32-第32章滑膜活检

可乐加水 · 发表于 2008-12-15 10:32:52

对于关节病变，在临床、影像学和实验检查不能确定诊断的情况下，应该进行滑膜活检。当然，如果有关节积液，应该先行关节液分析。检查滑膜组织可能是确定诊断某些感染性疾病、浸润性疾病或者晶体沉积性关节病的惟一方法，比如肉芽肿的感染等。其他较难以培养的病原体如衣原体、耐瑟菌与结节病、骨软骨瘤病以及少见的滑膜白血病或者其他恶性肿瘤、多中心网状组织细胞增多症、色素绒毛结节性滑膜炎、血色病、Whipple病、褐黄病和淀粉样变等疾病都应该进行滑膜活检。尽管痛风和假性痛风在关节液分析后即可确诊，但是往往这些晶体或者其他一些类型晶体首先在滑膜中发现，而在关节液里却不易发现。滑膜检查时发现有绒毛增生、纤维素覆盖、明显的滑膜衬里层细胞增生、局部坏死、浆细胞浸润和淋巴结节产生，强烈提示着类风湿关节炎的存在，但是这些表现并非是特异性的。因为炎症或者浸润性滑膜病变在非炎性关节疾病中不常见，滑膜活检即使不能提供明确诊断，也可以帮助指导对炎性或者非炎性疾病的系统治疗;滑液的检查同样如此，约有35%的针式活检在诊断有困难的时候可以提供辅助诊断。

Bussman回顾研究表明，组织学检查诊断率可以达到5%～29%，如果与临床、X线和实验室检查相结合，确诊率可以增加 23%～40%。由于新的检查技术的出现，如PCR检查细菌或者病毒体，免疫组织化学技术分析滑膜的病理表现，滑膜活检已经很快发展成为一些研究机构的重要手段。

类风湿关节炎滑膜病理学是多年来研究的一大重点，因为它揭示了疾病发生的基本过程，并对预后有提示作用。在很多情况下，滑膜特征的改变可以解释RA药物治疗的作用机制。随着过去十年来免疫学知识的更新以及新的分析方法的应用，人们已经认识了RA疾病发生与发展过程中许多基本的病理过程。例如，滑膜组织被 CD45RO+记忆型T淋巴细胞浸润，巨噬细胞和树突状细胞在滑膜组织中相互作用，其他的浸润细胞尚有B淋巴细胞、浆细胞和少量中性粒细胞，滑膜组织中血管内皮粘附因子的表达增加，衬里层滑膜细胞转化伴随原癌基因过度表达和抑癌基因p53、PTEN突变等。

目录：

第一节滑膜活检的历史

第二节滑膜活检的方法

第三节各种风湿病的滑膜病理表现

第四节滑膜活检在关节病研究中的应用

第五节滑膜活检及滑膜分析学术团体的协作研究

可乐加水 · 发表于 2008-12-16 10:23:33

早期的免疫病理学研究往往通过手术或者尸检获取组织标本来进行检查。1932年，Foreistier首先描述一种方法，利用牙科神经牵开器穿刺进人关节进行滑膜组织活检。20世纪50年代，针穿开始用于进行滑膜活检。当时的穿刺针较粗，需要皮肤切口，容易引起组织损伤。1963年Parke:和Pearson等人发明了一个简化的14G的活检针，不再需要皮肤切口。他们用这种活检针进行了165次操作实验，结果表明除了5次未成功以外，都可以从髌上囊中穿刺获得滑膜组织，而且没有严重的并发症。其他类型的穿刺针还有Polley-Bickel活检针、Franklyn-Silverman肝脏活检针、Cope活检针、Williamson活检针、Holt活检针和 Franklin针等。Parker-Pearson型活检针较小，并且容易操作，所以应用最广。但是，因为细针设计的长度等因素，这种活检针仅能用于较大的滑膜关节如膝关节的活检。临床上，如果仅仅累及小关节病变，很难应用这种细针进行关节穿刺活检。Thurayyak Arayssi等人对Parker-Pearson细针进行改良，减少了长度和前端切迹的距离，对包括近端指间关节、掌指关节和腕关节等小关节病变成功地进行了滑膜活检，采取的滑膜组织除了病理分析以外，还可以进行电镜检查和提取DNA。1970年，Kinsella等人应用细针穿刺进行滑膜组织学的研究，描述了RA滑膜衬里层的改变，细针穿刺作为关节炎的一项研究手段由此得到了重视。1972年，Schumacher和Kitridou等人阐述了早期滑膜炎的临床病理特点。

   事实上，进行常规的滑液抽取检查时，吸出的滑膜组织大小足够检查之用。使用Parker-Pearson闭合细针穿刺活检法或者其他风湿病医生使用的针吸法，都可以获得滑膜组织以供诊断研究之用。这些方法具有创伤小，费用低等优点，而且在严格操作情况下没有并发症。手术过程可以在门诊开展，减少了关节镜检查和切开活检需要的人力和花费。但是，不足之处在于非直视下操作，取材的成功率较低;滑膜的炎性病变不会均匀一致，有时滑膜病变较局限，即使弥漫肿胀情况下，大体观察和镜下观察的程度也相差很大。但是，取材方面的不足可以通过不同部位多点取材来进行综合评估。所以，对于任何非直视下活检者，没有发现病变都不可能排除病变存在的可能。

   细针关节穿刺进行滑膜活检可以在其他检测手段辅助下进行。骨骼肌肉系统的超声检查对研究表浅组织、肌肉和肌腱尤其关节病变很有效。它不会给患者带来不适，花费低，无侵入性，而且还可以进行动态观察和双侧比较。Leud等人研究表明，对于临床确诊的类风湿关节炎患者，超声检查可以很好地显示肿胀和破坏等病变。RM Van Vugt等人应用超声检查定位滑膜肥厚部位来进行活检，成功率达到了100%。

   关节镜最初作为一种诊断措施，主要由骨科医生采用。在20世纪70年代和80年代，许多风湿病学术团体，最著名的有伦敦、斯得哥尔摩、巴黎和安哈勃，引进关节镜作为研究手段。随着针式关节镜(2 . 5mm)的发明，可以在局麻、局部神经阻滞或者全麻下进行各种大小关节的滑膜组织活检，甚至包括滑膜血管翳和软骨的结合部位活检，并且制定了关节内病变的定量研究办法。这些发现在风湿病学领域引起人们很大的兴趣，并为滑膜组织的研究开辟了一个崭新的领域。目前，关节镜技术已经被EULAR和 ACR组织列为常规的培训课程。近来完成的国际调查研究表明，10个欧洲国家近24个学术组织常规应用关节镜技术，其中23个中心是在 1990年以后开始应用关节镜技术。

   关节镜活检与细针穿刺相比较，技术上略复杂，花费较多，但是优点是可以在直视下采取大块而且具有明显病变的组织进行分析。但是，这种方法在那些不能进行关节镜检的关节依然受到限制。关节镜检查虽然费用相对较多，但是它却提供了一种具有可行性的检查方法与治疗手段。在国外，因为关节镜在地方医疗机构中普遍得到应用，用于临床目的的针穿反而不经常实施。尽管CT与MRI等检查手段日益普及应用，但是在某些关节或疾病中，尚无法取代对受累关节的滑膜或骨进行活检。目前，一些风湿科医生开展了诊断性甚至治疗性的关节镜手术。应用针式关节镜可以创伤更小，并可以在更多数目的受累关节中进行此种检查。这种方法使用的适应证和在临床或科研药物研究中的应用，仍有待进一步确定。

可乐加水 · 发表于 2008-12-16 10:23:51

诊断性滑膜分析的最流行的方法是应用14G的Parker-Pearson针来做闭式穿刺进行滑膜活检。膝关节是目前最经常进行活检的关节，但是从肩关节、肘关节、腕关节和踝关节中也可以获取滑膜组织。小关节的滑膜活检，需要使用改良后小一些的细针进行。

   常规的入路与关节穿刺一样。对于过于紧张的患者可以适当使用哌替啶。年轻的患者可以在麻醉下进行。活检的区域要用肥皂液清洗干净后，碘酒酒精消毒。操作者需要戴无菌手套，穿刺点覆盖无菌塑料薄膜。首先，皮肤及皮下组织用1%利多卡因麻醉至关节囊，但要防止麻醉药物进入关节腔，影响对滑液的分析。然后，用一个20号针穿过麻醉区域进入关节间隙，抽吸关节液进行分析，可以向关节腔内注入4～8ml 1%利多卡因，也可以不必注射即行活检，防止局麻药物造成一种人工假像。当针撤出后，利多卡因可以沿针道浸润麻醉。插入带有活检针头的套管针，当带钩切迹的一侧恰好抵达滑膜时，用l0ml的注射器负压抽吸，针头往往需要避开利多卡因局部注射部位，防止出现人工假像。在关节内的不同部位分别取几份不同标本(减少取材误差)，一只手用注射器持续负压吸引，另外一只手在外面控制针的偏转。取材者需要熟悉所取标本的外观表现，不要把纤维素和坏死物(黄白色)误作滑膜(紫红色)。用一小块消毒纸将滑膜标本从针头拭至固定液中。

   患者活检后应休息两天，如果没有明显的疼痛和肿胀，就可以进行日常活动。一般很少出现关节内出血或者感染。为了防止在关节内把针头折断，应该在穿刺之前检查穿刺针头是否弯曲或者变软，是否与套管针匹配良好。在针式活检不成功的情况下，尤其在怀疑有局部病变如肉芽肿、肿瘤存在时，可以采用关节镜以及其他关节切开活检术。前一次手术(半月板切除、腕管手术)中取出的组织块也可以提供有用的信息。

一、组织处理的办法

   针式活检获取的许多小块标本以及手术过程中获得的大块标本可以有很多的办法进行处理，主要看需要解决哪些问题。光镜下病理检查要常规放置在中性福尔马林液中，石蜡封闭;一些标本可以进行HE染色，也可以进行其他的特殊染色。如果可能存在痛风，标本要放置在纯酒精中，因为尿酸在其他固定液中会溶解。标本可以进行尿酸染色，未染色的部分要用偏振光显微镜来检测。未固定的标本可以冰冻后应用偏振光显微镜检测尿酸。

   滑膜冰冻切片的免疫荧光或者其他的免疫细胞化学研究尚未表明具有明显的临床意义，但是引起科研人员很大的研究兴趣。研究发现，突出的外渗的免疫球蛋白有助于诊断类风湿关节炎。单核细胞亚群的具体特征目前正在研究中，单核细胞数目的增多可能提示RA的预后不良。用于该项研究的标本都应该在低温冰箱里置于OCT复合物中，快速浸入液氮冷冻。这些标本可以用于分子生物学检测。利用这种方法和在冰冻切片上进行 PCR反应对于检查衣原体、脲原体、疏螺旋体和其他难以发现的微生物等具有越来越大的研究价值。

   滑膜细胞也可以进行组织培养研究，一项研究表明，滑膜T细胞表面β-整合素的表达增加可能与早期强直性脊柱病变有关，而与RA无关。

   滑膜的电镜分析也引起人们的注意。例如，在早期RA和增生性肺性骨关节病中可以检测到血管壁上存在性质不明的电子密集型沉积物。

   最有临床意义的是，应用电镜可以检测到碳酸盐晶体、病毒(包括人类免疫缺陷病毒)、小量的淀粉样物以及Whipple病中的杆状菌、赖特综合征中的衣原体、莱姆病螺旋体和高雪细胞等。当标本用于电镜分析时，应该与病理科合作，保证标本迅速而准确地固定。

二、滑膜活检的部位

   膝关节较大，易于进入，所以膝关节是最常进行滑膜活检的部位。但是，这种优势有时是复杂的，活检部位过广，而关节内不同部位滑膜的改变在肉眼下观察就有很大的差别。认识膝关节内滑膜病理改变的差异对于滑膜病理学的判断十分有益:如果发现有很大的差异，就要进行多点活检，这样可以发现代表性病变。如果局部存在明显的差别，或者肉眼下观察炎症部位与非炎症部位明显不同，就要进行关节镜直视下的直接活检。

   有一些研究报道了在关节内不同部位的滑膜组织，炎性细胞浸润程度存在差别。Bresni-han研究组对于没有接受DMARD药物治疗的早期RA患者进行了详细的组织学研究后发现，尽管肉眼观察到存在炎性部位与非炎性部位的不同，但是患者的滑膜组织学表现并没有很大的差异。但是，对已经明确诊断的RA，并已经接受DMARD治疗患者，关节滑膜病变是否存在差异尚不确定。Bruce IP等人研究发现，活动性RA不同部位的滑膜病变是类似的，与早期RA患者情况一样。纤维化差异很大，而淋巴细胞在关节内浸润具有很高的一致性。与CD8+细胞较大的分布差异相比较，CD3+和CD4+阳性细胞的分布差异较小。巨噬细胞的分布具有很高的一致性，但是与T细胞一样，巨噬细胞在内侧关节囊区的分布相对于其他部位较少。

   细胞因子mRNA表达的水平较T细胞和巨噬细胞具有更高的一致性，其中一些细胞因子，例如，IL-6、IFN-γ和TNF-α均匀分布在整个关节。细胞因子mRNA表达水平的差异是应用定量PCR的方法与阳性对照进行同一组PCR反应后进行相互比较得出的。尽管 mRNA的检测方法并不能反映在关节局部存在具有生物活性的蛋白，RT-PCR技术对于T细胞源性细胞因子的检测特别有用，因为少量因子即可以介导细胞免疫反应。在多数情况下，可以检测到 IFN-γ和GM-CSF等T淋巴源性细胞因子，而 IL-2不经常发现，IL-4在一些患者中根本检测不到。

   约1/3滑液细胞的细胞因子mRNA表达为阴性，所以关节中细胞因子的表达需要在滑膜水平来检测。在应用局麻药物和激素的关节腔内注射治疗后，滑膜病理学无论在镜下还是在细胞因子的表达水平均会受影响。

   髌上囊区、内侧窝和滑膜血管翳-软骨连接部位是滑膜病理学具有代表性区域，包含所有可能存在的改变。关节内激素的应用不会在此部位产生人工假像。大多数活动性 RA患者，膝关节内具有弥漫性滑膜的病理学改变。总的来讲，内侧窝处滑膜较其他部位的滑膜更容易变化，但是这种差别不具有统计学上的显著差异。关节镜下软骨-血管翳连接处(cartilage-pannus junction, CPJ)的滑膜炎症比较严重。内侧窝和CPJ处的活检需要在关节镜下进行。内侧窝的滑膜最重要，因为该部位具有大多数滑膜不同的病理表现。在其他非炎性关节病变的病理学基础未明确之前，CPJ作为优先活检部位具有重要的理论意义，因为不能排除一种可能:即在非活动期的RA，与其他远离关节软骨的部位相比较，CPJ处具有典型的滑膜病理学改变。

可乐加水 · 发表于 2008-12-16 10:24:12

风湿病共同的基本病理变化包括全身的胶原纤维、小血管(动、静脉)、各个关节的滑膜、软骨、骨、皮肤、肌肉及各脏器等部位的损伤，其变化特点是粘液样变性、纤维素样变性、淀粉样变、纤维蛋白渗出、各种炎性细胞浸润、组织坏死及肉芽形成。病变晚期则出现纤维样变性和玻璃样变性。对于不同的疾病，其病理变化有所不同，有的以血管炎变化为主，有的以滑膜渗出和增生为主，有的则以各种肌纤维变性和炎性改变为主。因此，对于不同的疾病，滑膜组织病理变化特点和发展规律不同。

   正常的滑膜关节中，通过关节镜直视情况下观察可以见到，滑膜组织外观光滑和平整，并可以清晰地见到平行走向的小动、静脉。滑膜色泽淡红，有少数滑膜绒毛，为薄膜状、细长、半透明，可以见到内部的血管走行。如有炎症时则有滑膜充血，血管模糊不清，甚至可见有滑膜水肿、发亮，有时可见有渗血，绒毛成红色。由于浸润增加，透明度降低及进一步坏死，则滑膜呈黄白色或者灰白色，绒毛浑浊，血管模糊，有的高度水肿。慢性炎症时，滑膜绒毛可以增生、肥厚。滑膜的病变种类很多，但是，无论那种滑膜炎，滑膜早期的病理表现均为滑膜充血、水肿，以及滑膜绒毛的增生，甚至渗血样改变。关节镜下很难鉴别滑膜炎应该属于哪一种病，不过发展到一定阶段后，各种滑膜炎还是有一定特征的。

一、类风湿关节炎

   类风湿关节炎是一种慢性、系统性疾病，以滑膜组织的异常增生、大量炎性细胞浸润及关节软骨和骨的进行性破坏为特点。其中关节病变是主要的病变，表现具多发性和对称性，多累及手或足的小关节，尤其近端指间关节、掌指关节及跖趾关节，其次为肘、腕、膝、踝及髋等关节。病变主要累及滑膜、关节软骨及相邻的骨质。但是，类风湿关节炎的早期病变定位在滑膜，可以分为急性和慢性两个阶段，两者间没有明显的界限。

   急性期的滑膜炎有关节肿胀，滑膜及附近的关节囊充血、水肿、增厚及变粗糙。滑膜组织学的改变在发病的第一周内就可以出现。镜下见到滑膜充血、水肿、组织疏松。滑膜被覆的细胞局部可以脱落，有灶性坏死及纤维素渗出，有时可见到少量的嗜中性粒细胞渗出，但是以淋巴细胞和单核细胞的渗出为主。

   慢性滑膜炎的病理改变具有一定的特征性:

   (1)滑膜内有大量的炎性细胞浸润，以T细胞为主，还有浆细胞及单核细胞，可为弥漫性和局限性浸润。局限性的淋巴细胞浸润常常围绕小静脉周围，形成淋巴小结，日久可以形成生发中心。

   (2)滑膜增生，表现为滑膜层次增多，可以由正常的1～3层增厚达到10层(彩图32一1)，甚至可以形成乳头状突起(彩图32一2)，而且衬里层滑膜细胞的异常增殖最为明显，免疫组织化学证实增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)阳性细胞主要在滑膜衬里层(彩图32一3)。电镜证明，增生的滑膜以B型滑膜细胞即成纤维细胞样滑膜细胞为主，且呈核大、苍白，核仁突出等转化细胞的表现。光镜和电镜下检测对于凋亡细胞的检测分析发现其阳性比率不足 1%，但是分子生物学实验研究发现DNA ladder和末端标记等凋亡指征阳性。体外培养类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞易于形成肿瘤细胞样的癌巢(foci)(彩图32一4)，并可以在双层低熔点琼脂糖(LMP )培养基中的非贴壁情况下以克隆形式生长(彩图32一5)，此特性是细胞转化特性的体现，对于间充质来源的细胞来说，该特性与裸鼠成瘤性密切相关。

   (3)有多核巨细胞的出现，细胞核多少不等，但是常位于细胞浆的外周，成花环状排列。如核为3～4个时，成猫爪样结构。电镜下证实它与A型滑膜细胞即巨噬细胞样滑膜细胞相似。免疫细胞可能参与了巨噬细胞样滑膜细胞的活化，反映了免疫能力及功能上的成熟。

   (4)急性炎性消退，渗出逐渐吸收，可有肉芽组织增生和血管翳的形成。新生的毛细血管及纤维结缔组织增生及机化，使滑膜呈不规则的肥厚，并形成了许多小绒毛状的突起，伸向关节腔。绒毛大小不一，直径可以达到1～2mm,长的可以达到2cm。镜下观察，绒毛由滑膜细胞被覆，表面可有纤维素附着，绒毛根部常可见到淋巴小结;小血管常有血管炎改变，由于炎症和纤维化管腔可以变窄，偶见血栓形成;可有小灶性出血及含铁血黄素沉着。

   (5)如果炎症反复发作，新生的肉芽组织可以逐渐向软骨的边缘部扩展，形成滑膜血管翳，由增生的滑膜细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞释放的蛋白多糖酶及其胶原酶，降解软骨基质中的蛋白多糖和胶原，造成关节软骨的破坏(彩图32一6)，非常类似于局限性侵袭生长的肿瘤特征。

   (6)孙铁铮等经过免疫组织化学研究发现，慢性类风湿关节炎的滑膜衬里层细胞中p53蛋白表达增多，主要为与识别突变型p53单克隆抗体(PAb240)呈阳性反应的蛋白(彩图32一7)，并已通过蛋白质的Western blot和免疫沉淀方法证实，推测这可能是突变型p53蛋白表达增多，也可能是野生型p53的结构发生改变导致抗原决定簇变化，并使p53正常功能缺失所致。滑膜细胞离体培养后染色结果表明，主要是成纤维样滑膜细胞核内此种“突变型p53"的蛋白积聚(彩图32一8)。这为成纤维样滑膜细胞的转化和类肿瘤增殖特性提供了另一佐证。

   如果慢性滑膜炎经常性的反复发作，滑膜表面的纤维素性渗出、吸收机化、瘢痕形成，骨膜及其关节囊增厚，相对的关节面发生纤维性粘连，可以形成纤维样关节强直。滑膜绒毛肥厚、衬里层细胞增生、淋巴细胞及浆细胞浸润形成淋巴结节、纤维素沉积和局部坏死灶是类风湿关节炎的典型病变，但是并不具备诊断意义，在SLE和其他疾病中也有类似的改变。尤其在近期发作的RA，并不是都能够存在上述表现，而更多的表现为血管阻塞或者轻度的血管炎。类风湿结节在滑膜组织中比较少见。在衬里层细胞下层有多核巨细胞，这在早期的RA提示预后不佳;甚至在RA无症状的关节也可以表现出以上病理改变。Weyand等人已经着手研究RA不同的滑膜表现与临床严重程度的相关性。

   1982年，美国风湿病学会对于类风湿关节炎的分类标准中提到许多滑膜的病理改变，但是滑膜细胞层的增厚、血管形成增加、纤维素的沉积、淋巴结节的形成和大量炎性细胞的浸润并非类风湿关节炎的特异性表现。因此，1987年修改的RA分类标准已经删去滑膜病理改变的条目。目前的研究表明，RA滑膜的病理表现与疾病的严重程度和预后有很大的相关性，但是其对于指导治疗还有待进一步研究。

二、幼年类风湿关节炎

   幼年类风湿关节炎的滑膜病理改变与成人的大致相同，但是关节的血管翳形成、关节软骨和邻近骨骼的破坏等表现要比成年人的类风湿关节炎出现晚。本病的组织活检有助于诊断。电镜研究可见滑膜层的A型和B型细胞有坏死，A型细胞保持微胞饮小泡、丝状假足和胞浆长足突，在含泡的胞浆内有许多的溶酶体;B型细胞胞浆内有许多的内质网，在扩张的内质网液泡中含有比正常还多的均质物质，核内缺乏包含物，滑膜下层的巨噬细胞内含有与滑膜细胞相似的短波状直径为23nm的小管。当幼年类风湿关节炎呈单关节炎时，则要排除是否有感染、外伤或者肿物和血肿，滑膜的活检可以除外上述病变。

三、强直性脊柱炎

   强直性脊柱炎是以骶髂关节和脊柱慢性炎症为主的周身性疾病。特征性的病理变化为肌腱、韧带附着点炎症。但是，强直性脊柱炎的滑膜炎并不少见，典型的表现为滑膜细胞肥大和滑膜增生，有明显的淋巴细胞和浆细胞浸润。普通显微镜检查除了炎症细胞浸润不如类风湿关节炎明显以外，其他的表现类似。组织免疫化学检查可见强直性脊柱炎滑膜炎的浆细胞浸润以IgG和IgA型为主，而类风湿关节炎滑膜炎则以IgM为主。滑液方面，强直性脊柱炎滑液中多核白细胞数目较类风湿关节炎滑液低，而淋巴细胞数目较类风湿关节炎滑液高。典型的强直性脊柱炎滑膜可见细胞吞噬性单核细胞(cytophagocytic mononuclear cell, CPM )，即吞噬了变性多核白细胞的巨噬细胞，而类风湿细胞(ragocyte)少见。与附着点炎比较，滑膜炎在本病病理上不那么重要，而且极少破坏性。

四、赖特综合征

   如做滑膜活检，由于病程变化，除了一些炎性细胞如嗜中性粒细胞、淋巴细胞及少许浆细胞浸润，血管瘀血，滑膜细胞的纤维母细胞增生及水肿外，并无任何特异性改变，故对于明确诊断并无多大帮助。免疫荧光检查发现滑膜血管周围及间质有IgM和C3的沉着。后期病理变化可见水肿充血减轻，浆细胞和淋巴细胞变少，纤维母细胞增多，肉芽组织形成，血管翳取代边缘软骨，新的致密结缔组织形成，最终出现慢性病变，呈侵蚀性关节炎。在活动期病变减少时，滑膜的变化无法与类风湿滑膜炎相区别。

五、银屑病关节炎

   滑膜的病理损害特征与类风湿滑膜炎相同，常常侵犯大的关节如膝关节，可有滑膜增生，淋巴细胞浸润，淋巴滤泡增生。有报道发现，滑膜有纤维母细胞的增生、水肿和血管壁的坏死。银屑病关节炎、强直性脊柱炎与RA的滑膜表现不同，主要表现在银屑病关节炎更常见新生血管形成，强直性脊柱炎比RA更常见到大量浆细胞浸润。银屑病关节炎早期病理改变包括充血、纤维素渗出和滑膜增厚或者肿胀，近关节边缘的软骨受到侵蚀，晚期病变时滑膜由纤维组织取代，有炎性细胞的浸润。滑膜浸润的细胞多为淋巴细胞，电镜观察滑膜细胞纤维化，滑膜绒毛不明显，增生的滑膜细胞层的A型和B型细胞均正常，无电子致密物的沉积。

六、肠病性关节炎

   本类关节炎包括炎性肠病引起的关节炎、肠道感染后的反应性关节炎、Whipple病及肠旁道性关节炎等。

   炎性肠病性关节炎(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)的滑膜活检见到滑膜细胞和绒毛增生，小血管充血，弥漫性的淋巴细胞和浆细胞浸润，间质水肿及纤维结缔组织增生等非特异性改变。

   肠道感染后的反应性关节炎的滑膜活检常为慢性滑膜炎的表现。

   Whipple病又称肠道脂质代谢障碍，滑膜和淋巴结活检可以见到PAS染色阳性颗粒的巨噬细胞。肠旁道性关节炎滑膜活检的主要改变为非特异性的慢性炎症，无结晶物，但是有IgA免疫复合物及补体沉着。

七、系统性硬化

   60%的患者有关节炎性改变。滑膜急性期有纤维蛋白渗出，淋巴细胞和浆细胞浸润;晚期滑膜可以出现纤维化，滑膜细胞萎缩及血管消失。

八、复发性多软骨炎

   本病主要病变在软骨。但是，滑膜的组织学变化可以表现为慢性滑膜炎伴发水肿、血管扩张、慢性炎性细胞浸润，及滑膜A型细胞增生。

九、骨关节炎

   本病的滑膜组织在光镜下可见到，表面滑膜层轻度增厚，局灶性出血，毛细血管增生，淋巴细胞浸润和纤维化，有时可有淋巴滤泡形成。

十、结节病

   结节病病变累及关节时呈现炎性改变，可以分为急性和慢性炎症，少数为急性结节性滑膜炎。慢性炎症可以影响到单个或者多个关节，滑膜有结节性肉芽肿，多核巨细胞胞浆内常有空泡，但是也可以较长期的无此种肉芽肿存在。

十一、结核性滑膜炎

   早期结核性滑膜炎无明显的滑膜变化，病变发展后可以发现有异常变化，如滑膜发红、肿胀、凸凹不平，滑膜绒毛肥厚、水肿、混浊，有的可见水肿发红的肉芽组织覆盖于滑膜表面。有的关节腔中可见到多数软性不规则或者米粒状的游离体充满在关节腔内。

十二、色素绒毛结节性滑膜炎

   本病早期滑膜变化不明显。因为病变的滑膜及绒毛内含有含铁血黄素，因此当病变发展后，关节腔内的滑膜及滑膜绒毛的色泽和一般滑膜色泽不同，带有黄褐色，且有明显的绒毛增生，呈棍棒状居多。关节镜下诊断较为容易。

十三、结晶性滑膜炎(痛风、假性痛风)

   结晶性滑膜炎经关节镜检查，可以见到白色发亮的尿酸盐，或者焦磷酸盐结晶，位于滑膜、软骨及关节腔壁上。滑膜病理切片上均可以发现相应的晶体存在。急性期时，绒毛可以呈现充血和肿胀状态。

   痛风和假性痛风经常表现为在滑膜中存在痛风石样结构沉积。对含有尿酸盐晶体的滑膜组织的处理需要小心的地方前面已经交代过。二水焦磷酸钙晶体不会被溶解，可以和骨一样脱钙处理。假性痛风和痛风的滑膜组织中有时表现月牙状区域，为晶体缺失所致。痛风石周围常有一个纤维囊、几个组织细胞和巨细胞环绕。在急性晶体诱导性关节炎中，一些区域有中性粒细胞浸润;但在慢性病变，存在大量的淋巴细胞和浆细胞。组成这些晶体簇的小晶体可以在电镜下发现。草酸盐晶体也可以在肾功能衰竭进行透析治疗的患者的滑膜组织中检测到。

十四、其他风湿病

   SLE中的典型滑膜表现偶尔与RA相似，但是衬里层细胞没有RA增生明显，白细胞浸润较RA少。在大动脉炎中，滑膜炎症有时通常较轻，炎性细胞浸润入中等血管壁较少见。早期的硬皮病表现为衬里层细胞的稀疏，表面纤维素覆盖和慢性的炎性细胞浸润。

   衬里层细胞少量的类似发现也可以在一些SLE、多肌炎和风湿热和特定感染的患者中发现。在硬皮病的晚期，滑膜纤维素和纤维化是突出特征。

十五、感染性关节炎

   感染是关节疾病一个主要类型，可以通过滑膜活检确定。在急性细菌性关节炎中，可以见到成簇或者成片的中性粒细胞。通过革兰染色可以发现滑膜中的细菌。当血培养的结果或者滑液的培养结果是阴性时，滑膜活检标本的培养可能是阳性的。在慢性或者迁延性感染中，存在大量的淋巴细胞和浆细胞。

   真菌的慢性感染可能产生于局部病灶，有时活检时发现不到，应尝试用Grocott-Gomori和Gridley染色进行真菌染色。荧光、银染或者电镜下可以发现莱姆病和梅毒螺旋体的存在。应用单克隆抗体和分子探针还可以检测衣原体和其他微生物。

十六、淀粉样变

   在原发性淀粉样变的多发性骨髓瘤和Waldenstrom病中，淀粉样物质沉积在滑膜组织中。HE染色可见淀粉样物质成紫色，刚果红染色成红色。刚果红染色的物质在偏振光显微镜下成苹果绿色。大多数淀粉样变发生在滑膜表面和间质中，但是很少发生在血管壁上。滑膜的淀粉样沉积也可以见于血液透析患者。

十七、血色病

   金褐色的含铁血黄素颗粒沉积在滑膜衬里层细胞和深层的巨噬细胞之中，这是血色病的典型特征。关节腔内出血或者红细胞迁移出血管进人组织后分解，导致含铁血黄素的产生，主要存在于深部的巨噬细胞中。普鲁蓝染色为蓝色者证实存在金属，而二水焦磷酸钙晶体也可以在几种代谢性关节病的滑膜标本中见到。

十八、肿瘤

   许多良性或者恶性的肿瘤和瘤样病变可以累及滑膜，偶尔恶性肿瘤可以转移到滑膜中。在一些白血病、淋巴瘤和关节炎患者都可以发现大量或者明显的淋巴细胞浸润。T细胞受体基因重排的分析表明淋巴细胞来源于单克隆扩增。恶性滑膜瘤主要是一种关节外肿瘤，很少见于关节滑膜中。滑膜结缔组织中因形成骨或软骨等间变性病灶而形成骨软骨瘤。色素绒毛结节性滑膜炎，通常累及一个关节或者腱鞘，以巨细胞、泡沫样细胞和滑膜深层含铁血黄素的沉积有关。同时，在某些区域还可以发现淋巴细胞和浆细胞的结节样或者绒毛样增生。

十九、其他疾病

   多中心网状细胞增多症表现为滑膜中大量泡沫样细胞和玻璃样胞浆的嗜酸性粒细胞浸润。Whippl病中，滑膜表现为衬里层细胞轻度增生，淋巴细胞和中性粒细胞浸润，但是周期性的酸性Schiff小体阳性细胞对诊断具有提示意义。电镜检查发现Bicilliform小体，PCR分析证实Trophyrema Whippel II的存在。尽管有大量痛性关节积液，早期增生性关节炎在滑膜中并无炎性细胞的浸润，但是有血管堵塞。在慢性增生性骨关节炎中，有炎性细胞浸润。坏血病的滑膜表现为水肿、红细胞渗出，因为缺乏维生素C，故不能释放其胶原前体的大的纤维细胞。家族性的关节病变，滑膜被覆有纤维素样物质，儿童还可以在滑膜中发现巨细胞。镰状细胞病变的滑膜血管闭塞，偶尔还有淋巴细胞和浆细胞浸润。

   外源性颗粒，例如植物刺和动物刺，偶尔穿入关节腔，可以在滑膜活检标本中见到。它可能诱发慢性滑膜炎。子弹的铅粒也可以在滑膜中发现。金属或者陶瓷颗粒或者骨水泥也可以包裹在关节置换或者韧带重建患者的滑膜中。

   滑膜的脂肪坏死和含脂质颗粒的巨噬细胞与胰腺疾病有关。在诊断不明确的情况下，有时滑膜活检可以提供一些新的意外发现。例如，一种伴有嗜酸性粒细胞浸润和纤维素沉积的疾病，后来确诊为嗜酸性细胞增多症。

   目前，很难就滑膜活检提出一套简单的指导性操作规程。通常，慢性非创伤性滑膜炎累及一到几个关节，临床上必须要作出诊断，而滑液的分析或者培养又不能满足需要时要考虑滑膜活检。这些病人多为疑难病例，应向有经验的专家咨询。滑膜活检最常用的指征是在可疑病人中寻找结核或者真菌感染的证据。当滑液检查或者涂片阴性时，组织培养却可能是阳性的。病理学检查可以发现真菌或肉芽肿的病原体。

   慢性结节病因为在滑膜组织中存在肉芽肿，可以通过滑膜活检作出诊断。另外，滑膜活检对于色素绒毛结节性滑膜炎、多发滑膜软骨瘤病、植物刺和其他异体性滑膜炎也具有诊断意义。原发或者继发的肿瘤是进行滑膜活检的另一指征。

   血红蛋白沉着病、组织褐变症或淀粉样变通常具有不同的滑膜病理学表现，但是通过滑液分析、临床诊断和一些非侵入性检测通常能够诊断。事实上，在许多疾病中，滑膜具有典型的病理改变，在系统性硬化和多发性肌炎，滑膜表层被覆一层致密的纤维素层，在其滑液中，存在大量的纤维素条带交织。当淀粉样变累及关节组织时，滑膜衬里层覆盖一层淀粉样物质，纯的淀粉样物质可以在关节液中观察到，并可以通过刚果红染色作辅助诊断。滑膜活检与其他生理学、生物化学及免疫学诊断方法相结合进行综合诊断研究的意义尚待进一步评估。

可乐加水 · 发表于 2008-12-16 10:24:30

滑膜是炎症的原发部位，并且是许多关节病变，包括类风湿关节炎的主要效应器官。因此，近来人们对滑膜各种病理学表现研究的兴趣逐渐增加。

   过去，许多研究主要通过手术获取滑膜组织进行检查。在这些患者中，炎症已经不是主要特征，需要关节手术的患者本身代表了一组高度选择性的群体，特异的病理改变可能与关节破坏的病程相关。例如，伴随类风湿关节炎的长期关节破坏性病变，滑膜组织中的成纤维样滑膜细胞抑癌基因p53突变。这种突变可能导致滑膜血管翳进入自主增生进程和关节破坏。因为手术时采取的滑膜标本中衬里层滑膜细胞的增生和p53的表达较关节镜取材所获取的结果更复杂；所以在关节炎症早期，破坏较轻的时候似乎不会出现p53的突变。另外，晚期RA发生严重的关节破坏，此时的滑膜组织也可能因为其他机制存在而表现趋向复杂化，例如，关节骨和软骨降解释放出的片段也影响滑膜组织的炎性细胞浸润和关节破坏。随着闭式细针穿刺活检技术和针式关节镜技术的出现，风湿病医生可以在疾病早期阶段获取活动性病变的炎性滑膜组织，这两种活检方式不但安全，而且患者承受性好。

   除了疾病分期的影响以外，药物也可以导致滑膜组织发生相应改变，从而使相关研究出现偏差。许多研究证实，抗风湿治疗可以改变滑膜组织的炎性特点。因此，对一系列活检标本进行分析用来筛选并检验新的治疗方法。目前已经证实，系列滑膜活检的结果较ACR指定的20%标准对临床改善状况的反应更敏感。

   关于滑膜活检是否能够帮助疾病诊断及鉴别诊断，Baeten认为根据RA滑膜组织浸润的淋巴细胞与强直性脊柱疾患不同可以判断。Baeten等人将类风湿关节炎患者关节滑膜活检标本与其他的关节炎进行比较，证实滑膜炎症与关节局部病变有关。他们试图证明滑膜活检是否反映疾病活动性，结果表明与强直性脊柱炎、痛风性关节炎、分类未定的脊柱关节病变以及反应性关节炎相比，RA滑膜组织中淋巴细胞的浸润明显增加。但是，由于患者之间存在很大的个体差异，要明确阐释滑膜中浸润细胞的诊断学意义还有很大困难。此外，RA滑膜组织中的表现，例如血管闭塞、滑膜衬里层的增生和单核细胞浸润与纤维素沉着，在非RA疾病中也可见到。近来一项研究表明，滑膜活检对于区分早期类风湿关节炎具有诊断意义。他们利用多元模型评估滑膜活检的结果，如果出现大量浆细胞和巨噬细胞浸润于滑膜下层，初步诊断RA准确性达到了85%，而96%的其他关节炎仅有少量上述细胞浸润。但是，该项研究的局限性在于实验设计中仅有少量痛风性关节炎和强直性脊柱炎，故尚难定论。

   现已证实，尽管存在组织学差异，可以通过有限的滑膜组织活检代表性检测滑膜的炎性特征，滑膜组织炎性的检测与各种全身及局部关节表现、活动性、严重程度以及结果完全一致。另外，类风湿关节炎滑膜在炎症还没有明显炎性改变时，就已经表现出RA滑膜的典型特点。RA在应用各种改变病情的药物或者激素注射治疗时，滑膜炎的组织学特点也会发生相应的改变。众多的临床病理学研究表明:滑膜活检和滑膜组织分析可以在研究关节炎的病因、发生和预后以及治疗效果等方面提供令人信服的证据。

   滑膜活检可以与其他技术手段包括电镜、组织细胞化学、细胞培养和分子生物学等结合用于对滑膜组织的分析。这种结合使人们认识了滑膜炎症和基质降解相关的病理生理过程。正常滑膜在软骨与血管翳交接部位存在许多非活化的纤维细胞和巨噬细胞。在RA中，这些细胞数量增多并且表现高度活化甚至转化状态，它们产生许多前炎性介质和破坏因子，侵蚀软骨和骨。这些细胞及其产物可能参与调节其他参与组织降解的细胞的数量。另外，炎性滑膜组织突出表现为新血管形成和抗原递呈细胞、T和B淋巴细胞、浆细胞与中性粒细胞浸润。炎性滑膜组织的另外一个特点在于正常细胞凋亡机制的失调。为了更好的了解以上因素和关节炎疾病发生与缓解的关系，就要探讨滑膜病变与临床疾病进程和结果的关系，并且评估各种治疗措施对滑膜组织改变的影响。

   在尚不需要手术治疗的关节炎患者中，研究疾病早期滑膜炎症特点有利于深入了解RA的始发机制。而且，滑膜炎症在疾病不同阶段的改变可能对发现抗类风湿治疗的新药非常重要。研究 16例病程少于1年及 14例病程超过1年的RA患者的滑膜组织发现，无论是大体观察还是显微镜检查，均无明显差别。本研究的结果与以往的一些研究结论相一致，即所谓早期RA仅代表了疾病的慢性阶段。现在发现早期RA就存在软骨破坏，进一步支持了上述研究结果。滑膜炎症可能是 RA的临床静止期，而这些患者可能被认为 RA的早期阶段。目前已有报道，在RA临床前期就存在因慢性炎症导致的转录因子NF-κB的活化、细胞浸润的增加和p53的过度表达。这些资料证实，亚临床症状的滑膜炎症在临床上会逐渐发展为关节炎。

   对于RA滑膜的研究使人们更深入地了解RA疾病发生的过程，并且完善了体外关节炎动物模型的建立。采用新的方法获取滑膜组织，并与免疫组织化学、原位杂交和PCR反应、cDNA芯片等技术手段相结合将对类风湿关节炎研究产生新的机遇和挑战。

可乐加水 · 发表于 2008-12-16 10:24:49

90年代早期，开始出现一些独立进行滑膜组织研究的团体。同时，新的治疗方法，包括单克隆抗体治疗和细胞因子阻滞等特异性针对滑膜组织中致病因子等治疗进入临床治疗实验中。1995年在荷兰阿姆斯特丹举行的EULAR会议上一些欧洲学术团体成立欧洲滑膜炎研究组，开始对滑膜活检开始合作研究。当时的议题主要包括:①建立欧洲风湿病学医生的关节镜技术培训指南;②对组织选取和准备以及定量描述滑膜病理改变的方法进行合作研究。

   起初欧洲滑膜炎研究组每年举行两次非正式会议，现在已经建立了一个论坛用来讨论滑膜活检与组织学分析的研究方案和资料。这一组织现在代表了EULAR风湿病学调查委员会，与北美和澳大利亚等类似组织进行了广泛的合作。以下是欧洲滑膜炎研究组成立5年来的协作研究报告总结:

   1.组织选取

   滑膜活检实践中的一个重要问题在于关节镜直视选取组织材料在临床病理研究上是否较针式取材更好。应用两种不同方法从膝关节髌上囊选取滑膜组织进行比较研究发现，无论采取何种方法，许多活检组织镜下的特点一致，而且，关节镜直视观察滑膜的病理改变并不能提示镜下改变。因此，在许多临床病理研究中，细针穿刺技术显示了其在实践中的优点。但是，如果需要从特定的部位选取组织进行包括细胞培养、基因分析和蛋白表达等体外实验，关节镜活检则是一种较好的方法。

   2.滑膜炎症的定量分析

   定量分析滑膜炎症既耗时又费力。半定量的方法在时间和经济上都较有优势。比较半定量的分析方法和定量分析方法，结果显示二者密切相关。但是，在探讨患者对临床治疗的反应上，半定量的分析方法缺乏定量分析识别生物过程发生相应改变的敏感性。因此，在临床实验中认识滑膜组织免疫组织化学特点的改变上，半定量的分析方法可能会低估病理改变的程度。

   计算机数字成像分析系统目前已经应用到组织化学的定量分析工作上。它较其他方法具有更高的客观性、可靠性和快速分析等特点。在最初的研究中，数字成像分析系统主要应用在检测滑膜炎症的特点，包括衬里层细胞的厚度和T细胞浸润。这些结论在一项独立研究中得到证实，数字成像分析系统与其他两种方法相比较在检测T细胞和巨噬细胞的浸润上具有很高的相关性能。两项独立实验的研究结论支持使用计算机影像分析系统对滑膜组织的临床病理特点如粘附分子的表达，细胞因子或者蛋白酶的产生，血管形成及凋亡等进行定量研究。

   3.临床病理研究

   无论在个体研究还是合作研究中，病理生理学一直是研究的热点。因为通过滑膜活检研究组和其他合作组，分析几种主要的病理生理机制，尤其着重于研究早期关节炎患者滑膜的病理生理过程，其中包括细胞粘附因子的表达和上调、T和B淋巴细胞与巨噬细胞的广泛浸润。前炎性细胞因子、组织降解酶类和滑膜炎症与组织降解的其他介质在早期关节炎中也有体现。研究检测了细胞间相互作用、活化和凋亡机制。这些研究结果提示，在关节炎的早期阶段需要有效的治疗来减轻慢性关节炎症，尤其在RA早期疾病病程中减少组织破坏因子的作用。

   4.评价治疗

   另外一个主要研究议题是评估最新治疗方法对滑膜组织的病理生理改变。在一些多中心的研究中，在检测一些新的治疗方法如抗T细胞抗体、抑制前炎性介质如TNF-α和IL-1β等制剂治疗前后分别进行滑膜活检，并且综合分析结果，最初的研究结果表明靶向治疗可以抑制粘附分子的表达，减少细胞因子和化学因子的产生，减少滑膜的细胞浸润。针对IL-1β的治疗还可以减少胶原酶的产生。

   5.开展滑膜活检的合作研究

   合作计划中目前接近完成的是滑膜炎症定量分析的标准化工作，既包括关节镜下的大体观察又包括显微镜下的组织观察。各个中心间，相互交换关节镜下检查结果、显微镜下分析结果，有的中心甚至还有计算机影像分析系统。这些合作研究对于建立最标准方法来减少不同中心的观察者之间的差异至关重要。

      6.研究结论

   滑膜活检目前广泛应用在关节炎的研究实践中。通过细针穿刺技术可以从髌上囊区获取多块组织标本，这种方法适合许多的临床病理研究，在进行滑膜活检前仔细考虑好那些需要回答的问题有助于恰当的利用好滑膜组织。针式关节镜技术目前比较昂贵，但是可以在直视下提供大块组织标本。滑膜活检可以有很多途径进行，在某些疾病可以据此得到特异性诊断，而在其他一些情况只能作为辅助诊断。针对滑膜的研究对于研究疾病的发生机制和治疗提供了重要思路。

   欧洲关节炎滑膜研究组5年前通过建立论坛来讨论、评估关节镜、滑膜活检以及组织分析。该研究组目前向EULAR做官方汇报工作，目前的工作重点在于研究破坏性关节炎的前期病变，评估针对炎症和基质降解病理过程有关的新治疗方法的效果。
                                                                                                                                                (  孙铁铮师克  )
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32-第32章滑膜活检

32-1-第一节滑膜活检的历史

32-2-第二节滑膜活检的方法

32-3-第三节各种风湿病的滑膜病理表现

32-4-第四节滑膜活检在关节病研究中的应用

32-5-第五节滑膜活检及滑膜分析学术团体的协作研究

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32-2-第二节 滑膜活检的方法

32-3-第三节 各种风湿病的滑膜病理表现

32-4-第四节 滑膜活检在关节病研究中的应用

32-5-第五节 滑膜活检及滑膜分析学术团体的协作研究

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32-1-第一节滑膜活检的历史

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32-3-第三节各种风湿病的滑膜病理表现

32-4-第四节滑膜活检在关节病研究中的应用

32-5-第五节滑膜活检及滑膜分析学术团体的协作研究