患者的重要诊断依据。

   PBC患者的血清中也可以检测出其他自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗甲状腺抗体等。

   由于PBC的起病比较缓慢，病程较长，各患者在病程的不同阶段所呈现临床表现会有很显著的差别，有的可能没有临床症状，有的已发展到晚期肝硬化而表现出病情严重。因此，有些学者根据患者的临床表现将本病分为下列几种临床阶段，这些不同阶段持续时间长短不一，与病情的轻重和治疗是否及时有关。

   (1)无症状期:这类患者无明显的临床症状，但通过生化、免疫学检查，发现血清碱性磷酸酶增高、血清中含有滴度较高的AMA，如果肝穿刺活检则显示病人的肝组织有符合PBC的病理改变。随着病情的进展，患者可以由无症状期转人到有症状期的阶段。

   (2)有症状期:①早期:患者的临床症状往往不十分明显，可以有乏力、消化不良，少数患者可能有皮肤疹痒。实验室检查可以显示血清碱性磷酸酶、谷丙转氨酶和Y一谷氨酞转肤酶轻度增高，血清胆红素常常正常。AMA阳性。②无黄疽期:除了早期患者的症状外，皮肤疹痒比较明显，但没有黄疽体征，血清胆红素水平正常。血清胆固醇含量可能明显增高，有些患者可能伴有黄色瘤。患者可以没有阳性体征。血清中出现高滴度的AMA.③黄疽期:血清胆红素增高，皮肤痰痒症状也随之更加明显。病人可能呈现代谢性骨病和脂溶性维生素缺乏的临床表现。肝细胞内可以出现铜沉积。血清碱性磷酸酶、胆固醇等生化试验指标明显增高。AMA阳性。④晚期:患者一般情况差，已进入肝硬化阶段，常常伴有门静脉高压症的临床表现。一旦出现食管静脉曲张后，患者的预后不良。

   近十多年来，随着对于PBC的认识日益加深和提高，有关此病临床类型显著扩大，从以上不同临床阶段的临床表现可以看出，原发性胆汁性肝硬化患者不一定具有肝硬化的临床特征，有不少患者没有黄疽，特别对于有关自身抗体的检测技术逐渐改进和推广，使不少PBC患者在无症状期和无黄疽的早期阶段就能获得确诊。所以，有些学者对原发性胆汁性肝硬化这一病名提出质疑，认为PBC这一病名不能反映此疾病的全貌。

五、伴随疾病

   PBC患者常常同时伴有其他自身免疫性疾病，文献报告大约有69%的PBC病人可以伴随有非肝脏疾病，这些疾病包括:硬皮病、干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、混合性结缔组织病、甲状腺炎等。PBC的病程越长者，伴随其他自身免疫性疾病越多见。

   PBC患者伴随有干燥综合征者可以高达47.4%至81.0%，这类病人有口干和眼干症状，眼科检查时常显示有干燥性角膜和结合膜炎。大约4%的PBC患者合并有硬皮病，其中以局限于指趾皮肤硬化者比较多见，少数病人的颜面和肢体皮肤亦可以硬化。伴有硬皮病的PBC患者血清中可测出抗Scl-70抗体。有5%-34%的PBC患者可伴有炎症性关节炎。PBC患者血清中的类风湿因子阳性率可高达70%.

   20%左右的PBC患者可合并有甲状腺炎、甲状腺功能低下的粘液性水肿或甲状腺功能正常的甲状腺肿大。有30%左右的PBC患者血清中可以检测出抗甲状腺抗体。

   文献报告PBC患者伴有空肠粘膜绒毛萎缩，呈现类似非热带脂肪泻的腹泻，小肠吸收脂肪功能受损引起腹泻，粪便内脂肪排出量显著增多。少数PBC病人也可以伴有溃疡性结肠炎或克罗恩病(Crohn病)，但并不常见。有人报告，39%的PBC患者合并有胆囊结石，结石的成分多为胆色素型。文献报告，81%的PBC患者经CT扫描显示肝胃韧带和肝门区有肿大的结节。

   PBC患者可能合并Igm肾病。部分患者因远端肾小管铜沉积而引起的肾小管酸中毒。有的病人由于肾小管损伤而导致尿内尿酸排出增多和低尿酸血症。

   PBC患者可以伴随有自身免疫性血小板减少症、贫血等血液异常。

   PBC患者可以并发肺间质纤维化或肺间质巨细胞肉芽肿，后者往往同时伴有干燥综合征。伴有间质性肺炎的病人也常合并有CREST综合征。

   有人报告PBC患者因血管炎和坏死性脊髓病而发生横贯性脊髓炎。

六、诊断

   PBC患者的临床表现不一，而且缺少特异的症状和特征，因此对无症状、无黄疽和无肝硬化的病人确诊比较困难，往往容易误诊为其他疾病。对这类病程比较早期的患者，如果是中年女性，主诉乏力、食欲减退、皮肤轻度A痒时，应该想到此病的可能性。必须进行实验室检查，如果血清碱性磷酸酶.7一谷氨酞转肤酶和免疫球蛋白IgM增高，则需检测AMA和其他自身抗体，必要时做肝穿刺取肝组织进行病理检查。近年来，医师对PBC的认识逐渐提高以及自身检测技术的推广，从首发症状至确诊的时间随之缩短，例如，北京友谊医院分析34例PBC患者的临床资料显示，1996年 12月以前就诊的病人多超过为2年，1997年1月以后就诊者多在半年内确诊。

   患者已有持续性黄疽和肝硬化的临床表现时，如果可以排除其他肝病，则应考虑PBC，作血液生化和自身抗体的检查。如果肝功能异常，同时伴有高滴度的AMA和其他自身抗体阳性，则PBC的诊断基本可以确定，必要时做肝穿刺进行肝病理组织学检查。

   概括起来说，对病程早期的PBC诊断更多地需要依据实验室生化和自身抗体的检测，其中血清转氨酶、转肤酶、IgM和AMA有较大的诊断的意义，肝穿刺活组织病理检查对确诊本病更具有重要性。对于病程较晚的患者，结合临床表现和实验室检查结果，多数病人的诊断可以确立，少数患者可能还需要肝病理组织学检查的帮助。

七、鉴别诊断

   PBC的鉴别诊断中，首先需要与其他慢性胆汁淤滞性疾病相区别，其中如原发性硬化性胆管炎(PSC)o PSC患者极少伴有AMA阳性者，在逆行胰胆管造影(ERCP)检查时常显示肝外胆管呈结节状改变，肝活检病理检查显示肝内胆管周围纤维化。

   PBC应与结节病(sarcoidosis)鉴别，因为后者亦可能伴有胆汁淤滞、血清碱性磷酸酶增高和肝内肉芽肿样病理改变。结节病病人的血清AMA阴性，90%以上的病人在X一线胸相中显示有肺部病变。

   雄激素、避孕药、部分磺胺药、氯丙嗓、丙米嗓、氨芳青霉素等药物可以诱发胆汁淤滞。药物性胆汁淤滞症起病常常较快，有使用药物的诱因，停药后黄疽和肝脏损害往往在短期内消退，血清AMA均为阴性。

八、治疗

   PBC的治疗原则是早期积极治疗，如果病程已经晚期，治疗效果往往较差。治疗措施主要为针对胆汁淤滞而引起的各种临床症状，使用免疫抑制药物争取减轻和阻止肝脏和胆管的损伤，以及各项药物治疗无效时施行肝移植手术。总的来说，由于对此病的病因和发病机制还不清楚，各种治疗措施都不易彻底阻断病情的发展，当前的治疗目的主要有:一是减轻临床症状，改善患者的生活质量;二是争取延缓病情的进展，延长病人的寿命。

   1.一般治疗

   注意休息，增加营养，补充脂溶性维生素A,D,E,K，以防止或纠正因肠道内胆盐的减少而导致机体内这些维生素的不足。在使用维生素D和钙剂的同时，在体力许可的条件下，适当增加户外活动，以减轻骨质变薄和骨质疏松。

   2.对症治疗

   (1)皮肤痰痒，PBC患者常有皮肤痛痒症状，严重是影响患者的生活和休息。胆汁淤滞引起皮肤痰痒的原因之一是因胆酸盐积聚于皮肤所致。但是，有些伴有显著痰痒的患者却并没有明显的黄疽。

   临床上常用的药物有消胆胺(cholesty-lamine)治疗胆汁淤滞引起的皮肤所有症状。消胆胺是一种阴离子交换树脂，口服后与肠道内的胆酸盐结合，避免胆酸盐再吸收人血液中，以减少血循环内的胆酸含量。消胆胺的常用剂量为12g/d，分3次口服。大约可使95%的病人的痰痒症状有不同程度的减轻。不过，消胆胺的不良反应较大，服用后可出现恶心和上腹部不适，此药可以与甲状腺素、地高辛、口服避孕药、熊去氧胆酸等药物结合，所以不要与这类药同服。如果需要口服熊去氧胆酸时，应将消胆胺与熊去氧胆酸两药服药的时间至少间隔4个小时。

   临床中也可服用利福平治疗皮肤疹痒，每天剂量为300一600mg，分2或3次口服。亦有人应用鸦片受体拮抗剂来减轻皮肤痉痒症状。鸦片受体拮抗剂中，注射制剂有纳洛酮(nalox-one)，口服制剂有nalmefene和naltrexone。

   (2)骨质疏松:鼓励患者适当活动，多晒太阳。口服钙片，每天 1--1.5g。口服维生素D500-5000单位，具体剂量视患者的病情而定。亦可口服阿法骨化醇(alfacalcidol) 0.25一0.5ug，每天1次。阿法骨化醇即1 a-经基维生素D3，经肝脏转化成1,25一二轻基维生素D3,可以促进钙在肠道中的吸收。

   3.熊去氧胆酸

   胆汁主要由肝细胞所生成，少量由肝内胆管上皮所分泌。胆汁的成分主要是水和可溶性物质，后者的主要成分是胆汁酸，其次是磷脂、蛋白质、胆固醇、胆红素等。胆汁酸与钠、钾或钙离子结合以胆汁酸盐形式存在于胆汁中。正常人的初级胆汁酸中，主要是胆酸和鹅去氧胆酸，它们与甘氨酸或牛磺酸结合后经过胆管而进人肠道。初级胆酸经肠道内微生物的作用，转变成去氧胆酸、石胆酸、7-酮石胆酸等二级胆酸。90%左右的二级胆酸通过肝肠循环再吸收到肝内，其中7-酮石酸转变为熊去氧胆酸(ur-sodeoxycholic acid，简称UDCA)，所以，熊去氧胆酸属于三级胆酸。它只占全部胆汁酸容量的1%左右。鹅去氧胆酸亲脂性较强，对富含磷脂的细胞膜有损伤作用，而熊去氧胆酸具有较强的亲水性，对肝细胞和胆管上皮的损伤作用很小。在体外细胞培养研究和动物试验中已经证实，熊去氧胆酸能够明显抑制鹅去氧胆酸对肝细胞的损害作用。在一般情况下，熊去氧胆酸只占全部胆汁容量的 1%，鹅去氧胆酸含量占40%左右。当肝内胆汁淤滞时，胆汁酸的分泌和排出发生障碍，肝内的胆汁酸含量显著增加，过量的胆汁酸会损害肝细胞和胆管上皮细胞。

   人口服熊去氧胆酸10 - 15mg/(kg. d )后，熊去氧胆酸在胆汁中所占的比例可以由原来的1%提高到40%-50%，而鹅去氧胆酸由40降低到 16%，使胆汁的成分有了明显的改变。因熊去氧胆酸具有较强的亲水性，对肝细胞和胆管上皮的损伤作用比亲脂性较强的鹅去氧胆酸要轻得多，所以，当胆汁中的熊去氧胆酸含量增多而鹅去氧胆酸减少时，相对地对肝细胞和胆管起到保护的作用。除此之外，熊去氧胆酸有免疫调节的作用，它能抑制 HLA在胆管上皮的表达，以及在动物实验中显示可以抑制IL-2的产生，所以此药可帮助PBC患者的淋巴细胞功能恢复正常。熊去氧胆酸还有抗纤维化的作用，可以减轻或防止PBC患者的肝纤维化。

   早在1987年，Poupon已经应用熊去氧胆酸治疗PBC患者，发现有良好效果。以后有较多的文献报告提示此药不仅可以减轻患者的临床症状和肝功能的异常，而且可以改善肝脏组织的损伤。不过，也有人通过对部分文献资料的分析而认为熊去氧胆酸治疗 PBC的效果并不显著。概括起来，应用熊去氧胆酸的PBC患者中，大约有50%的病人皮肤痛痒减轻，一般状况有明显的好转，血清胆红素、碱性磷酸酶、谷氨酞转肤酶、胆固醇和Igm等实验室指标也可以有不同程度的改善。北京友谊医院报告23例PBC患者连续每天口服熊去氧胆酸1315mg/(kg. d)体重1年N上，早期(I一Ul期)患者肝功能及生化指标有不同程度的改善，而晚期肝硬化病人的疗效不明显。

   治疗PBC的熊去氧胆酸剂量通常为 10一15mg/(kg. d)体重，每天分3次口服。应该注意的是，最好在病程早期就使用此药，而且疗程要长，等到PBC进入晚期时，疗效往往不显著。有些学者主张长期服用该药。此外，熊去氧胆酸宜与免疫抑制剂或其他药物同时使用，对控制病情更为有利。

   熊去氧胆酸的副作用较少。少数病人可能有头痛、头晕、上腹不适。

   4.秋水仙碱

   秋水仙碱(colchicine)是治疗痛风的常用药物，因它具有降低胶原合成、增强胶原酶的活性、调节细胞因子的功能等作用，同时又有抗纤维化的作用，因此也应用于PBC的治疗。文献报告中，有些双盲对照的临床验证结果显示此药能改善PBC患者的临床症状及其肝功能指标，可以减慢病情的进展，延长病人寿命，而且发现秋水仙碱与熊去氧胆酸合用具有协同作用，其疗效优于单用熊去氧胆酸。不过，亦有人认为疗效不甚明显。

   秋水仙碱治疗 PBC的常用剂量为口服lmg，每天1次;或0.6mg，每天2次。此药的主要副作用可以引起腹泻，其次有食欲减退、恶心、上腹不适等胃肠道反应，少数病人可能出现中性粒细胞减少。如果不良反应明显时应减小剂量或停药。

   5.青霉胺

   青霉胺(penicillamine)对铜、铅、汞等金属离子有较强的络合作用，驱除体内这些金属离子的积蓄，并有抑制炎性反应、阻止胶原形成和减轻纤维化的作用，所以有些学者应用此药治疗PBC患者。临床验证的结果并不一致。有些学者报告，此药可使肝内铜的含量降低，肝功能指标改善。然而另有学者认为青霉胺对PBC的疗效并不明显。有人提出对于症状和黄疽明显而不能做肝移植的PBC患者，不妨试用青霉胺治疗。

   临床常用 D一青霉胺，开始剂量为口服125mg，每2周增加125mg，直至每天500mg维持。常见的副作用有胃肠道不适、皮疹、中性粒细胞和血小板减少、蛋白尿和血尿等。在服药过程中应观察血相和肾功能的变化。

   6.环抱素A

   前面已经提及环抱素A (cyclosporin A)具有抑制细胞因子的产生和淋巴细胞的功能，从而调节机体的免疫反应。临床观察结果显示，PBC患者接受环抱素A治疗后，临床症状和肝功能均有改善。有人报告部分病人的肝脏病理也有一定程度的好转。

   治疗PBC时，环抱素A的常用剂量为2 --4mg/(kg. d)，一般成人每天口服200mg。由于环抱素A对肾脏有毒性作用，用药过程中必须监测肾功能，疗程不宜过长。

   7.甲氨蝶岭

   甲氨蝶吟(methotrexate)有调节免疫功能的作用，常用于自身免疫性疾病的治疗。文献报告PBC患者接受甲氨蝶吟治疗后，能够减轻临床症状，明显改善肝功能，亦可延缓肝脏病理改变的进展。不过对PBC晚期的病人，其临床疗效不甚显著。

   甲氨蝶吟的用法为每次10一15mg，每周1次。在用药期间应注意血象和肝功能变化，有的病人可能发生间质性肺炎。患者在服用甲氨蝶吟的过程中，可能出现口腔溃疡，可以口服叶酸预防之。

   8.肾上腺皮质激素

   PBC患者口服泼尼松龙治疗后，可以减轻皮肤痰痒和乏力症状，血清转氨酶和碱性磷酸酶亦有一定的降低。但是，长期使用糖皮质激素后，可以促进患者的骨质疏松和骨皮质变薄，加重代谢性骨病。此外，有些学者报告接受或不接受肾上腺皮质激素治疗的PBC患者，两组的寿命生存时期无明显的差异。因此不少学者不推荐PBC患者长期接受肾上腺皮质激素的治疗。在前面讨论AIH治疗措施时曾提及布地奈德(budesonide)，这是一种第二代糖皮质激素，其副作用小于目前常用的肾上腺皮质激素制剂，可以试用于PBC患者。

   9.肝移植

   PBC是肝移植治疗的适应证之一。有人认为PBC患者的血清胆红素超过145mmol/L或肝功能失代偿时，应该考虑肝移植治疗。文献报告一组161例PBC患者接受肝移植治疗后，一年生存率为7s ，五年生存率为7o ，优于没有接受肝移植的患者。肝移植的效果与接受治疗时患者的病情有关，如果病程已是非常晚期，病情已相当严重，则移植后的效果往往不理想。肝移植后，患者血清中的AMA常持续阳性，手术后AMA的滴度可能有所下降，但数个月后又会增高。移植手术后，患者需要长期口服环抱素A和其他免疫抑制剂，以防止免疫排斥反应。有的患者在肝移植治疗后，PBC可能复发，例如 Polson等随访 10例接受肝移植治疗的PBC患者，手术一年后经肝穿刺检查发现9例的肝病理组织学显示有复发的迹象，有4例病人又出现皮肤疹痒症状。Batts等综合文献资料显示，PBC患者接受肝移植后32一48个月的随诊期间内，有 8%-21%的患者又出现PBC的临床表现。

九、预后

   无症状期 PBC患者的预后优于有症状期的病人，然而，PBC是一种进行性疾病，随着病程的延长，其临床表现逐步加重。无症状患者经过多长时间会转变到有症状期，这很难判断。文献报告，27%-89%的无症状患者在27.89个月之后出现临床症状。就具体病人来说，其预后好坏除了病程的早晚和病情的轻重之外，还与病人的心态、经济状况以及治疗措施的得当与否有明显关系。

   就患者的临床表现而言，下列几种因素常常与预后有密切的联系。

   1.是否有症状

   据文献报告，无症状患者的预后明显优于有症状的患者。文献报道无症状期患者的平均存活期大约10年左右，有症状期病人则平均7.5年。

   2.黄疽的深浅

   有黄疽的患者中，黄疽越深，预后越差。如果血清胆红素水平持续高于6mg/dl的患者，其存活时间很少超过2年。一组回顾性分析PBC患者血清胆红素水平与存活时间的关系的资料显示，血清胆红素含量小于2mg/dl的预期存活期为8一13年，胆红素介于2一6mg/dl者为2一7年，大于6mg/dl者的预期存活期则小于2年。

   3.有无食管静脉曲张

   有食管静脉曲张者的预后不良。大约31%的PBC患者平均在5.6年内发生食管静脉曲张，出现食管静脉曲张后，83%的病人只能存活1年，59%的病人只能存活3年。48%的有食管静脉曲张的病人会并发上消化道出血。在第一次出血后，65%的患者在一年死亡，46%的患者在3年内死亡。

   4.其他影响预后的因素

   血浆白蛋白水平低于3.Og/dl或凝血酶原时间延长、伴有其他自身免疫性疾病、起病年龄大等的预后较差。

可乐加水 · 发表于 2008-12-3 10:23:30

原发性硬化性胆管炎(primary sclerosingcholangitis I PSC)是一种病因尚不清楚的、肝内和肝外胆管慢性进行性弥漫性炎症、纤维化以及胆管狭窄或闭塞而引起的慢性胆汁淤滞综合征。起病缓慢，逐渐加重，最终导致胆汁性肝硬化和门脉高压症，患者常因门脉高压症的并发症或肝功能衰竭而死亡。

   虽然早在 1924年，Delbet已经报告过PSC。但是，在1970年之前的英文文献中所报道的病例数只有40例。所以，以往一直认为此病非常少见。随着发现 PSC与溃疡性结肠炎之间有密切的关系，人们重视对溃疡性结肠炎患者进行肝功能和胆道系统的检查，尤其自从1974年起开展了逆行胰胆管造影，经皮穿刺胆管造影技术亦逐渐应用于临床，对胆道疾病的诊断水平有了显著的提高，PSC的病例报告及其相关的研究报道日益增多，提示此病并非罕见，随着病例的不断增多，人们对此病的认识也逐渐加深。

   引起胆管硬化性炎症的原因很多，本文所述的是指病因尚不明了的原发性硬化性胆管炎，继发于胆道手术、胆石症、先天性胆管异常、胆管缺血性损害、艾滋病伴随的胆管病变等各种原因而导致的胆继发性管硬化病变不属于此文范围之内。

一、流行病学

   近三十年来由于胆道的检查技术不断改善，通过逆行胰胆管造影可以清楚观察胆管的形态，使胆道疾病的诊断准确性有了明显的提高，因此，PSC病例逐渐增多，例如，美国MayoClinic开展逆行胰胆管造影检查后，每年所发现的PSC病例比过去增多了一倍。不过直到现在，有关PSC在人群中的患病率仍不十分清楚。已知PSC患者容易并发非特异性溃疡性结肠炎。据美国学者分析，美国的溃疡性结肠炎患病率约为40一220/10万人，大约有2.5%-7.5%的溃疡性结肠炎患者合并或将会并发PSC，据此资料计算美国人群中的PSC患病率可能为1一6/10万人。在斯堪的纳维亚国家中，溃疡性结肠炎的患病率为170/10万人，有3.7%的溃疡性结肠炎病人并发有PSC，因此估计PSC的患病率大约为6/10万人。西班牙调查一地区的PSC患病率资料显示，在 1984年时为0.078/10万人，1988年时则为0.224/10万人，提示欧洲南部国家的PSC患病率低于北部国家。从溃疡性结肠炎的流行病学资料来间接推算PSC的患病率不一定符合实际情况，因为有溃疡性结肠炎的病人并不都接受胆管造影检查，有些病情较轻的PSC病人可能被遗漏，另外，大约有20%的PSC患者并不合并有溃疡性结肠炎。至于我国还没有关于PSC流行病学的调查资料。

   PSC可以发生于任何种族和各年龄的人，但多见于青、中年男性。文献报告的病例中，确诊时的年龄介于32至42岁，男性患者占60%左右。

二、病因和发病机制

   PSC的病因尚不明了，不过已提出多种假说，现将文献中提出的有关学说陈述于下。

   1 .毒性物质

   甲醛、聚氯乙烯、四氯化碳或抗肿瘤的化学药物与胆管接触后，可以引起胆管的弥漫性损伤，其病理改变与PSC相近似，所以有人认为PSC的发病或许与胆管暴露于某些毒性物质有关，但是均未证实。由于PSC与溃疡性结肠炎的关系非常密切，后者的肠道粘膜有损伤，因此，有些学者假设肠道内经细菌作用所产生的物质通过损伤的肠粘膜吸收进入门静脉而损伤肝内胆管。有人通过动物实验发现，大鼠直肠内灌注乙酸损伤其直肠粘膜后，再在直肠腔内注人含有甲基酞的肤类物质，后者经细菌作用而分解的物质进人门静脉，在肝汇管区可以出现炎症病变。同样，给兔的门静脉内注射杀死的大肠杆菌后，其肝组织所产生的病变与PSC患者的肝脏病理改变非常相似。但是，这些动物实验模型中，较大的胆管均无损伤，所以这种毒性物质引起PSC的假设不能完全可信。

   进入肠道内的胆酸经细菌作用后产生石胆酸(lithocolic acid)，后者对肝细胞和胆管上皮有毒性作用。因此有人推测，PSC的发病或许与这类毒性胆酸经过门静脉，引起胆管损伤。但是这一假设不能被证实。

   PSC患者几乎都伴有铜的代谢异常，因此有人提出PSC的发病可能与此有关。但是，应用D一青霉胺驱铜治疗时，虽然尿铜排出量增加，而不能阻断PSC病情的进展。所以，多数学者认为PSC患者的铜代谢异常是由于胆汁淤滞的结果，而不是PSC的病因。

   2.微生物感染

   有些学者认为PSC与细菌感染有关。细菌通过有损伤的肠道粘膜，进人门静脉后损害胆管，使胆道系统呈现慢性炎症和纤维化。或者细菌沿肝外胆管或从胆管周围的淋巴管扩散到胆管内，导致胆道系统损伤而出现胆管炎症和纤维化。然而，多数PSC患者的门静脉血或胆汁中不能培养出细菌，所以这种细菌感染学说没有得到证实。

   有些病毒如巨细胞病毒、风疹病毒或3型呼肠病毒( reovirus type 3 )对胆管上皮具有趋化性。在小鼠动物实验中可以制造出阻塞性胆总管炎的模型，可使新生小鼠出现胆管闭塞。所以，有些学者认为PSC的发病可能与病毒感染有关。但是，这些病毒感染所致的胆管病变的病理组织学改变与PSC不同。所以至今尚无明确的依据说明病毒感染与PSC发病的关系。

   新型隐球菌感染也可以引起硬化性胆管炎的病变，然而这与PSC之间亦无确蓄的证据。

   3.遗传因素

   有两方面的现象表明PSC的发病具有遗传因素。第一，PSC有家族聚集现象，文献报告PSC患者的家族中，PSC的患病率高于对照组。第二，PSC与人白细胞抗原有一定相关性，患者中以 HLA-B8和 HLA-DR3较多。PSC患者中，HLA-BS的检出率为60%左右，而正常人对照组中只有25%。文献报告 12例PSC患者中，9例是HLA-DR3，检出率高达75%，其中8例患者同时为 HLA B8。所以，HLA-B8和HLA-DR3可能是诱发PSC的危险因子。已知HLA-B8和HLA-DR3与1型糖尿病、乳糜泻、重症肌无力、慢性活动性肝炎、甲状腺毒症、系统性硬化等与自身免疫功能障碍相关的疾病也有一定的联系，而这些疾病也可与PSC同时存在，提示PSC的发病机制中涉及免疫功能异常和遗传因素。在伴有HLA-DR4的PSC患者中，其病情进展较快。

   4.免疫功能异常

   现在不少学者认为 PSC是一种自身免疫性疾病，此病患者伴有体液免疫和细胞免疫异常现象。

   在体液免疫方面，主要表现在病人血清免疫球蛋白常常增高，在胆汁中含有较高水平的Igmo PSC患者的血清中常出现抗平滑肌抗体(SMA)和抗核抗体(ANA)，不少患者还伴有抗中性粒细胞抗体(ANCA)阳性。不过，PSC患者中这些自身抗体的检出率并不很高。例如，挪威学者Boberg等的检出结果显示，PSC患者的AMA的阳性率为0, SMA和ANA的阳性率分别为8%和38%。英国学者Chapman等于1986年报告，62.5%的PSC患合并溃疡性结肠炎患者血清中可以检出抗结肠自身抗体，而单纯溃疡性结肠炎患者的抗结肠抗体的检出率只有17 %. Das等应用单克隆抗体检测技术发现PSC患者的肝外胆管上皮和结肠粘膜具有共同的抗原决定簇，在三分之二病人的血清中可以测出针对这种抗原的抗体，而原发性胆汁性肝硬化、继发性胆管狭窄和酒精性肝硬化患者中不含有这种抗体。文献报告，80%的PSC患者的血液中含有免疫复合体，有些患者的胆汁中也可检出免疫复合体，不过这种免疫复合体的抗原和抗体成分还不清楚。

   在细胞免疫方面，PSC患者的T细胞数量常常减少，减少的T细胞主要是抑制性T细胞CD8，因而病人的血循环中CD4与CD8的比例增大，在伴有肝硬化的PSC患者中，这种比例增高更为明显。有人报告PSC患者的B细胞数量多于对照组，B细胞增多的原因可能由于抑制性T细胞减少而促使B细胞增殖。B细胞增多的意义虽还不能明确，但是至少可以解释PSC患者免疫球蛋白含量增高的部分原因。

   总体来说，PSC的病因和发病机制还不清楚，近年来的研究提示可能与遗传和机体免疫功能异常有关。

三、病理

   PSC患者的肝内外大小胆管均可受累，被累及的胆管明显增厚、僵硬，管腔狭窄，触之犹如绳索状。胆管可以呈弥漫性损害，亦常呈节段性损伤。受累的胆管围绕管壁的纤维组织增生，形成洋葱皮样的纤维化，胆管上皮进行性萎缩，导致管腔明显狭窄或闭塞。在狭窄段之间的胆管则常常扩张。胆管节段状狭窄与胆管扩张交替出现，在胆管造影时呈现不规则的串珠样改变，肝内胆管出现枯树枝状变化。

   病理组织学显示，胆管呈慢性炎症反应及纤维化，炎症由淋巴细胞、浆细胞以及嗜酸性粒细胞浸润。_胆囊亦可与胆管相似的纤维增生和炎性反应，胆囊壁增厚，常有单核细胞浸润。

   病程早期时，肝脏可以增大，随后由于胆汁淤滞，染有胆汁，最终发展为继发性胆汁性肝硬化。

四、临床表现

   PSC发病多较隐袭，不易确定起病的时间，病情进展缓慢，有少数患者的发病可能比较急骤。此病可以发生在各种年龄，但多见于25-45岁。以男性患者多见，男女之比约为2:1。

   PSC患者的临床表现不一，变异较大，主要与病情的轻重和病程的早晚有关。文献报告有15%至44%的患者可以无明显不适，这些无明显临床症状的患者一般情况较好，只是在胆管造影、肝功能试验和肝组织检查时显示有异常征象。没有明显临床症状的病人多因伴有溃疡性结肠炎而进行逆行胰胆管造影检查时被发现患有PSC，这类患者追随观察数年可以持续没有明显的症状。有临床症状的患者中，其症状可以自行缓解或加重，常见的症状有:①乏力、食欲减退、体重减轻。②胆汁淤滞，显示慢性梗阻性黄疽，伴有皮肤痉痒。文献报告，有黄疽者占51%至72 ，有皮肤疹痒者占28%至69%.③部分患者可有右上腹部疼痛，多数为隐痛，少数病人亦可急性上腹疼痛。④有些患者可以间隙发热，以低热或中度发热较为常见。有的病人可以出现急性胆道感染的临床表现，不过，这类患者既往多有胆道手术的病史。⑤发生继发J性胆汁性肝硬化时，患者一般情况较差，出现门脉高压症的各种临床表现。有人报告，大约有17%的无症状患者和50%的有症状患者在确诊时已有肝硬化的征象。OPSC容易合并溃疡性结肠炎，患者可以出现腹泻、便血、腹胀、腹痛等症状。⑦如果胆汁淤滞明显和持续时间较长，则可能由于肠道内胆汁减少而影响脂肪和脂溶性维生素吸收，出现脂肪泻以及脂溶性维生素缺乏后的相关临床表现，肠道内的钙的吸收也会受到影响。⑧大约有25%至60%的PSC患者在接受B型超声检查时，显示有胆囊结石，多无明显临床症状，以胆色素结石居多。当PSC患者突然黄疽加深和右上腹疼痛时，应排除胆总管结石的可能性。OPSC患者可能伴有慢性胰腺炎。文献报告中，PSC患者伴有慢J性胰腺炎的患病率高低不一，低者8%，高者可达77 % a PSC患者并发急性胰腺炎者比较少见。OPSC患者可能发展为胆管癌。有些学者对PSC病人进行回顾性分析或前瞻性观察，有4%至9%的PSC患者并发胆管癌。在尸检材料分析中，因PSC死亡而进行尸检的病例中，发现有胆管癌者高达30%一40 。胆管癌可发生在整个胆管系统，但以肝管及其交接部位最为多见。

   本病患者的体征主要有:①黄疽;②皮肤色素沉着;③肝脾大;④肝硬化和门脉高压症的体征，如蜘蛛痣、浮肿、腹水等，PSC合并肝硬化的临床表现与一般的肝硬化无明显的差别。

五、实验室检查

   1.血液生化试验

   与梗阻性黄疽相关指标，其中包括胆红素、碱性磷酸酶增高。PSC患者的血清碱性磷酸酶水平常常增高超过正常值的1倍以上，是诊断PSC的指标之一。然而，一组瑞典的病例分析显示，有10%的PSC患者的碱性磷酸酶水平并不增高。PSC患者肝功能的异常表现主要为血清转氨酶、谷氨酞转肤酶、球蛋白增高，白蛋白降低。在病程早期时，病人的肝功能试验有可能正常。

   2.血清免疫学指标

   免疫球蛋白增高，其中以Igm更为明显。PSC缺乏特异性自身抗体。大多数患者的ANA, SMA, AMA均阴性，大约有20%左右的病人血清中可能测出这些自身抗体，但滴度常常较低。PSC患者很少有抗线粒体抗体阳性者。部分患者血清中可出现抗中性粒细胞抗体(ANCA)，这种抗体也可以出现于原发性胆汁性肝硬化，因此缺乏特异性。

   3.血清铜

   PSC患者的铜代谢也常异常。50%至70%左右的PSC患者的血清中，依次有铜或铜蓝蛋白水平增高。肝脏组织和尿液中的铜含量亦常常增多。血清铜含量的增高幅度与病情轻重无肯定的平行关系，肝组织和尿液内的铜含量则与病情有一定关系。

   4.影像学检查

   在内镜下进行逆行胰胆管造影(ERCP)对PSC有非常重要的意义，通过这项检查方法，可以清楚显示肝内和肝外胆管的形态，以及胆管损害的轻重程度。经皮经肝胆管造影(PTC)对此病的诊断也有重要意义，不过，如果患者的胆管已有显著狭窄或闭塞时，可能影响胆管显示的结果。

   在ERCP或PTC检查时，肝内或肝外胆管呈现弥散性节段性不规则狭窄，间隔正常或扩张的胆管。胆管形状僵硬，由于肝内小胆管狭窄或闭塞，因此胆管分枝明显减少，呈现枯树枝样改变。少数患者的胰管亦可能受到影响，显示与胆管相类似的变化。

   B型超声检查亦有助于对胆管病变的了解，然而不如逆行胰胆管造影明确。B型超声虽具有无创性的优点，但不能替代逆行胰胆管造影。

六、伴随疾病

   PSC可以与较多疾病合并存在，其中最引人重视的是溃疡性结肠炎，其他的合并症则比较少见。

   1.炎性肠病

   1965年，Smith和Loe首先报告PSC患者合并有溃疡性结肠炎，随后众多学者证实PSC常常合并有溃疡性结肠炎。在内镜下进行逆行胰胆管造影(ERCP)技术还没有应用于临床之前，PSC与溃疡性结肠炎之间的关系以及PSC患者的溃疡性结肠炎的确切患病率不是十分清楚。现在已知大约有 75%的PSC患者合并有溃疡性结肠炎。在溃疡性结肠炎患者中，PSC的患病率约为2%至6%。但是，各国文献报告的PSC患者合并溃疡性结肠炎的患病率不完全相同，如日本为23 ，西班牙为44 ，印度为50%，美国为71%,挪威则高达100%.溃疡性结肠炎的病变部位与并发PSC有一定关系。据Olsson等的报告，全结肠炎的患者合并PSC的几率为5.5%，而病变局限于远段结肠的病人合并PSC者只有 0.5%，两者有非常显著的差别。多数病人中，溃疡性结肠炎的诊断早于PSC，少数患者先出现PSC的临床表现而后再有溃疡性结肠炎的病症。PSC与溃疡性结肠炎各自病情的轻重并无一致的联系。PSC患者的临床表现与是否合并溃疡性结肠炎没有明显的区别。

   关于PSC与克罗恩病的关系，文献报道不多。PSC伴随有克罗恩病者比较少见。南非学者的研究结果显示，有 1.2%的PSC患者合并有克罗恩病。有的学者认为，美国的PSC患者比欧洲的患者更易合并克罗恩病。

   2.其他合并症

   除了溃疡性结肠炎之外，PSC还可伴有多种疾病，包括慢性胰腺炎、乳糜泻、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、系统性硬化、自身免疫性肝炎、甲状腺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫瘫、腹膜后纤维化、结节病等。

   文献报告 15%-50%的PSC患者可以合并慢性胰腺炎，后者的病情常常较轻，很少出现胰腺外分泌功能低下者。

七、诊断和鉴别诊断

   对一中青年男性病人出现胆汁淤滞的临床表现时应该想到PSC的可能性，如果伴有溃疡性结肠炎时则更是提示此病的有力的指征，必须进行逆行胰胆管造影，假如显示典型的肝内和肝外的胆管改变，诊断就可以确立。逆行胰胆管造影是诊断PSC的金标准方法，现在各地很多医院都已开展这项造影技术，因此，此病的诊断并不非常困难。

   对于临床表现不典型的或无明显临床症状的患者应保持警惕，遇有血清碱性磷酸酶和Igm增高、又合并溃疡性结肠炎的患者，需要进行逆行胰胆管造影检查。

   在鉴别诊断中，PSC应与下列疾病相区别:①继发性硬化性胆管炎。一般可以找出致病的原因，如胆管外伤或手术史，药物或其他化学物质中毒，慢性反复胆道感染等。②原发性胆汁性肝硬化(PBC)。PBC好发于中年女性，血清中常有高滴度的抗线粒体抗体。PBC极少并发溃疡性结肠炎。胆管造影时可能罕见有不规则的狭窄和扩张的征象。③自身免疫性肝炎。血清中可测出高滴度的抗核抗体、抗平滑肌抗体和其他相关的自身抗体。肝活检病理检查时可见汇管区周围的肝细胞有碎片样坏死，或汇管区间的坏死和小叶中心的坏死所形成的桥样坏死。④继发于各种原因的肝外梗阻性黄疽。

八、治疗

   因为对PSC的病因和发病机制还不清楚，目前仍缺乏有效的治疗方法，所采用的治疗措施主要包括:①因为此病的发病可能涉及自身免疫机制的异常，临床上常使用一些免疫抑制剂，希望能减轻或阻止病变的发展。②针对胆汁淤滞的治疗。③针对合并症的治疗。

   1.减轻皮肤痰痒的药物

   胆汁淤滞明显的病人，常伴有皮肤痛痒症状，严重时往往影响其生活质量。减轻痰痒症状的药物有:①消胆胺，每次4g，进餐时口服，每天3次。服药过程中可出现恶心、食欲减退等胃肠道不良反应。此药不应与熊去氧胆酸、甲状腺素、地高辛、口服避孕药同时服用。②苯巴比妥，它能增强肝脏微粒体内的葡萄糖醛酸转移酶的活性，促进胆红素与葡萄糖醛酸结合，降低血清胆红素的浓度，可以有助于减轻疹痒症状。剂量睡前口服60mg，可以减轻夜间痰痒和改善睡眠。③利福平，300一600mg/d，分2或3次口服。

   2.熊去氧胆酸

   前面已经提及熊去氧胆酸具有保护肝细胞和胆管上皮、调节免疫功能和抗纤维化的作用，所以已普遍用于各种原因引起的胆汁淤滞性疾病。熊去氧胆酸亦可以用于PSC患者的治疗，常用剂量为250mg，每天3次，疗程要长，一般需1年以上。有人报告，30%一50%的PSC患者使用熊去氧胆酸治疗后，皮肤痛痒症状、血清碱性磷酸酶和肝功能指标有不同程度的好转，但是肝脏组织学检查和胆管造影则无明显的改善。不过，亦有人报告熊去氧胆酸对PSC患者显示没有明显的疗效。

   3.肾上腺皮质激素

   有人报告口服泼尼松或泼尼松龙 30 --40mg/d可以减轻黄疽和改善肝功能，但是观察的病例数较少，疗效不能十分肯定。在病程早期时应用肾上腺皮质激素治疗，可能对减轻病情的进展有一定帮助。等到病情已是晚期，胆管已有不可逆的损害或已发展至继发性胆汁性肝硬化时，估计糖皮质激素不能发挥治疗效果。长期应用肾上腺皮质激素的不良反应较大，必须警惕。有人在逆行胰胆管造影时放置鼻胆管中应用肾上腺皮质激素在胆管病变部位进行局部灌洗，亦没有收到明显的疗效。

   4.免疫抑制剂

   文献报告使用硫哇嚎吟、环抱素A、甲氨蝶吟治疗PSC，可以收到一定的疗效。但是观察的病例数均很少，还难以作出定论，需要积累更多的临床验证资料。

   5.青霉胺

   PSC患者体内有铜的积蓄，因此有人使用青霉胺驱铜治疗。美国Mayo Clini。的LaRusso等于1988年报告，他们对 70例PSC患者应用D一青霉胺治疗36个月，进行有对照的前瞻性观察，发现不论临床症状还是肝和胆管病变均无明显好转，患者的存活时间与对照组相比亦没有显著的差别。

   6.秋水仙碱

   秋水仙碱具有抗纤维化的作用，有人报告此药与泼尼松联合治疗时，有一定疗效。但是病例较少，并且不能得到其他学者的证实。Olsson等于1995年报告，他们给44例PSC患者每天口服秋水仙碱lmg，随诊3年，结果显示治疗组与对照组之间不论临床症状、生化指标、肝脏组织学，还是生存期均无明显差别。

   7.内镜下气囊扩张

   对肝外胆管有显著狭窄时，内镜下行施气囊扩张或狭窄部位放置支架，以改善胆汁的引流。不过，PSC的胆管狭窄可能是多部位的，这对气囊扩张或放置支架带来困难。

   8.外科手术

   肝门部位的胆管或胆总管有显著狭窄时，进行手术切除、肝外胆管扩张和胆管空肠吻合手术，以达到引流胆汁的目的。

   9.肝移植

   患者病情严重时，可考虑肝移植。近年来，肝移植技术明显提高，已列为治疗晚期PSC的一种比较有效的措施。文献报告，PSC患者接受肝移植手术后，一般情况和生活质量明显改善，五年生存率可提高到80%左右。部分患者经肝移植后，PSC又可能复发。文献报告，肝移植后3至5年内的复发率介于20%-30%.

九、预后

   目前，对PSC还缺乏有效的治疗方法，所以此病患者的预后较差。不过，PSC的自然病程变异较大，有些病人虽显示有胆管损伤征象而仍可以持续多年保持在无临床症状状态。一般情况下，发病年龄轻的、有显著临床症状的、起病时血清胆红素明显增高的患者的病情往往进展较快，其预后明显差于无症状者。肝内胆管有明显损害者的预后比只有肝外胆管损害者差。1989年，美国MayClinic的Hunter等报告，他们对174例PSC患者追随观察2.7至15.5年(平均6年)，其中79%的病人在确诊时有临床症状。34%的病例在随诊期间内死亡，测算患者在诊断后的平均存活时间为11.9年。根据大部分的文献报告，PSC患者的平均存活期介于9至12年之间，导致死亡的主要原因是肝功能衰竭、门脉高压症并发食管静脉曲张破裂出血或伴发胆管癌。
                                                                                          (  陈寿坡  蒋之东  蒋明  )
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102-第102章有身免度性肝病

102-1-第一节自身免疫性肝炎

102-2-第二节原发性胆汁性肝硬化

102-3-第三节原发性硬化性胆管炎

102-第102章 有身免度性肝病

102-1-第一节 自身免疫性肝炎

102-2-第二节 原发性胆汁性肝硬化

102-3-第三节 原发性硬化性胆管炎

102-第102章有身免度性肝病

102-1-第一节自身免疫性肝炎

102-2-第二节原发性胆汁性肝硬化

102-3-第三节原发性硬化性胆管炎