新药：【生物制剂】美罗华

大家康复

简单地说就是：以往的药都是止痛、抑制所有免疫细胞；高级一点的，对付B细胞释放的多种抗体；再高级一点的，专门对付B细胞释放的某一（几）种抗体（比如益赛普专门对付TNF）。而美罗华直接杀死亢进的B细胞，是目前最为直接高效的方法。


基础知识：
     免疫细胞大致可分为二大类：T细胞与B细胞，二者都来自於骨髓，但T细胞形成於胸腺，它的主要功能是吞噬外来侵袭物。
B细胞最主要的功能是生产各种各类的抗体，就像军队里面的武器，以便让我们抵御外来的入侵物。人类B细胞可生产超过十亿以上不同种类的抗体。
     大多数抗原物质在刺激B细胞形成抗体过程中；需T细胞的协助。在某些情况下，T细胞亦有抑制B细胞的作用。
     如果抑制性T细胞因受感染、辐射、胸腺功能紊乱等因素的影响而功能降低时，B细胞因失去T细胞的控制而功能亢进,就可能产生大量自身抗体，并引起各种自身免疫病。例如系统性红斑狼疮，慢性活动性肝炎、类风湿性关节炎等。
      RA（类风湿性关节炎）传统治疗以止痛药、免疫抑制剂和类固醇药物为主，进行缓解症状与抑制免疫力错乱的治疗；不过抑制的对象没有选择性，好的坏的免疫细胞一概被「打压」，伴随而来的就是副作用高的问题；这几年来，RA在医学治疗上出现了新名词—— “生物制剂”，原理近似癌症的标靶治疗，副作用小，因此成为治疗RA的新趋势。

新型生物制剂，以下资料整理自美国、中国大陆、台湾地区网站，本人整理时力求其真实性。


    目前RA医疗上最常提到的生物制剂有三种，恩博、复迈、美罗华--利妥昔单抗。基本上，依据药物的作用机制，可以将恩博和复迈分为同一类，美罗华又是不同的作用机转。

     RA患者发病，主要是因为体内的免疫力发生错乱，产生许多不必要的抗体及细胞激素。正常的抗体是用来攻击有害病菌，而不正常、不必要的抗体则会对体内结构展开攻势，进而破坏全身四肢等关节。而生物制剂的作用，就是用来抑制这些过多的细胞激素或不必要的抗体所造成的发炎反应。
     1.恩博和复迈的原理，主要是让T细胞所制造的子弹（细胞激素：肿瘤坏死因子）失效，但却无法彻底铲除发射子弹的T细胞，因此在临床上，仍有三成左右的病患无法控制病情。
     2.另一种生物制剂美罗华(MabThera)--利妥昔单抗(Rituximab)，和前两种药物相比，美罗华能直接杀死B细胞暂时消失，疗效明显维持比较久。
      美罗华原本是淋巴癌的治疗用药，近年来研究发现它对治疗类风湿关节炎也具与恩博、复迈等生物制剂一般的「神效」，尤其是对已使用恩博、复迈仍反应不佳的病人也有效。中国台湾于2006年底，卫生署已核准美罗华可以使用在RA的治疗；；国外研究显示有五成以上的患者在使用恩博和复迈都无效的情况下，注射美罗华之后，获得明显的改善，关节不再疼痛，生活品质也大幅提升。

      除了病理治疗上的差异之外，病患最关心的可能就是价格问题；三种生物制剂中，美罗华的单价最高，一针约四万元（新台币）左右，不过一个疗程只需施打两针，平均可以维持九个月的疗效；而恩博和复迈虽然单价较低，不过患者需要定时施打针剂，且一年总和下来，两种生物制剂都需要大约四十几万（新台币），花费反而高于美罗华。【因为是台湾资料，所以价格单位为新台币。经过笔者咨询，大陆诸药店的美罗华一般是500mg+100mg销售，售价14000人民币左右】

进口针剂。
【英文名】           Rituximab(MabThera)
【台湾中文名】          莫须瘤
【大陆中文名】            美罗华--利妥昔单抗
【规格】 100 mg/10 mL x 2瓶500 mg/50 mL x 1瓶
【大陆进口药品注册证号】 BS20000002
【制造商】 F.Hoffmann-La Roche Inc.豪夫迈-罗氏公司

      美罗华是一种治疗性抗体，它把一种特定的蛋白质 -- CD20 抗原 -- 捆绑在正常的和恶性的 B 细胞的表面。然后它调动身体的天然防御能力去攻击和杀死作了记号的 B 细胞。原本用于抗击淋巴癌，但最近几年欧美和我国台湾地区发现用于类风湿患者疗效显著。
      原理：B细胞在RA的致病机转上扮演着重要角色，B细胞除了可以制造自体抗体如类风湿因子，还可以制造细胞激素如IL6, IFN-γ, TNF-α并且可以呈现抗原而活化T细胞 ，都是引发关节发炎的重要机制。而生物制剂Rituximab是抗CD20的单株抗体，它是一种B细胞标靶治疗，可以专一性与B细胞表面之CD20结合，经由活化补体系统、细胞免疫毒杀作用或诱发细胞凋亡，将绝大部分B细胞耗竭。

1.
     中国台湾卫生署于2006年11月核准通过Rituximab治疗类风湿性关节炎。这是第一个作用于B细胞的标靶疗法被应用于治疗RA，用于替代抗肿瘤坏死因子（如“益赛普”）治疗药物。   
      现有抗肿瘤坏死因子（如“益赛普”）治疗类风湿性关节炎 ，须每三个月评估疗效，国外资料显示约有30%使用抗肿瘤坏死因子治疗的患者，效果不佳。美罗华用于替代以下病人的治疗药物：“曾接受一种(含)以上之肿瘤坏死因子(TNF)抑制疗法治疗，但效果不彰或无法耐受肿瘤坏死因子(TNF)抑制疗法的活动性类风湿性关节炎成人患者”。

2.
      2006年的美国风湿病学会 (American College of Rheumatology, ACR) 大会上公布的数据显示，接受美罗华/Rituxan（利妥昔单抗）(MabThera/Rituxan (rituximab)) 重复治疗的患者在衡量生活质量指标的身体和精神两方面均得到了持续改善。此外，与第一轮使用时相比较，更多的患者在使用美罗华进行第二轮治疗时的症状得到了大幅改善。
　　加拿大多伦多大学 (University of Toronto) 的 Keystone 教授在对该项成果作评论时指出：“有了进一步分析，我们就能够对美罗华在随后对患者的治疗过程中所产生的疗效进行评估。这些患者使用一种或多种肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂进行治疗的疗效不甚理想或具有不耐性。患者正在告诉我们他们感觉越来越好，并且他们的生活质量已经得到了极大的改善，临床结果证实了这一点。”
      类风湿性关节炎 (RA) 是侵袭着全球2,100多万人的最常见自体免疫疾病之一，仅在欧洲就有300万患者之多。目前高达40%采用诸如肿瘤坏死因子抑制剂（如“益赛普”）这样的生物疗法治疗的类风湿性关节炎患者，并没有得到满意的疗效。　　
      研究结果：患者报告的结果
　　在156名采用肿瘤坏死因子抑制剂（如“益赛普”）治疗而没有得到满意疗效的患者中：
　　-- 患者反映，在第一轮使用美罗华治疗之后生活质量指标中的精神方面得到改善，并且在第二轮治疗之后得到了进一步的改善（SF-363 分数从4.8上升到8.7，这两个数字分别是第一轮治疗后和第二轮治疗后的数据）。
　　-- 在第二轮使用美罗华治疗后，生活质量指标中的体质方面同样有所改善，这表明，患者的体质通过重复使用美罗华进行治疗持续得到了改善（SF-36(3) 分数从6.4上升到7.8，这两个数字分别是第一轮治疗后和第二轮治疗后间隔24周后的数据）。　
   　-- 患者调查问卷结果显示，重复使用美罗华进行治疗让患者能够更好地生活（在每个疗程之后，三分之二以上的患者报告的 HAQ-DI(4) 分数有所下降）。　
  　所有变化的比较均与患者使用美罗华进行治疗之前的症状测试结果 (baseline values) 有关。　
  　研究结果：疗效　
   　一项现在进行的延伸研究公布的数据证实了重复使用美罗华的长期疗效。这项延伸研究针对的是以前采用一种或多种肿瘤坏死因子抑制剂进行治疗的患者。在随后使用美罗华进行治疗之后的24周，从临床角度看，与他们采用美罗华进行第一轮治疗后的结果相比较，患者的风湿症状继续好转，这些症状是利用标准 ACR 评估进行衡量的。
　　-- 在随后治疗过程之后，ACR20(1) 达到了72%，而在第一轮治疗后则为65%；
　　-- 在随后治疗过程之后，ACR50 达到了42%，而在第一轮治疗后则为33%；　
   　-- 在随后治疗过程之后，ACR70 达到了21%，而在第一轮治疗后则为12%；　
  　另外，在随后使用美罗华进行治疗后，更多的患者的发病率达到了低水平 (2)(25% vs 13%)，并有了好转的迹象 (2)(13% vs 6%%)。
　　关节结构性损伤的抑制　
  　此前公布的对56周的X光线照相数据的进一步分析，已经确认了美罗华在抑制关节结构性损伤治疗上的积极作用。对关节结构的损伤最终导致了关节的破坏、关节畸形以及行动迟缓。从X光线照相数据中可以看到，美罗华能够明显抑制患者类风湿性关节炎病情的发展，而这些患者之前采用一种或几种肿瘤坏死因子抑制剂（如“益赛普”）治疗并没有收到满意的疗效。

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风险：
      该药造成并发症可能为十万分之三，美国食品药品监督局暂时不批准早期患者使用
　　2009年10月讯：生物技术药物开发公司基因泰克等两家公司今晨称，（FDA）已经拒绝了其递交的加大范围使用抗类风湿性关节炎药物Rituxan（美罗华）的申请。
　　两家公司的申请声明显示，美罗华可适用于类风湿性关节炎早期阶段患者。美罗华此前已被证明可以治疗患有类风湿性关节炎、并且症状属于中度到严重的患者。
　　两家公司均希望FDA早日批准该药物用于所有的病人。目前很多早期患者仅仅使用的是抗肿瘤性药物（如“益赛普”）。
　　但是FDA拒绝了这一申请，理由是广泛地使用该药物很有可能将造成潜在的致命性脑部疾病等并发症。此前两家公司曾声称该危险发生的情况极少，公司的研究报告显示，这个概率约为十万分之三。
　　FDA同时更新了药物的标签，为医生如何治疗该类病人提供更多的信息。
　　基因泰克也称，FDA的决定并不影响对美罗华现有治疗的认可。该药物同时被证明可以治疗多种类型血癌。
　　据了解，美罗华已是治疗非霍奇金淋巴瘤的明星药，并且以其独特的药理，很有希望在治疗类风湿性关节炎方面获得重大的进展。

　　朝阳医院血液科主任医师陈文明说：美罗华在我国使用得很广泛，它主要成分是一种抗CD20的抗体，而这种抗体多存在于B淋巴细胞上，所以可用于治疗诸如非霍金淋巴瘤等病症（曾在电视剧《情深深雨濛濛》中饰演方瑜的演员因该病辞世）。
　　同时，还能用于自身免疫性疾病，比如类风湿病。
　　在国内，这种药分为两种规格，一种是500毫克，一种是100毫克，一次治疗大多要使用600毫克。
　　但这种药价格不菲，一次治疗费用在两万元左右。

历史回顾：
      类风湿性关节炎治疗药物的演进
　　1930年代使用非类固醇抗发炎药物NSAID治疗类风湿性关节炎，1950年代发明了类固醇，其抗发炎作用强，药效优于NSAID，确实给病人带来明显的痛苦减轻。之后有各种免疫调节剂陆续问世。1980年代正式将甲氨蝶呤（methotrexate）应用于类风湿性关节炎之治疗，结果比其他免疫调节剂之药效快，对疾病修饰也更为明显。1990年代，则有环孢灵、爱若华（来氟米特、leflunomide）等新的免疫调节剂，以及生物制剂被开发出来，例如：抗肿瘤坏死因子、IL-1受体拮抗剂，使类风湿性关节炎的治疗迈入了新纪元，2000年代更研发了B细胞标靶治疗、IL-6受体拮抗剂，以及针对T细胞与B细胞相互作用或参与讯息传递之重要分子的标靶治疗。

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代表性旧药：非类固醇抗发炎药物(NSAIDs)
　　NSAID主要的作用机转是阻断前列腺素的合成而抑制发炎反应，它可以止痛、解热、消炎，但不能阻止关节的破坏与变形。传统NSAIDs消炎效果不错，但有严重的肠胃道副作用，甚至导致溃疡、出血及穿孔，而且这些严重的肠胃道并发症往往没有预警症状，患者并用制酸剂或H2-antagonist反而增加这些并发症的危险性！
　　传统NSAIDs肠胃道副作用之高危险因子包括：年龄超过60岁、女性病患、过去有消化性溃疡病史、使用类固醇、使用抗凝血剂及幽门螺旋杆菌感染者。NSAIDs经由抑制COX，阻断前列腺素的合成，可以达到消炎作用，但前列腺素也有保护胃、肠、肾脏及血小板等正常生理作用。研究发现正常生理状况下，是COX-1作用，合成前列腺素。而发炎时，则是COX-2作用，合成前列腺素。传统NSAIDs会抑制COX-1与COX-2，因此容易有肠胃道副作用，后来新开发的特定性COX-2抑制剂，仅抑制COX-2，不会抑制COX-1，因此可以大幅减少肠胃道副作用。RA患者长期需使用消炎药物，亦常并用类固醇，属于肠胃道副作用之高危险群，可以使用特定性COX-2抑制剂来治疗关节炎。
　　特定性COX-2抑制剂虽然比传统NSAIDs可以减少大约50%的溃疡发生率，然而在使用某些特定性COX-2抑制剂于其他适应症（大肠腺性息肉预防）的临床试验中，发现它有较高之心血管阻塞等副作用。但目前则已知道包括传统NSAIDs与特定性COX-2抑制剂都有心血管副作用，美国食品药物管理局要求在药物说明书上皆须加注会有增加心血管阻塞风险之警语。

紫罗兰

这针中国大陆哪里有.怎么个打法.

善若水

我的老天啊，眼看着可以治疗自己的药没钱打，比不知道还痛苦呢，何时才是咱百姓用得起的时候啊

必胜客

这种生物制剂上海仁济医院有。但是它也有限制的病人（得过肝炎和肺结核的人不能用），我就在仁济医院看的，可是我小时候得过肺结核所以有这么好的药也不能用。只能用传统的方法进行治疗。

康儿

其实FDA不批准用于初期RA病人，是有他的道理的。这些免疫抑制剂的副作用要经过长时间大量病人使用后才能了解。

大家康复

今天带母亲去301医院问了，医生说因为美罗华是新药，所以在他们医院注射要住院观察。

大家康复

这种生物制剂上海仁济医院有。但是它也有限制的病人（得过肝炎和肺结核的人不能用），我就在仁济医院看的，可是我小时候得过肺结核所以有这么好的药也不能用。只能用传统的方法进行治疗。
必胜客 发表于 2009-11-1 22:45

药的话，北京、广州的一些新特药房都可以买得到。问题是注射的话，哪个医院比较有经验。

大家康复

另外：
我和我母亲以前对类风湿了解得很少，所以延误了病情。今天医生说，我母亲的膝盖软骨磨损的好厉害，即使用诸如美罗华之类的生物制剂，也只能防止进一步破坏，而无法恢复软骨的破坏。我的心情十分沉重。
在此也提醒诸位：一定要尽早控制好病情，极力避免软骨磨损，否则，程度严重的话积累到一定程度，只能做关节置换了。

栀桐

简单地说就是：以往的药都是止痛、抑制所有免疫细胞；高级一点的，对付B细胞释放的多种抗体；再高级一点的，专门对付B细胞释放的某一（几）种抗体（比如益赛普专门对付TNF）。而美罗华直接杀死亢进的B细胞，是目前最 ...
大家康复 发表于 2009-10-31 22:05

我这的医生说这个药副作用相当大，要看个人情况了，不建议我使用。我现在用的humira ，感觉效果还是可以的，只是我的血常规老是有些不正常，血小板和白细胞都偏低，有时头有些晕乎乎的，医生说还算正常范围，如果血小板再持续偏低就要换药了。