来自国际指导委员会的治疗建议：类风湿关节炎的目标治疗

天天天蓝

Ann Rheum Dis 2010;69:631-637


总体原则
(A) RA的治疗必须建立在患者和风湿病医生共同决定的基础上。
(B) 对于RA患者来说，治疗的主要目标是通过控制症状、预防关节结构损害、保持机体功能和社会角色的正常，从而达到尽可能提高患者远期生活质量的目的。
(C) 为了达到上述目标，根除炎症是最重要的手段。
(D) 通过评价疾病活动度，并根据疾病活动度调整治疗方案，可以有效提高RA的治疗效果。


基于证据和专家意见提出的10条RA治疗建议
(1) RA治疗的主要目标是达到临床缓解。
(2) 临床缓解的定义：没有明显炎症活动的症状和体征。
(3) 虽然达到临床缓解是治疗的主要目标，但可靠的证据显示：达到疾病低活动度（LDA）亦可作为一条替代目标，特别是在那些病程较长的RA患者中。
(4) 在达到理想的治疗目标之前，应至少每3个月对治疗用药进行一次调整。
(5) 应定期评估并记录疾病的活动度，对于高度或中度活动度的患者，应每月随访并进行评估，对于已经达到LDA或临床缓解的患者，可以每3-6月进行随访和评估一次。
(6) 使用包含关节评估在内的疾病活动度评估方法对于指导临床治疗非常有必要。
(7) 在确定治疗方案时，除了应考虑疾病活动度评分以外，还应考虑到结构改变和功能损害的情况。
(8) 达到预期的治疗目标后，在接下来的治疗过程中，应使患者维持在这一目标水平。
(9) 活动度评估方法的选择以及治疗目标的选择，可能受到诸如合并疾病、病人因素或用药风险等因素的影响。
(10) 应适当告知患者治疗的目标以及风湿病医生为其制定的治疗策略。

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摘要

背景：目标治疗可以有效减少患者发生器官衰竭的风险，这种治疗策略已在诸如糖尿病和高血压等多种疾病中应用，而针对类风湿关节炎（RA）的治疗目标却尚无明确的定义。

目的：为优化RA治疗结局而制定治疗建议。

方法：由风湿病医生和一位病人共同组成的指导委员会，在系统性文献回顾以及专家意见的基础上，制定了一系列RA治疗建议，随后经过60多名来自世界各地的专家通过类似Delphi的工作程序对这些建议进行讨论、修改以及投票表决。对每条建议的证据等级和推荐力度也加以评定。

结果：此次关于达标治疗的研究得到了10条建议。将治疗目标定义为达到病情缓解，而对于那些病程较长的RA患者来说，达到疾病低活动度可以作为替代目标。建议在疾病活动期，应每1-3个月常规随访一次，每次随访时对治疗方案进行适当的调整，以期在3～6个月内达到预期的治疗目标。随访时应对患者的关节进行评估，并计算患者的疾病活动度。其它的建议条目则为疾病的特定方面提供了更为具体的建议。这些建议均得到了委员会专家的普遍认同(≥9/10)。
结论：基于循证医学证据及专家观点基础上提出的这10条建议，旨在告知患者、风湿病医生以及其他利益相关者目前为达到最佳疗效所采取的治疗策略。

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序言
在过去的15年，风湿病专家设计并见证了类风湿关节炎（RA）的很多治疗范式。然而，这些进展尚未被规范化，因此在大多数欧洲国家以及世界其它地区没有得以推广。
在医学的很多其它领域，目标化的治疗被认为能够有效地提高疗效并降低器官损害的风险[1-7]。例如在糖尿病、高血脂及高血压的治疗过程中，医生会多次为患者复查血脂、血糖、HbA1c水平以及监测血压，并根据检查结果适时地调整治疗。相应地, 这些疾病的患者也知晓这些相关检查的数值，并清楚治疗目标。
关节损害以及功能障碍是RA最主要的不良后果，并由此造成患者生活质量降低和寿命缩短 [8-11]。因此，通过肿胀关节计数、急性期反应物的水平，或者复合性疾病活动指数来反映的疾病活动度，是预测患者发生关节损害和功能障碍的很好指标[12-20]。
过去15年中，RA治疗范式的变化与多种因素有关。首先，改善病情抗风湿病药（DMARDs）的早期应用，在很大程度上降低了关节损害和功能障碍的发生[21, 22]。其次，病情活动度评估方法及相关核心变量的建立，使得对于RA活动度的判断更加准确可靠[23-26]。第三，一些新近批准上市的药物，特别是生物制剂，已取得前所未有的疗效[23, 27]。第四，通常采用疾病低活动度（low disease activity，LDA）为治疗目标的结构化治疗方案，较传统的随访治疗方案取得了更好的疗效[28-30]。
最后，诸多临床试验以及常规临床实践都证实，达到病情缓解对于很多病人来说已然是一个可以实现的目标[31-34]。无论使用何种DMARD或生物制剂，尽早达到疾病的缓解，都可以有效地阻止关节损害[20]。然而，通过对近期临床试验中所入选患者的研究发现，尽管病程已经很长，很多病人却只接受过很少量的DMARDs治疗[35-37]。这提示我们，尽管风湿病医生们已良好地获知RA治疗进展，而患者所接受的治疗依然不够充分[38]。
此次指导委员会的任务旨在就提高RA临床治疗疗效达成共识，并制定一系列治疗建议，从而为目标化治疗（treatment to target，‘T2T’）提供指导。这些共识的达成以系统文献回顾所得的证据为主要基础，这些文献曾为有效治疗RA提供了大量的依据[39]。

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结 果
证据基础
最终的系统文献回顾发现只有19篇有关RA达标治疗的全文文献和5篇新近的摘要。具体的文献回顾结果刊登在另外一篇文章中[39]。
建议
经过专家委员会多轮投票并最终得到了一系列建议（见后面“建议”中具体内容），接下来详细介绍一下这些建议。
总体原则
委员会认为，具体的治疗建议主要是以一些总体的原则为框架依据，进而讨论并投票通过了几条总体原则。
(A) RA的治疗必须建立在患者和风湿病医生共同决定的基础上。患者应当知晓可供选择的各种治疗方案，并了解医生推荐某种治疗方案的原因及其利弊，同时，患者还应参与到治疗方案的选择和决定中。这一点，委员会的专家们一致同意。
(B) 对于RA患者来说，治疗的首要目标是通过控制症状，防止躯体结构损害，并保证正常的机体功能和社会角色，从而最大程度地提高患者的远期生活质量。这条总体原则，适用于RA治疗的各个方面，包括药物的选择，治疗策略的应用以及随访治疗等（81.6%的专家赞同）。
(C) 为了达到上述目标，根除炎症是最重要的手段。这条原则的提出主要基于这样一个事实：炎症反应是导致RA诸多症状和不良后果（如B原则中所述[12, 13, 19, 44, 45]）的主要原因（在第二轮投票中获得72.9%支持率）。专家们对于“根除”一词的使用，曾有过讨论，虽然诸如“逆转、控制、抑制、终止”等词也能表达近似的意思，但是“根除”一词则显得更加彻底，不留余地。
(D) 通过评价疾病的活动度，并适时调整治疗的目标化治疗，可以有效提高RA的治疗效果。在此过程中需要关注目标治疗中的每一项参数，并努力使其达标，专家委员会确信这条原则的正确性，并得到了91.8%的支持率。

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建 议
在总体原则之后，是由专家委员会投票通过的10条具体治疗建议。这些建议按照一定的等级和逻辑顺序排列；例如，虽然所有的建议都很重要，但是第一条建议被认为是最为重要的。每条建议的权重，通过其证据等级、推荐力度以及支持水平得以反映。（见表1）

(1) RA治疗的首要目标是达到临床缓解。这条建议的证据等级比较低（III级或IV级），因为先前的一些研究主要着眼于获得疾病低活动度（Low disease activity, LDA）[28-30]，而没有一项正式的研究，将以缓解为目的的治疗策略与其它治疗策略进行比较。有些试验曾评估过不同治疗策略实现缓解的比例[46]或以临床缓解为主要观察终点[32, 46]，有一个试验例外，它采用固定的治疗方案，而非适时更换治疗策略。而另一方面，这些试验的后续研究还为本条建议提供了重要的影像学和功能学方面的疗效证据。另外，对于多个临床试验的分析显示，以缓解为目标的治疗效果最佳，即使与达到LDA为目标的治疗策略相比亦是如此[20, 47]。此外，对于绝大多数患者来说，特别是早期RA患者，症状的缓解是能够实现的。因此，达成临床缓解被认为是所有患者治疗过程中最首要期望的目标（83%专家支持，平均支持水平9.1/10）。保持临床缓解状态的重要性将在后文做详细阐述。

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(2) 临床缓解的定义：没有明显炎症活动的症状和体征。这条建议完全基于专家观点（IV级证据）。关于临床缓解有很多标准，例如美国风湿病学协会（ACR）制定的标准，或基于疾病活动度的复合评估[14, 48, 49]，所有这些标准，都包含于EULAR/ACR关于药物临床试验报告的建议中[50, 51]。采用不同标准评判疾病活动度所得到结果略有差异，有些标准较其它标准允许更多的残留活动度[14, 52, 53]。不仅如此，虽然未见临床可识别的关节肿胀，而亚临床炎症仍然可能存在[54, 55]。绝大多数专家认为，临床缓解的标准不应包含残留疾病活动度。而从另一方面来说，对于一些病程较长的患者，有些残存的关节压痛，或单个关节的肿胀，仍然可以视作达到了缓解状态。因此，专家们在建议中加上了“炎症活动”的缓解一词，有研究表明关节肿胀和C反应蛋白(CRP)水平，而非孤立的关节触痛和关节疼痛，与关节破坏的进展相关[13]。建议中“明显”一词的使用，表明比极低水平的残留炎症活动更高的炎症活动水平不应被视作缓解，这与一项调查结果相一致[56]。基于这点考虑，急性期反应物，例如CRP的水平，同样值得重视，因为CRP水平的升高，很大程度上反映了炎症的活动（也可参见建议9）。这条建议在最终投票中得到76%专家的认可。ACR/EULAR先前关于定义临床缓解标准的合作计划目前仍在进行中。

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(3) 虽然获得临床缓解是首要目标，但根据可靠的证据显示，达到疾病低活动度（LDA）亦可作为一条替代目标，特别是对于那些病程较长的RA患者。这条建议首先肯定了临床缓解作为最高的治疗目标。然而，鉴于既往所有关于治疗策略的临床试验皆着眼于LDA[28-30]，使得LDA作为治疗目标拥有更强的证据支持（Ib级证据）。对于一些病程较长的患者来说，明显的关节损害，加之既往治疗的失败，使得他们很难达到临床缓解，而LDA反而成为这些患者的最佳目标。事实上，很多已确诊为RA的患者，更容易接受LDA作为他们的治疗目标，而非不惜一切代价地达到临床缓解的状态。然而，值得强调的是，LDA同时也是治疗目标的底线（临床缓解的替代目标），中等或高疾病活动度是不能被接受的。最后，和达到临床缓解一样（同时参见建议8），当以LDA作为替代目标时，重要的一点在于维持住LDA的状态。

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（4）临床试验显示，少于3个月的治疗，通常无法达到最佳疗效。在有关治疗策略研究的临床试验中已经成功采用每1～3个月调整一次DMARD治疗的方法[28, 30]。因此，如果患者在开始接受治疗后的3个月内，仍然没有达到LDA的状态，应考虑调整治疗方案（Ib级证据）。调整治疗方案并不意味着必须更换药物，应考虑不同患者个体之间疾病活动度自基线的变化差异，特别是那些治疗之前疾病活动度很高的病人。对已使用药物进行剂量调整，在随后的1-3个月期间，就可能足以达到很好的疗效。另一方面，对于经过3个月治疗，疾病活动度仍然没有明显改善的患者，应考虑尽早更换治疗药物。已经有很多研究证实了这一点[28-30, 47, 57]。

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(5) 应定期评估并记录疾病的活动度，对于高度/中度活动的患者，应每月评估一次，对于已经达到LDA或临床缓解的患者，可以每3-6月评估一次。高度活动的RA患者，在几周内便可出现明显的关节损害[58]。因此，对于这些患者来说，经常进行疾病状况的评估（通常每月一次）并调整治疗方案是十分必要的（Ib级证据）。一旦患者达到并维持在临床缓解（或对于病程较长的患者，达到并维持在LDA）后，可适当降低评估的频率。在此，“维持”一词应予以关注，在患者达到预期的治疗目标后，接下来的几次评估反而应该更为频繁，以确保患者的状态不会迅速发生变化（病情的反弹）。对于疾病高活动度患者，“应每月进行评估”，这条建议的依据主要来自一些可靠的试验结果[28, 30]，在这些试验中，高活动度的患者每1～3个月接受一次评估。对于已达到LDA或缓解的患者，“每3-6月进行一次评估”，这条建议则来自对专家们意见的综合考虑，有些专家担心，在达到LDA或缓解后，可能出现短期的病情再加重，并认为每3个月进行评估，将有助于尽早发现疾病复发。对于那些已经达到并维持在缓解状态的病人，在告知其一旦病情有变，须尽早诊治后，可嘱其每年评估一次。

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(6) 采用包含关节评估在内的有效复合指标来判断RA病人的疾病活动度对于指导临床治疗很有必要。尽管这只是一个专家意见（IV级证据），但是委员会相信，判断疾病活动度和疗效的最佳手段是疾病活动度评分。由于RA是一种异质性疾病，因此最好采用复合指标评分的方法判断疾病的活动度[59, 60]。目前有多种已被证实有效的包含关节评价的RA活动度评估方法[61]。重要的是，绝大多数专家都认为，这些方法应当包含关节评估，因为关节是RA主要的受累“器官”，而缺乏关节评估的活动度评估方法将缺乏表面效度或者不够准确（被一些与疾病不相干的因素影响）。事实上，这条建议拥有极高的支持水平（9.0）。最近EULAR/ACR在关于临床试验数据报告的指南中，提供了数种包含关节评估在内的疾病活动度评估方法，例如疾病活动评分（Disease activity score, DAS）、基于28个关节计数的DAS28、简化的疾病活动度指数（Simplified disease activity index, SDAI），以及临床疾病活动度指数（Clinical disease activity index, CDAI）等[50, 51]，这些评估方法都适用于临床。为了给临床医师们留有一个选择的空间，本条建议中使用了“疾病活动度评估方法”这样一个笼统的说法。