关于307医院奚永志“类风湿疫苗”的联想与展望

阿刚

关于307医院奚永志“类风湿疫苗”的联想与展望

相信，大家盼“307疫苗”就像盼过年一样，彼此彼此，我也就此说说我的看法。
一、可否通过进食骨胶原来缓解症状
    既然此疫苗的主要成分——鸡II型胶原蛋白来自鸡脆骨，那么直接食疗是否有效呢？
    通过网上查找资料，理论上可以，但想通过吃鸡爪汤、吃鸡脆骨来吸收骨胶原恐怕收效甚微，因为胶原蛋白在烹制的过程中活性已经被高温破坏掉,而且胶原蛋白的分子量很大,必须要被酶解后才能被人体吸收,但是人体内能够分解胶原蛋白的酶很少,所以胶原蛋白的吸收率就很低,只有0.5-2.5%。
最好的办法据说是服用胶原蛋白多肽，因为“采用尖端纳米技术制备的骨胶原蛋白多肽纳米粒100％溶于水，口服蛋白多肽药物定向释放吸收技术能显著增加骨胶原蛋白多肽吸收”据资料显示：“口服骨胶原（UC-II）（ps：该物质应该就是307疫苗的主要成分：鸡II型胶原蛋白）可以作用于人体的免疫系统，通过口服免疫耐受作用促进关节的健康。简单的说，口服免疫耐受作用发生在小肠，肠道内不同的食物可以开启或者关闭免疫系统反应，比如，小剂量（一般为10毫克）的骨胶原（UC-II）口服后可以关闭免疫系统对关节软骨的攻击，改善关节的活动。”（ps：觉得说的有点邪乎）

阿刚

后来又高兴地发现了两篇国内论文，同样是关于口服胶原蛋白诱导免疫耐受治疗类风湿的，摘要如下：
论文摘要一：
《第四军医大学学报》 2001年08期
口服胶原蛋白诱导免疫耐受对大鼠佐剂性关节炎的治疗作用
冷南  朱平  王彦宏  韩捷  吴振彪  张惠琴  解慧  樊春梅  
【摘要】：目的　探讨口服 II型胶原蛋白 (CII)对大鼠佐剂性关节炎 (AA )的治疗作用及给药时间与疗效之间的关系 .方法　在给予完全福氏佐剂 (CFA)致关节炎同时及之前或之后 2 wk开始经口胃饲不同剂量 (0 .3,3.0 ,30 .0 ,30 0 .0 μg及1.0 mg)的 CII治疗 SD大鼠的 AA,疗程均为 3m on.结果　给予 CII口服治疗的 SD大鼠 ,AA的关节症状明显减轻(MMAI43.4± 2 1.0 vs13.8± 15 .9,15 .1± 8.8,19.1± 11.4,P0 .0 1) ,病程缩短 (10 1.8± 14.5 vs34.6± 31.1,5 4.3±3
【作者单位】： 第四军医大学西京医院临床免疫科!陕西西安710033 第四军医大学西京医院临床免疫科!陕西西安710033 第四军医大学西京医院临床免疫科!陕西西安710033 第四军医大学西京医院临床免疫科!陕西西安710033 第四军医大学西京医院临床免疫科!陕西西安710033

论文摘要2：
口服Ⅱ型胶原对佐剂性关节炎大鼠干扰素-γ的影响
【作　者】冯瀚潮 徐玉东 许海 陈柏松 刘兰涛
【机　构】黑龙江省医院,黑龙江哈尔滨150036 哈尔滨医科大学解剖教研室,黑龙江哈尔滨150086
【刊　名】黑龙江医学, 2006(3): 190-191
【关键词】Ⅱ型胶原 佐剂性关节炎 类风湿性关节炎 IFN-γ
【文　摘】目的探讨口服Ⅱ型胶原蛋白（typeⅡcollagen，CⅡ）诱导免疫耐受抑制佐剂性关节炎（adjuvantanhritis，AA）的过程中，外周淋巴器官中干扰素-γ（IFN-γ）水平的影响。方法采用免疫组化PowerVisionTM（PV）二步法测定对口服和未口服CⅡ的从大鼠的外周淋巴器官中IFN-γ水平。结果口服CⅡ诱导免疫耐受的从大鼠的IFN-γ表达低于未口服CⅡ的大鼠。结论CⅡ能使从大鼠外周淋巴器官中IFN-γ水平降低，CⅡ可通过纠正Th1和Th2细胞功能失衡治疗佐剂性关节炎。

结论同样令人振奋啊！

阿刚

关于Ⅱ型胶原蛋白的治疗过程，个人理解是这样的：
人体的骨胶原（组成我们软骨的基本物质）的氨基酸与一种名为eb的病毒的氨基酸极为相似，而人体的免疫系统对eb先天过敏！所以，由于某种原因紊乱的免疫系统，就把人体的骨胶原看成了eb，开始对我们的软骨组织（关节）发动攻击。所以不是我们的免疫系统傻了，而是看走眼了。
摄入Ⅱ型胶原蛋白，可以使我们的免疫系统逐渐适应其存在。免疫系统说：“大家既然这么熟了，我们就不找你麻烦了。”Ⅱ型胶原蛋白指了指软骨关节说：“你看那边被你们群殴的兄弟和我是一样一样的啊！”免疫系统捡起地上的近视镜看了看说：“哦，我把他看成eb了，算了，都是自己人，兄弟们，撤！”于是天下太平了。（当然，不排除免疫系统哪天又看走眼了，所以反复还是很难避免吧。）
这大概就是所谓的免疫紊乱和免疫耐受吧，纯属个人分析，很不专业，望指正。
由此可见，口服或注射UC-II即II型胶原蛋白，应该可以很好改善类风湿的病情。

阿刚

二、对307医院奚永志“类风湿疫苗”的展望
    首先，奚永志十年前的启发来源是美国哈福大学医学院附属Beth Israel医院的一项研究实验，该实验通过口服II型胶原蛋白治愈了67例类风湿患者。其次，奚永志十年前做前期实验时，自己从脆骨提取的UC-II提取液对几名类风湿志愿者的病情有不错改善，引用文章的话：“结果似乎在意料之中，奇迹重现。 当时就缓解了他们的‘晨僵’症状。” 再有，目前该疫苗的动物实验效果明显，某一剂量的基因疫苗在注射后第5 天就可观察到得了类风湿的实验鼠关节肿胀程度明显减轻。
    综合上述3点、论文及目前科学界对UC-II的研究来看，此疫苗的疗效和对人的安全性还是有保障的，如果有问题，我想应该是克隆的UC-II是否功能与天然提取的相同，如果没问题，人体试验的通过个人觉得应该只是时间问题。

阿刚

三、本文的目的和价值
1、提出一点疑问：既然鸡II型胶原蛋白（UC-II）/骨胶原蛋白多肽有如此的疗效，为什么没有医生建议使用。如果有效，效果如何，有无副作用？应该是成本问题和无法批量生产的问题。如资料所说：“各地的科学家始终没有突破这一疗法的两个‘缺陷’， 首先，它们采用的是口服方式，这在一定程度上会让疗效打折扣；第二，它所使用的II型胶原蛋白均为天然提取制备，不利于批量化生产。”奚永志也说过天然提取难以批量生产，所以采用克隆生产的方式。如果成功，我想这项发明应该不亚于人工合成胰岛素吧，呵呵。
不过，目前市面上有大量正规大品牌的骨胶原类保健品，上网搜也能搜到号称UC-II或骨胶原蛋白多肽的保健品，但鱼龙混杂，真假难辨，假货充斥。我也发现某产品，号称含有UC-II，至于目前市场上有无可用的UC-II或骨胶原蛋白多肽保健品/药品，还得发动大家的力量去找出答案。
另据资料显示：“提取骨胶原的传统方法是：为了补充胶原蛋白，传统上（甚至至今）人们往往从牛、羊、等动物的皮、筋蹄中提取胶原蛋白，经过工序和真空冷冻干燥处理后，采用注射或口服形式来补充人体所需，虽然动物与人体需求的物质生理活性有相似之处，但动物性胶原蛋白的分子大，人体很难吸收，只有极少量可以合成，大部分随肠道排出体外，达不到人体所需量，人们只好大量地不停地反复进行补充。同时人们也很快注意到：这类补充法常有排异反应，使人体胶原蛋白的生物合成反常，或胶原蛋白因其他原因引起异常变化，导致胶原蛋白病，如：各类皮肤疾患，动脉硬化，牛皮癣，细胞连接障碍，坏血病等。”
所以，本人绝不建议大家在没有权威建议推荐的情况下胡乱服用！切忌！
资料还提到：“最新的自体生成法：L-AP分子小，在人体内存留时间长，分解温度高，经过胃，被小肠淋巴识别后，使免疫系统产生“耐受”认同作用，直达软骨组织，促使类醇素分泌的增加，快速促进体内自身生成骨胶原，天然、绿色，环保骨细胞，极高吸收利用，彻底颠覆了传统从动物体提取胶原蛋白的做法，安全、可靠，且具有极强的抗炎作用，还可抑制某些引起炎症的物质，如：组胺、前列腺素的释放与产生，有效保护关节的结缔组织，防止关节炎及肿胀，帮助愈合受伤组织。”
不知这“自体生成法”是什么，目前有无实际应用的产品；也不知目前常见的骨胶原保健品用的是何种方法。或许上述资料只是广告商的说辞？但这些资料并没有和产品广告捆绑出现。
真相，还希望大家共同寻找。
    2、看来自己大量食补骨胶原并不一定有什么效果，具体的还得问医生。
    3、结合上述全文来看，胶原蛋白多肽/UC-II很可能是目前治愈/治疗类风湿最佳的突破口。

阿刚

四、最后的话
    1、老婆也是这病，很难过，很焦虑，但来到爱康后情绪大为改观，只要心存信心，正确治疗，没有什么克服不了的。潜水多日，获益匪浅，发此贴作为对论坛的一点贡献吧。
    2、英国的那个更拽的疫苗不是说可以只控制攻击骨关节的免疫部分吗，虽然只是初始研究，而且经费少得可怜（个人觉得），但觉得是有盼头的。我觉得比较好的状态是现在一边规范控制，一边等307疫苗；如果成功，一边打307疫苗，一边等英国更牛的疫苗；如果再成功，那就一边使用英国疫苗（肯定便宜不了，呜呜）一边等着治类风湿像治感冒一样的一天的到来！
    3、看了阿吴妈妈的电子病例，觉得很有价值！启发有三：
   （1）保健品的辅助使用很重要，可以综合提高人体机能，控制药物的副作用，应该全面推广！而且绝不止这么简单，比如吴姐姐给配的葡萄籽提取物类药品，这个东西能够修复受伤胶原蛋白和弹性纤维，能清除自由基提高免疫力。还有其它品牌保健品也都很讲究，都对人体软骨关节的修复有一定作用。所以强烈要求版主联系阿吴姐姐写一个《保健品辅助治疗类风湿》的专题贴！！毕竟阿吴姐姐学过基础营养学，当然不必写明用什么牌子的。请版主和阿吴姐姐一定认真考虑呀！
    不过话又说回来，如果摄取过多骨胶原修复成分，是否会使已被治疗药物抑制的免疫系统从新兴奋起来；还是会起到口服二型胶原蛋白的免疫耐受作用；抑或只是起到修复软骨关节的作用？我们还应认真探讨，询问专家。但阿吴姐姐的专题文章还是必要的，毕竟阿吴妈妈状况良好。
   （2）阿吴妈妈之所以恢复良好，除了女儿尽心外个人觉得还有一个原因，吴妈妈患病前长期从事体力劳动，在症状好转后经常做家务，使各个身体部位充分锻炼，所以适当的锻炼很有价值。
   （3）保证良好的心情非常重要。人在生气沮丧的时候身体会分泌毒素，内分泌系统会紊乱；相反，心情好时，身体的内分泌会良好运转，会分泌有益物质。我有一个朋友身患强直，检查出来时较晚，但非常乐观，病情反而得到了良好的控制。
4、307所的疫苗的价格问题。个人觉得不会高到离谱，因为它得到了国家资金资助，不像国外的医药公司自己出钱研究，最后研发费用要摊到成本里。307疫苗应该有一定的公益事业性质，毕竟中国的穷苦类风湿患者很多，国家必须要考虑吧。
5、有人说，类风湿因为不具传染性，国际医疗界不够重视，此话差矣。类风湿作为全世界五大威胁人类健康的疾病之一，其危害性大，患病人口多，给社会造成的财富损失惊人，是使社会丧失劳动力的重要疾病，全世界各国都很重视，每年都会举办国际类风湿年会等论坛。另外，作为还未破解的重大疾病，科学家也都希望能破解疾病秘密，获得社会认可的殊荣。再有，对于制药公司来说，如果真能研制出新的特效药，那是财源滚滚的好事，谁不愿意。所以，我们不是不被重视的人群。
    人类摸索了上百年，没有找出根治的办法，但随着基因生物科学的发展，类风湿的病理正在被逐步摸清。好比一大堆绳子，找了上百年找不到绳头，但现在已经找到绳头了，而且越拉，绳子出来的越多，离解开绳子的目标也就越近了——只要第一步走对，后面的坎坷探索和之前比也如同一马平川。现代技术是以几何倍增的速度发展的，相信问题的解决只是时间问题，就算不能根治，打一针缓解一两年，再打，再缓解，又没有什么副作用，也比现在的情况要好啊！
    让我们振作起来！曙光就在明天！

阿刚

附件：《口服胶原蛋白诱导免疫耐受对大鼠佐剂性关节炎的治疗作用》全文
摘 要:目的  探讨口服II型胶原蛋白（CII）对大鼠佐剂性关节炎（AA）的治疗作用及给药时间与疗效之间的关系. 方法  在给予完全福氏佐剂（CFA）致关节炎同时及之前或之后2wk开始经口胃饲不同剂量（0.3，3.0，30.0，300.0μg及1.0mg）的CII治疗SD大鼠的AA，疗程均为3mon. 结果  给予CII口服治疗的SD大鼠，AA的关节症状明显减轻（MMAI43.4±21.0vs13.8±15.9，15.1±8.8，19.1±11.4，P<0.01），病程缩短（101.8±14.5vs34.6±31.1，54.3±31.1，45.4±37.3，P<0.01），晚期致肢体畸形比例下降（100.0%vs30.0%，33.3%，40.0%，P<0.01），病程中关节外表现亦减少（80.0%vs26.7%，20.0%，20.0%，P<0.01）;其中，似以致关节炎前开始治疗的CII-A组疗效更好. 结论  口服CII诱导免疫耐受对大鼠AA有良好的治疗作用;预防性用药，疗效似更佳.此结果为口服CII用于人类类风湿性关节炎的治疗提供了动物实验依据.
    　　0 引言
   
　　口服免疫耐受（oral tolerance）是po某种抗原后，机体通过发育完善的肠相关淋巴组织所产生的免疫低反应状态，其产生和维持与多种机制有关［1-4］ .近年来，通过对po耐受机制的进一步探讨，以及po耐受在部分实验性自身免疫病动物模型治疗中的成功实践［5-8］ ，使人们有理由相信，po耐受这种简便易行、低毒安全的治疗方法有可能成为人类自身免疫性疾病极有前途的治疗手段之一.我们用完全福氏佐剂（CFA）致SD大鼠佐剂性关节炎（adjuvant arthri-tis;AA），分别于致关节炎前2wk，同时及致关节炎后2wk开始给予不同剂量的II型胶原蛋白（type II collagen;CII）经口胃饲.观察大鼠AA的发病、持续及致畸情况，并与AA阳性对照组、乙酸治疗组及CII po阴性对照组比较，以探讨po CII在预防及治疗大鼠AA中的作用、用药时机及剂量--疗效关系和CII po后可能产生的毒副作用.
　　1 材料和方法
     
　　1.1 材料  
　　CII制备以牛软骨为原料，用略加改进的文献［9］ 方法提取，并经SDS-PAGE电泳及薄层扫描鉴定，其CII纯度达95%以上.用0.01mol&#12539;L-1 乙酸调整已制备的CII至质量浓度分别为0.3，3.0，30.0，300.0mg&#12539;L-1 及1g&#12539;L-1 ，4℃保存，备用.自我校动物实验中心购入健康雄性SD大鼠130只，6～8wk周龄，体质量150～278（180±30）g.于我科动物室饲养4～7d后，将大鼠随机分为①CII治疗组，共90只，依给药开始时间分为CII-A――致炎前2wk开始治疗组;CII-B――致炎同时开始治疗组;CII-C――致炎后2wk开始治疗组;每组各30只大鼠.CII-A，B，C各组又依每次胃饲CII剂量分为0.3，3.0，30.0，300.0μg及1mg五个小组，每小组6只大鼠;②AA阳性对照组、乙酸治疗对照组、CII po阴性对照组及正常对照组，每组10只大鼠.
　　1.2 方法

　　SD大鼠AA模型制备:将卡介苗（兰州生物制品研究所生产，60mg/支）60℃1h灭活后，生理盐水稀释至20g&#12539;L-1 ，与等量高压灭菌的不完全福氏佐剂充分研磨至完全包被，配成CFA（卡介苗浓度10g&#12539;L-1 ）.取CII治疗组、乙酸治疗对照组、AA阳性对照组SD大鼠，分别于每只鼠左后足跖皮内注射CFA0.1mL（每0.1mL含卡介苗1mg）致炎，诱导AA发生.
     
　　1.2.1 po CII诱导免疫耐受治疗方法  
　　用特制胃饲器经食管胃饲CII或乙酸.其中CII-A组治疗开始于注射CFA2wk前;CII-B组治疗与注射CFA同时开始;CII-C组于注射CFA2wk后开始治疗.各组内又依剂量分组，给予CII每只每次量为0.3，3.0，30.0，300.0μg及1mg，3次&#12539;wk-1 ，持续3mo.乙酸治疗对照组于注射CFA同时开始给予0.01mol&#12539;L-1 乙酸胃饲，每只每次1mL.CII po阴性对照组则仅给予胃饲CII，每只每次300μg，而不予CFA致炎，给药持续时间及频度同CII治疗组.AA阳性对照组仅给予CFA致炎，不予CII及其他治疗.正常对照组不予任何处理.
     
　　1.2.2 观察指标及关节炎判断标准
　　 ①po CII对SD大鼠CFA注射局部急性期炎症反应的影响，各组SD大鼠于CFA注射后，观察3d内注射侧足爪及关节的肿胀程度，并计算其急性期的关节炎分数（AS）.②po CII对多发性关节炎及关节外病变的影响CFA所致多发性关节炎一般于注射CFA10～14d后开始出现.主要观察各组SD大鼠四只足爪各关节的红肿程度、持续时间、肢体畸形情况及耳、尾、眼部病变的发生率与严重程度.各关节病变按0～4共五 级评分法:0级无红肿;1级关节稍红肿;2级关节轻度红、肿、热;3级关节中度红、肿、热，轻度功能障碍;4级关节重度红、肿、热，严重功能障碍，甚至畸形.关节炎分数（AS）为每只鼠各关节病变分数的总和;各组内所有鼠AS总和的均数，为该组平均关节炎指数（MAI）;每组各鼠AA病情最严重时AS均数为最大平均关节炎指数（MMAI）.计算公式分别如下:MAI=组内各鼠AS总和/该组大鼠的只数MMAI=组内各鼠最大AS总和/该组大鼠只数统计学处理:数据以x ±s表示，采用检验χ2 或t检验比较各组结果.
     
　　2 结果
     
　　CFA致SD大鼠AA的作用给予CFA致炎的各组SD大鼠均于注射次日出现注射侧足爪红、肿、热，功能障碍等急性炎症表现，约持续3d后逐渐缓解.约10～14d后，开始出现以多发性关节炎为特征的全身性迟发型超敏反应，累及范围可扩大至未注射CFA的足爪，表现为关节局部程度不同的红、肿、热及功能障碍.随病程延长，多发性关节炎可反复出现，严重者可致受累关节明显畸形，活动障碍.部分大鼠可在不同病期于耳、尾部出现数量不等的炎性小节及眼部的反应性角膜炎等关节外症状.
     
　　2.1 po CII对CFA致大鼠急性期关节炎症的抑制作用  
　　致炎前2wk及致炎同时给予CII po后，CII-A组及CII-B组大鼠CFA注射足爪的急性炎症程度明显轻于未开始治疗的CII-C组及AA阳性对照组（P<0.01，Tab1）;与CII-B组相比较，CII-A组炎症程度更轻（P<0.01）.乙酸治疗对照组与AA阳性对照组情况相似.
   
    2.2 po CII对SD大鼠继发性多关节炎的抑制作用  
　　给予CII po的治疗组SD大鼠继发性多关节病变与AA阳性对照组相比均明显改善（Tab2，3）.与AA阳性对照组比较，无论CII治疗开始于致炎前（CII-A）、致炎同时（CII-B）或致炎后（CII-C），其各组大鼠再次出现的多发性关节炎症均明显减轻，表现为:累及肢体数减少（P<0.01），累及关节数下降（P<0.01），MMAI显著降低，且病程明显缩短（P<0.01）;病程晚期，各组大鼠因1个或数个关节强直和/或畸形导致1个（或1个以上）肢体活动受限的比例亦明显小于AA阳性对照组（P<0.01）;而乙酸治疗对照组大鼠的病情与AA阳性对照组类似（P>0.05）;CII po阴性对照组及正常对照组大鼠均健康存活.
   
　　对po CII开始时间与大鼠AA治疗效果的观察发现，以致炎前2wk开始po CII治疗的CII-A组疗效似略优于同时或其后治疗的CII-B和CII-C组（Tab1，2，3），表现为与CII-B，C两组相比，CII-A组大鼠急性炎症期的关节炎分数降低，提示其急性炎症程度较轻（P<0.01）;再发的多发性关节炎累及的关节数明显减少（P<0.01），病程亦有缩短（P<0.01）.但三组大鼠的MMAI和晚期关节畸形的比例相差不显著（P>0.05）.表1 po CII对大鼠佐剂性关节炎急性期炎症的影响(略)　表2 po CII对大鼠佐剂性关节炎的发病和致肢体畸形作用的影响(略)　表3 po CII对大鼠佐剂性关节炎的MMAI和病程的影响(略)
   
　　2.3 po CII对AA大鼠关节外症状的抑制作用  
　　po CII可使AA大鼠出现关节外症状的比例减少（Tab4）.部分AA大鼠在病程不同时期，可于耳、尾、眼出现数量不等、程度不一的炎性结节或反应性角膜炎等关节外症状，以耳、尾表现较多.经观察发现，合并有关节外症状的AA大鼠，一般其多发性关节炎累及肢体和关节数亦较多，关节炎程度较重.各组比较，AA阳性对照组大鼠出现关节外症状的比例最高（10/10），且累及两个以上部位的比例达80%（8/10）.而给CII po治疗的CII-A，B，C三组出现关节外症状的比例及出现两种以上表现的比例均明显低于前者（P<0.01）.但组间差异不明显（P>0.05）.
      表4 po CII对大鼠佐剂性关节炎耳及尾部表现的影响（略）
　　3 讨论
      
　　类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis;RA）是一种常见的、具有较大危害性和致残性的系统性自身免疫性疾病.病因不清，且自发缓解罕见.目前认为，RA患者体内免疫系统的紊乱，T细胞亚群比例的改变，尤其关节腔内Th1/Th2细胞的失衡可能是RA的主要发病机制［10-13］ .因此，通过一定方法，诱导患者体内可分泌抑制因子的Th2及Th3细胞的增殖，纠正关节腔内Th1/Th2细胞的紊乱，可能是治疗RA的有效途径［11］ .
    通过对po耐受机制的研究发现，po耐受的主要机制为诱导Th1细胞功能丧失（失能，anergy），抗原特异性T细胞克隆删除（clone deletion）及诱导调节性T细胞产生，致外周Th1细胞应答抑制，即主动的细胞抑制（active cellular suppression）等［1-4］ .此外，“旁观者抑制”亦可导致免疫耐受的产生［2，5，15］ .po抗原的剂量是诱导不同po耐受机制的主要的决定因素之一［15，16］ .国外学者曾用不同来源的CII po诱导免疫耐受，对RA动物模型和人RA进行实验性治疗和临床观察，并取得了一定疗效［17，18］ .
   
　　作为人类RA的动物模型，我们观察了CII po对大鼠AA的治疗作用，并比较了致AA前、同时和之后不同时期给药及给药剂量与疗效之间的关系.结果显示:①po CII对CFA所致局部急性炎症具有明显的抑制作用（P<0.01），表现为局部炎症减轻，AS降低;②po CII可明显抑制大鼠的继发性多关节炎的关节症状，表现为CII治疗组受累肢体、受累关节数均明显减少;MMAI降低，病程缩短，晚期合并肢体畸形的比例亦减少（P<0.01）;③po CII可明显减少AA大鼠关节外表现的比例（P<0.01）;④致病前即开始给予po CII治疗的大鼠，其疗效似好于同时或之后开始的治疗组大鼠，表现为急性期炎症减轻，继发性关节炎累及的关节数及病程均减少或缩短（P<0.01）;但三组MMAI、晚期致畸比例和出现关节外症状的比例无明显差异（P>0.05）;⑤乙酸对大鼠AA无治疗作用;CII po治疗的三组大鼠及CII po阴性对照组大鼠在用药的3mo中未出现明显的毒副反应，后者与正常对照组均健康存活;⑥本实验中未观察到po CII剂量与疗效之间的关系，这可能与每剂量组动物数量过少有关.上述结果提示，po CII诱导免疫耐受对CFA所致大鼠AA有良好的治疗作用和一定的预防作用，不但能使AA急性期炎症减轻，还可使其继发的多关节炎及关节外表现受到抑制.此外，我们在同时进行的相关的实验中还发现，多次小剂量po CII可在AA大鼠模型中诱导产生分泌TGF-β的Th3细胞，并对淋巴细胞的增殖反应有抑制作用
［5，9，19］ ，这可能是po CII诱导AA大鼠产生免疫耐受的机制之一.

阿刚

附件2：鸡爪子解答的科研难题：治疗型类风湿疫苗 （307医院免疫实验室主任奚永志访谈）
发表日期：2009年9月4日        
疫苗课题组的负责人、307医院免疫实验室主任奚永志

     类风湿可以被治愈了？

    2009年2月，新华网转载于《光明日报》的一条新闻称，一种可以治疗风湿关节炎新型基因疫苗研制成功。消息一出，便引起了很大关注，网友纷纷留言询问有关疫苗的详情，留言数量远远超过往日的同类话题。治疗型基因疫苗治愈类风湿的可能性有多大？什么时候能普及？带着这些疑问，记者采访了这个疫苗课题组的负责人、解放军307医院免疫学实验室主任奚永志。

    “在我国，类风湿发病率为0.3%到0.75%，患病总人数为400到600万。它高度致残，疼起来让人痛不欲生，人称‘不死的癌症’。”奚永志介绍，“国际上类风湿患病人数约为6000万到1.1亿，世界卫生组织将其列为严重危害人类健康的五大类疾病之一。”

    据了解，人类第一次描述类风湿是在1859年，150年过去了，它的病因仍是个谜。正因为如此，治疗类风湿也成了件让人头疼的事。

    “找不到合适的靶子，就不能有的放矢，有些治疗类风湿的药物对人的机体一顿狂轰乱炸后，不但没有消灭坏细胞，就连好的细胞也一并清除了。每年死于类风湿治疗药物的患者占了很大比例，有的还引发血液病、胃穿孔、代谢性疾病等等不良后果。”

    但让人稍感欣慰的是，随着科学的进步，人们对类风湿的发病过程及机制已经有了比较清楚的认识。“也就是说，虽然不确定是类风湿由什么引起的，但它在体内运行过程却是清楚的，因此，治疗类风湿，不是阻止源头，而是干预过程。”

    “治疗型类风湿基因疫苗的针对性就在于，它是作用于类风湿的发病过程。”

    “通过动物实验证明，一定剂量的疫苗对缓解和消除动物的类风湿关节炎有显著疗效。”奚永志说。“和传统类风湿疗法方法相比，它克服了疗效差、毒副作用大的缺点。目前，已经完成动物实验检验。”

    鸡爪子的启示

    其实，早在上世纪90年代初，美国《科学》杂志就曾介绍过类风湿被治愈的病例。

    “但那还不是大范围使用的疗法、那篇题为《口服II型胶原蛋白治疗类风湿性关节炎的疗效观察》的文章介绍，美国哈福大学医学院附属Beth Israel医院内科风湿病专家Trentham DE教授领衔的课题组用鸡II型胶原蛋白溶液治愈了67例类风湿病患者。”

    “鸡II型胶原蛋白溶液其实就是鸡脆骨‘榨’成的汁，我们平时吃的鸡爪子就是最好原料。” 奚永志读到当时这篇文章大为兴奋。

    “治疗型类风湿基因疫苗就是在这篇文章的启发下开始研制的。”

    乍一看，《口服II型胶原蛋白治疗类风湿性关节炎的疗效观察》介绍的只是一个简单的实验，但实验结果确让人震惊：类风湿这个困扰了人类一百多年的科学难题，从鸡脆骨身上找到了解答的可能性，听起来的确有点不可思议。

    “这个‘奇迹’点燃了我继续探索用鸡II型胶原蛋白治疗类风湿的欲望。”系永志说。

    “那是1993年夏天，我在图书馆看完这篇文章时非常兴奋，晚上回到家，就打开冰箱，当时正好有一只鸡，我就用菜刀把两只鸡爪子剁下，然后小心翼翼地再用剪刀剥离关节上的全部软骨，细细观察反复琢磨，直到天亮。”

    “我想模仿这个实验，但又不能让我的‘老板’发现，所以只能晚上躲在家里做。”

    “第二天傍晚下班后，又在超市买了一堆鸡爪子抱回家，一个一个剪开后剥离软骨，包上保鲜膜塑封冻存后，再继续查资料，寻找提取胶原蛋白的方法。”

    提取胶原蛋白的技术并不难克服，上世纪七、八十年代就有人将它应用于化妆品、食品等的制造。所以很快，系永志的“独家”鸡脆骨汤（鸡II型胶原蛋白溶液）就出炉了。

    “为了中和生鸡爪子的腥味，我还在’汤’里兑了桔子汁。”

    “接着，我找了一些类风湿患者，为了打消他们怀疑这个汤有毒疑虑，我自己带头先喝了一杯，那几名患者也放下戒心一饮而尽。”

    结果似乎在意料之中，奇迹重现。

    “当时就缓解了他们的‘晨僵’症状。”

    事情进行到这里，系永志的兴致愈发高了。

    延续了十年的实验

    “这个模拟实验的成功满足了我的好奇心，也激发了我进一步研究下去的热情。”

    奚永志的主专业是实验血液学，从表面上看，和研究属于免疫学范畴类风湿疫苗这件事风马牛不相及。

    “其实实验血液学和免疫学都有相同的源头。只是人为的把这些学科细化、甚至割裂开了。”

    “90年代初，我在荷兰皇家科学院学习期间发现我们同一个实验室的十几个人，居然分属于四个不同的研究方向而不是’一心一意’研究一个课题，当时我对这样的行为感到不解。同事告诉我，在保留主要研究方向不变的情况下，再多拓展几个相关方向形成多角支撑，会避免一损俱损的情况。这在科研经费有限的情况下，是一个良策。”

    “最重要的是它体现了一种新的思维方式，《科学》杂志上的那个实验中，治疗类风湿的方式叫口服免疫耐受，是免疫学的范畴，而免疫学与实验血液学是相关学科，可以互相融合互相启发。”

    “但当时这个观念在国内还没有被人普遍接受，所以我又偷偷摸摸的对类风湿疗法做了几年的观察实验。1998年，我的博士生来了之后，我才开始带着他们进行‘正规’的研究。治疗型类风湿基因疫苗正式纳入我们的课题。”

    对于《科学》杂志上刊载的那个实验，感兴趣的不仅仅是系永志，世界医学科学界都对此表示好奇，并纷纷摩拳擦掌想在这种疗法上施展拳脚。但几年之后，各地的科学家始终没有突破这一疗法的两个‘缺陷’。

    “首先，它们采用的是口服方式，这在一定程度上会让疗效打折扣；第二，它所使用的II型胶原蛋白均为天然提取制备，不利于批量化生产。”

    “克隆基因可以解决这个问题，很多科学家试过这个办法，但提取的基因长度不够。”

    但幸运女神总是会眷顾那些她选中的人。

    奚永志和他的课题组在这方面没有遇到任何困难，很顺利的就提取出足够长的基因并克隆成功，到最后用于类风湿基因疫苗的研制，每个环节都进行得很顺利。

    即便如此，这个过程也经历了整整十年。

    “科研上的一个轮回，也许是十年，也许是二十年，也许是科学家的一生。”奚永志说。

    动物和人都“表决”有效才算成功

    “在贫困地区，有的患者为找一个治疗类风湿的偏方，不惜砸锅卖铁。美国的情形尤其不乐观。1963年，美国用于类风湿患者身上的福利、劳保、医疗等花费就占据它整个GDP的0.7%，1988年，这一比例上升到2.5%，到1992年，花费达到一万五千亿美金。2005年，两万五千亿美元，这相当于我国2006年的年收入。”

    “我们也恨不得疫苗能马上生产上市，但这着急不得。”

    要进一步证明基基因疫苗的有效性和安全性，动物实验检测和人体临床试验缺一不可。

    “我们将一批有类风湿的大鼠分成几组，分别在它们尾部用静脉注射了不同剂量的基因疫苗，结果表明， 某一剂量的基因疫苗在注射后第5 天就可观察到大鼠关节肿胀程度明显减轻。”

    “动物实验结束后，我们会找合适的合作伙伴进行小批量生产，然后进行临床试验，经过三期临床试验后，就可以面向广大患者了。预计用时三年左右。”

    “我们该对它的前景抱多大希望？”记者问。

    “肯定会遇到意想不到的困难，对于研究一类创新药物，美国平均用10年甚至更长时间，耗资至少10亿美金，但有的药到了临床阶段被使用3 年、5年、甚至7年，又被撤回来了。”

    “但有了这十几年的积累，我们有信心。”奚永志的回答很严谨。不紧不慢的语调，就像雨后绽放的一缕微光，虽不璀璨夺目，但孕育着无限生机。

    据悉，治疗性类风湿基因疫苗已经获得国家“重大新药创新”科技重大专项的资助，并纳入创新性强、具有我国完全自主知识产权的原创性科研候选药物。

    ——第一次联系奚永志，电话里的声音似乎很冷漠，我说十句话，他才能回应一句。见面后，我发现打开话匣子的他，就像在阳光下慢慢融化的冰霜，说话的声音和节奏从泉水叮咚击，到溪水潺潺，再到江河澎湃，俨然一幅生动的流水图。基本上，我没说几句话，只是默默听他讲故事了。

zhuangbin

希望在不远的时间内有所突破。

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