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发表于 2010-3-21 11:48:01
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卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)通常是指发生在40岁前的继发性闭经，伴低雌激素水平、高促性腺激素水平。约占总人群的1%一2%。 " l z ?. O3 E9 o- F
, O: {: ~& [; |- o 目前有证据表明，大约20 % POF的发生与免疫系统不能识别自身卵巢组织有关。支持POF为自身免疫疾病的结果包括:①卵巢内淋巴细胞和浆细胞浸润、T细胞亚群改变;②循环中存在对卵巢抗原的自身抗体及其他自身免疫的指标呈阳性;③细胞免疫反应改变;④与其他自身免疫病相关;⑤自身免疫状态消失后，卵巢功能恢复;⑥与某些感染原因有关;⑦胸腺切除术的新生小鼠模型诱导POF。卵巢自身免疫的机制不清，遗传或环境因素可能刺激免疫反应。主要组织相容性复合物抗原和细胞因子可能与其发生有关。在对动物模型和患者的研究中尚未发现细胞介导免疫、抗体介导免疫的具体机制。另外，自身免疫疾病的治疗本身也容易诱导POF的发生。 ! f- |+ F3 }. K; n
对自身免疫性POF给出确切的定义是很困难的，主要依据是已排除其他已知的病因，并证实有一种或几种自身免疫疾病。自身免疫性POF包括两大类:①自身免疫性卵巢炎;②卵巢抵抗综合征(resistant ovarian syndrome,ROS)，又名Savage's综合征。G床上有合并及不合并其他自身免疫病两种类型。在18例患有Addison' s病(AAD)与POF患者的卵巢活检标本中，都发现有卵巢炎，表现为卵巢门细胞、生长滤泡的内膜和黄体有淋巴细胞和浆细胞浸润，大部分没有滤泡，卵巢呈条索状或纤维化。免疫组化分析主要为T淋巴细胞，少部分B淋巴细胞，还有大量浆细胞、巨噬细胞和NK细胞。. W. r3 X# J, @+ l
二、卵巢早衰合并自身免疫病6 S* ]2 [0 @5 y; i8 r4 g0 ^
" _- \$ F/ o: ^3 Z3 m 雌激素具有促进免疫系统活性的作用。已证实雌激素促进B细胞分化，在体外促进免疫球蛋白生成，还可以间接增加催乳素的分泌，而后者在SLE疾病活动中起作用。雌激素还能抑制细胞免疫和自然杀伤细胞的功能，使B细胞活性增加。
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Mok对45例45岁以下的SLE患者接受环磷酞胺治疗之后随诊超过5年。14例在CTX治疗之后2年内发生低雌激素的POF，与正常月经组相比，CTX治疗组的年龄偏大(37.9岁与25.5岁)，在其他方面如器官病变、自身抗体水平、Cyc治疗时间均无差别。在第一年内均没有SLE的复发，而在5年的随诊期间，出现CTX诱导的POF患者中复发几率、次数明显低于正常月经的妇女。作者认为低雌激素对SLE复发是一个保护性因素，强调了解雌激素状态对明确SLE的疾病活动程度的重要性。 5 D: q) w4 P: w& R% ]. r
自身免疫性疾病影响产生激素的腺体，即所谓的“自身免疫性内分泌疾病”，例如甲状腺炎、IDDM 和肾上腺功能衰竭(Addison' s病)等。Addison' s病合并内分泌系统功能障碍称为多腺体自身免疫病(polyglandular autoim-mune disease, PGA)。有证据表明10%的Ad-dison' s病患者会在患病 5一14年之内发生POF ， 3%的POF患者为PGAD。0 o6 t- _/ l. ~
Neufeld与Blizzard将 PGAD分为两型：PGADI型，又称为多发内分泌疾病，多发生于年轻人，包括慢性甲状旁腺功能低减、慢性念珠菌病、自身免疫性 Addison'，病(autoimmuneAddison' s disease, AAD)和外胚层营养不良，PGAD II型，又名 Schmidt' s综合征，包括AAD、甲状腺自身免疫疾病和/或胰岛素依赖型糖尿病，还有其他如高促性腺激素性性腺功能不全、白斑、秃顶、慢性萎缩性胃炎、恶性贫血、垂体炎，以及单独的 AAD。在 PGAD I型中，POF的发生率为17%一50 % ， PGADII型中，POF的发生率为3.6%一7%。! k% D5 ~. |4 ?0 G) S
大多数POF患者不合并Addison' s病，她们合并其他自身免疫疾病的比例为0%-57%不等。最常见的是甲状腺功能低减。克罗恩病、白斑、恶性贫血、重症肌无力等是器官特异性自身免疫病;类风湿关节炎和系统性红斑狼疮是合并POF的非器官特异性自身免疫病。 2 s+ L# N& M* Y8 i; [' T
Annasti对119例核型正常自发性POF患者筛查了甲状腺功能、血糖、甲状旁腺功能、肾上腺功能、血色素，结果27%患甲低，Addison' s病和糖尿病也分别占2.5%。
. L5 r5 x4 Q+ r* u _9 a9 v1 ~ 三、自身免疫病的治疗可能诱发卵巢早衰
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! s2 k" P2 N- B5 } 自身免疫疾病治疗过程中还容易诱发POF,POF的发生又与自身免疫病的病程有关。系统性红斑狼疮是这一领域研究得比较多的疾病之一。
! i+ O/ f( p' L f7 x0 s) I Mok对70例绝经前 SLE接受 CTX治疗的妇女进行回顾性研究，试图寻找发生POF的危险因素，结果CTX诱导的卵巢毒性与治疗开始的年龄、累积剂量有关，建议对年龄较大的SLE妇女，尽量避免应用CTX，如果使用CTX应该是短疗程、低剂量方案。
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' F: |4 }5 X0 v5 G" N p Wang报道用环磷酞胺治疗SLE 92例，治疗期间55%的患者月经紊乱，以闭经为主，发生POF。他也认为治疗开始的年龄和环磷酞胺累积剂量有关，化疗后越年轻的患者恢复卵巢功能的可能性越大。卵母细胞受损吸收以后，卵泡结构消失、纤维化导致POF。
! K# j4 V+ W% h( a( E 理论上讲，免疫抑制治疗应该能够恢复卵巢的功能。首先介绍一个有趣的病例。Cow-chock-FS报道一例28岁患POF, AAL〕的妇女，进行了15年的雌激素替代治疗，她在43岁时患AAD危象，给予短疗程大剂量的地塞米松治疗，然后给予小剂量的泼尼松，一个月之后月经自然恢复，并在44岁时足月妊娠。作者认为10余年的雌激素补充是妊娠的基础，短疗程大剂量的地塞米松治疗促进排卵，而小剂量的泼尼松只促进月经恢复。也提醒人们对POF患者要注意随访其他自身免疫疾病的发生。 # M4 A, H- I; G
; w+ \8 [$ @8 K& G, u Kalantaridou报道了2例泼尼松治疗，希望保留卵巢功能的POF妇女，结果一例恢复了6次月经并显示有排卵，另一例则发生了严重的医源性疾病，而且没有恢复月经。在一项非对照研究中，泼尼松治疗对可疑自身免疫性卵巢早衰患者可使其恢复卵巢功能。而对这种治疗的随机、对照研究却没有发现有好处，反而会发生严重的并发症，如医源性Cushing's综合征、骨坏死、糖皮质激素诱导的骨质疏松等。对年轻的POF女性给予糖皮质激素以恢复卵巢功能的治疗应在仔细调查、证实安全性和有效性的基础上。此外，随机、安慰剂对照的研究结果表明泼尼松治疗并不影响卵巢对促性腺激素的敏感性。- I6 C. g# ~* f8 J$ Q5 v# H
POF不是一个永久性疾病，还存在潜在的或亚临床的类型。亚临床型的POF即年龄小于40岁、不育、有规律月经，而FSH水平升高(>10 IU/L) o * L* ]# I3 m% K2 F. G% [
Wheatcroft检查了14例亚临床型的POF患者的大量免疫指标，包括抗卵巢、子宫内膜、甲状腺的器官特异性抗体及抗组蛋白、心磷脂的非器官特异性抗体，T淋巴细胞亚群、补体、可溶性CD23及可溶性细胞间粘附分子一1(sICAM-1)。结果除了补体水平增加之外，其余均没有升高。作者认为自身免疫病不是亚临床型POF的常见原因，免疫抑制对增加排卵率没有帮助。
, J z4 |( ^8 ~" B, @; [* E 还有对重症肌无力患者进行血浆置换或胸腺切除术，及给PGAD患者进行大剂量免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin, IVIg)治疗可恢复卵巢功能的报道。
3 [# o" `* j$ _" P" H$ a- X 从临床、组织学、血清指标、治疗反应以及动物实验等多方面总体来看，自身免疫是部分POF的病因，POF的发生又与自身免疫病的病程及治疗有关。深人了解其中的病理生理机制将有助于开发对自身免疫性POF的新疗法。 |
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狗仔卡
发表于 2010-3-6 13:07:27
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千斤顶
发表于 2010-3-6 13:51:33