82-第82章 其他晶体性关节病

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目录：
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0 f/ s, j; i' ~) u& H1 [) e4 L第一节 概 述
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6 R# h0 _+ D# {第二节 草酸盐晶体关节病
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第三节 糖皮质激素沉积引起的医源性关节炎

' b" [7 l! m, U" s  P" u第四节 脂质晶体

: P' o1 y! e% A9 ]% S& [第五节 蛋白质晶体
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第六节 异物反应
0 i) v3 Y( n. W; f% ]1 Y% ?
3 k1 }9 h" v# ^. q7 x+ J1 i第七节 病因及发病机制
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第八节 治 疗

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除了前面所提到的尿酸钠、焦磷酸钙和碱性磷酸钙晶体外，近年来，不少学者在病理标本或关节液中还发现其他种类的晶体沉积，包括草酸盐、月旨质晶体、蛋白质晶体等。其中有的也可引起类似关节炎的症状，有的具有潜在的致病性，而有的甚至还未找到与之相对应的病症。所有的这些新发现都应归功于 McCarty和Hollander在20世纪60年代所发展的偏振光显微镜技术，正是由于他们的杰出贡献才使当今关节滑液的偏振光显微镜检查成为一些医院或实验室中有关关节病的常规检查项目。在这一章我们将介绍这些少见的晶体沉着所导致的疾病及其临床表现。

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至今为止，草酸盐晶体的沉积仅发现于重度肾功能衰竭患者的关节液内，并且肾衰被认为是本病的初始病因，以致于有时即使已经发现在关节或骨组织中有晶体沉积的现象，临床医师也更愿意在肾衰的诊断确立以后再做出本病的诊断。近来继发于类风湿关节炎引起的肾脏淀粉样变而导致的关节内草酸盐晶体沉积也引起了人们的重视。此外，有报道发现小肠切除术后或一些肠道疾病的患者体内也可发生草酸盐沉积，但沉积的部位并不位于关节，也不导致关节的病变。1990年Louthrenoo W等还报道了一例因足部感染黑曲霉而在局部发生草酸盐晶体沉积的病例。最近还发现维生素C有潜在的加快草酸盐晶体沉积的危险性，因为维生素C在体内代谢过程中可产生草酸。

7 W, m- u" q7 Y7 T- _. W      草酸盐晶体在关节内的沉积可导致多种关节的急慢性病变，其中最常累及的是膝关节和手关节，而其他关节，如腕、跺、足关节和健鞘、关节囊的病变也屡有报道。患者关节液中白细胞的计数和分类的结果是多种多样的，但白细胞数通常少于2 x 10'/L。因肾衰而采用血液透析或腹膜透析来治疗的患者还可发生椎间盘的草酸盐沉积，后者往往导致椎间盘的破坏和退行性变。草酸盐晶体在其他组织内的沉积还可导致出现以下后果:由于供血不足所导致的局部坏死、心肌病变或心脏传导阻滞，皮下沉积所出现的粟粒样结节，周围神经病变以及再生障碍性贫血。  
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' k4 F3 E$ n& h$ z. z  z3 L+ Q      本病的确诊需要在关节液或关节、骨及其他活检的组织中找到草酸盐晶体。在普通光镜下关节液中的草酸盐晶体呈现多种形态，但以双锥形及信封样的形态最为典型，晶体长度约为5 -30pm，如果用Alizarin red S stain的钙染色方法，则大部分晶体都可被着色，有时与轻基磷灰石类的晶体或碱性磷酸钙类的晶体很难区分。在偏振光显微镜下区分草酸盐晶体则要容易得多，除了该晶体典型的双锥形的形态外，大多数草酸盐晶体都具有双折射的性质，只有一小部分的杆状晶体可表现出弱正性双折射性质，易与焦磷酸钙晶体相混淆。在透射电镜下草酸盐晶体与焦磷酸钙晶体一样，都呈现电子致密性和泡沫样的改变，反而不易区分，除非用元素分析的方法证明草酸盐晶体中只有钙离子，而不含焦磷酸根。其他的一些鉴别晶体的物理方法，如X线衍射、电子衍射、红外光谱、拉曼光谱的技术都可以十分准确地鉴定草酸盐晶体。  
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      草酸盆沉积病患者的关节 X线表现对于该病的诊断还是很有帮助的，其典型表现为软组织或关节软骨的片状钙化影，当其侵犯骨组织时则有局部象牙样或脱矿化的改变。但是由于草酸盐类的透光性与其他一些晶体相类似，有时单凭 X线片就很难将其与焦磷酸钙沉积或碱性磷酸钙沉积区分开来。此外，也有通过病理确诊但在关节 X线片上却看不出任何钙化改变的病例报道。

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早在1951年临床上刚刚开始应用关节腔内或关节囊内注射糖皮质激素治疗包括结晶性关节炎在内的关节疾病时，人们就发现在注射激素后的几小时内关节炎的症状往往加重或稍好转后又再度复发。即使是对激素局部治疗十分敏感的骨关节炎的患者，现在发现在激素注射后的短时间内关节液中也会发生炎性细胞的数目增高和吞噬功能增强的现象。这种激素沉积所致的炎症很容易与局部操作所导致的感染性炎症区分开来，前者常发生在注射后的8小时以内，而后者则需要一天或更长的时间才能出现明显的症状。在所选用的激素中，丙酮酸去炎松己酸醋的致炎性最强，因为在所有激素中它在分子的大小和结构上与尿酸钠和焦磷酸钙晶体最为接近，而且它的溶解度相对也较小，使得它更易发生沉积而导致炎症。   
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      糖皮质激素沉积导致的关节炎症所持续的时间也较短，其症状可随着激素颗粒的溶解而逐渐缓解，而溶解所释放出的激素本身也可抑制炎症的进一步发展。其诊断也较为容易，发病前几小时内有激素局部注射的操作，发病后所抽出的关节液内可发现大量形态多样、形状不规则的杆状或立方状晶体，在偏振光显微镜下呈现正性或负性的双折射现象。由于糖皮质激素晶体对X线几乎完全透明，关节的X平片在诊断本病时只能用于排除其他疾病。

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目前，脂质作为风湿病的一个致病因子还有一定的争议，但它的确与一些临床症状有关，例如胆固醇晶体就参与了类风湿结节的形成，而在一些志愿者的皮下注射脂质晶体同样也能够诱发局部的炎症反应。脂质晶体主要包括胆固醇晶体和脂质液晶，其中胆固醇晶体早已被发现广泛地存在于类风湿关节炎和骨关节炎患者的关节渗出液中，特别是当这两种疾病所导致的慢性肘关节囊或肩关节囊炎时，关节渗液中所含的胆固醇量较多，以致于有时关节液的外观呈现金黄色。典型的胆固醇晶体在光镜下成盘状或长方形，直径约10.80tm，是晶体性关节病中已知最大的晶体，在晶体的边缘常有一缺口。有时晶体偶尔也呈现为针状，伴有负性双折射现象，这时就需要通过其他方法与尿酸钠晶体相鉴别。由于晶体的体积很大，吞噬细胞无法将其吞噬，但这并不影响胆固醇晶体所诱导的炎症反应，或者正如一些试验所证实的那样，至少可以延长炎症所持续的时间，甚至在一些炎症的原发因素去除后，只要有胆固醇晶体的存在，炎症仍可持续下去。   

) H0 A3 z" G& Y# D& T5 c; l      近年来，人们在一些继发于关节积血和关节创伤的关节炎患者的关节中发现有脂质液晶的沉积，称之为“液晶”，主要是由于脂质的物理性质决定的，在水溶液中脂质通常会自发地聚成也具有脂质双分子结构的微球形状，后者既作为固体形式存在，又具有液体的流动性。关节积血中的红细胞碎片据认为是脂质液晶微球的主要来源，其他的来源还包括先前炎症的渗出液等。当关节液中的脂质液晶微球达到一定浓度并开始被吞噬细胞吞噬时，就可引起急性关节炎的症状。临床上常以单关节炎起病。膝关节为最常受累的关节，其次为腕关节，多关节炎的病例偶有报道。本病的确诊需要在偏振光显微镜下进行关节液的检查，关节液的白细胞计数约在10 x 109-40 X 109/L左右，以中性粒细胞为主。典型的脂质液晶微球直径约 2一20 [Lm，由于双折射现象可在微球中发现一个等臂十字状的阴影，如果视野中仅有少量的微球存在，通常并无多大临床意义，但若在细胞内外都发现有大量的液晶微球，则可结合临床症状给出进一步诊断。   
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      有人试图用脂质晶体沉积来解释n型和N型高脂蛋白血症与关节炎和键鞘炎之间的关系，Schumacher和Michael在1989年报道了在一例高胆固醇血症合并跟键炎患者的肌健中，有正性双折射性的杆状晶体的沉积。而非双折射性的中性脂滴的局部沉着则要常见得多，在创伤后、淋巴管阻塞和胰腺疾病患者的相应部位都可找到，只是偶尔见于N型高脂蛋白血症，有时还可在这些脂滴中发现一些负性双折射性的针状脂质晶体沉积。这些脂质晶体和高脂蛋白血症以及关节炎的微妙关系有待于人们的进一步研究。

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早在1951年临床上刚刚开始应用关节腔内或关节囊内注射糖皮质激素治疗包括结晶性关节炎在内的关节疾病时，人们就发现在注射激素后的几小时内关节炎的症状往往加重或稍好转后又再度复发。即使是对激素局部治疗十分敏感的骨关节炎的患者，现在发现在激素注射后的短时间内关节液中也会发生炎性细胞的数目增高和吞噬功能增强的现象。这种激素沉积所致的炎症很容易与局部操作所导致的感染性炎症区分开来，前者常发生在注射后的8小时以内，而后者则需要一天或更长的时间才能出现明显的症状。在所选用的激素中，丙酮酸去炎松己酸醋的致炎性最强，因为在所有激素中它在分子的大小和结构上与尿酸钠和焦磷酸钙晶体最为接近，而且它的溶解度相对也较小，使得它更易发生沉积而导致炎症。   

5 n% \4 a. b, E+ R# B8 q      糖皮质激素沉积导致的关节炎症所持续的时间也较短，其症状可随着激素颗粒的溶解而逐渐缓解，而溶解所释放出的激素本身也可抑制炎症的进一步发展。其诊断也较为容易，发病前几小时内有激素局部注射的操作，发病后所抽出的关节液内可发现大量形态多样、形状不规则的杆状或立方状晶体，在偏振光显微镜下呈现正性或负性的双折射现象。由于糖皮质激素晶体对X线几乎完全透明，关节的X平片在诊断本病时只能用于排除其他疾病。

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Langlands等在1980年详细报道了一例IgG冷沉淀副蛋白疾病的患者，由于关节内沉积有大量的副蛋白而继发慢性侵蚀性多关节炎，此例患者的滑液中白细胞数为30 x 109几，其中90%为中性粒细胞，在沉积的蛋白质晶体周围有慢性炎症反应。以后又有其他的报道证实了这一情况，并发现冷沉淀球蛋白和单克隆免疫球蛋白不只沉积于关节内，在机体的其他部分也有沉积，例如，当这些蛋白在血管内结晶时就可导致血管的栓塞。   

# m; X" w2 |9 ]! z6 _, V1 H      免疫球蛋白晶体的直径约在60[Lm左右，晶体并无单一的典型形态，从杆状一直到立方状都可存在，从而增加了其鉴别的难度，但由于它是一种蛋白质，因此可用亚甲基蓝染色的方法将其与其他无机盐晶体区分开来，有时应用一些单克隆抗体还可以进一步对免疫球蛋白晶体进行亚型的分类。   
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" B7 Y! ]% f( B6 Z8 D' h, L      在体内沉积的其他种类的蛋白质晶体还包括Charcot-Leyden晶体(一种嗜酸粒细胞破碎时所形成的蛋白质晶体，主要由磷脂酶构成)、血红蛋白晶体和类胆红素晶体。其中Charcot-Leyden晶体和类胆红素晶体都可被炎性细胞吞噬而引发疾病 的炎症反应，后者可用Forchets stain的方法特异染色。

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许多因外伤，特别是穿刺伤而进人关节的异物都可导致该关节的急慢性炎症，这些异物进人关节后常被滑液组织包裹起来并沉积在关节腔壁上，一般用抽取关节液的方法很难将其去除，甚至关节液的常规检查都是阴性的，必要时只能应用关节镜或关节手术以明确诊断和进一步治疗。由于在影像学上许多异物都对 X线基本透明，在术前行关节的磁共振检查可能对手术有一定帮助。在显微镜下，关节内异物及其导致的炎症反应形式多样，各有不同。一些植物的枝刺可以引起剧烈的炎症反应，在局部聚集大量的白细胞和纤维素，这些聚集灶在偏振光下显得特别的突出。而玻璃纤维颗粒和海胆皮刺上的碳酸钙晶体都具有双折射性质。

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现在几乎每在临床上发现或怀疑一个新的晶体与某一组临床症状有关，马上就会有相应的基础研究来鉴定该晶体的化学组成、空间结构及其可能存在的发病机制。目前已经建立了较为完善的晶体性关节病的体外研究方法和动物模型，例如，晶体经常被注射至大鼠的关节腔内、胸膜腔内或腹膜腔内，在局部造成一个类似于滑膜炎症的微环境来研究晶体与炎症之间的关系。而将细胞与晶体及一些趋化因子一起在体外培养也曾一度成为时尚。在这些试验中发现有些晶体并不诱导急性炎症的发生，相反却与一些慢性炎性细胞相互作用而具有远期持久的致炎作用。   
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0 \- a# ~, U( G# A# ~5 u/ V' L/ f      这些基础研究在探索诸如胆固醇、脂质液晶和类胆红素发病机制时还有更广泛的意义。一些研究结果表明，胆固醇在关节内沉积可激活补体系统，这一机制可能在血管壁粥样斑块形成及硬化过程中起着类似的作用。此外，基础研究对于寻找并制造更耐磨、更结实，但与机体排斥反应又小的人工关节材料方面也有指导意义。目前经常应用的人工关节材料聚甲基丙烯酸甲醋(PMMA)及其衍生物在大鼠体内的确能够引起炎症反应。   

      目前对于尿酸钠晶体表面的物理性质及其电荷分布研究得较为透彻，而这两个因素显然在尿酸钠晶体诱导的炎症反应中起了重要作用，如果这些特性为其他致炎性晶体所共有，则对晶体性关节病的治疗有着重大意义。

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临床上对于上述几种较为少见的晶体性关节病的治疗尚未达成共识。对于草酸盐晶体相关的关节炎和糖皮质激素沉积引起的关节炎，在情况允许时可对症选用一些无特异性的非类固醇抗炎药，草酸盐晶体关节炎患者还需禁服维生素C。如果激素沉积引起的关节炎持续时间较长，还可采用抽取关节液的方法缓解症状。异物所引起的关节炎症最好的办法还是通过关节镜或手术将异物取出，目前对冷沉淀蛋白晶体沉积所致的多发性关节病除主张对原发病积极治疗外，尚无有效的治疗方法。
                                                                                                 （ 蒋 明  周淑杰 ）
5 ?) P0 z% G: d0 K. M      参考文献：
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