MTX甲氨喋呤的不同联用的比较

ch888

mtx价格低廉,每月仅需5元人民币，治疗这类关节炎,联用DMARD的方案包括:MTX+羟氯喹、MTX+来氟米特、MTX+沙利度胺、MTX+柳氮磺胺吡啶、MTX+雷公藤制剂、MTX+环孢素A、MTX+多西环素


MTX+羟氯喹”是欧洲和北美长期以来治疗类风湿关节炎最常用的经典方案,但不用于治疗血清阴性脊柱关节病。使用羟氯喹者需要定期作眼科检查


“MTX+来氟米特”是近几年常用于类风湿关节炎和血清阴性脊柱关节病的一种治疗组合,疗效比较肯定。治疗期间需要注意检测肝功能。少数患者有食欲下降、消瘦、皮肤瘙痒等不良反应,但多不严重,停药后可恢复。


“MTX+沙利度胺”是近几年来治疗血清阴性脊柱关节病和类风湿关节炎的一个组合,疗效也比较肯定。治疗期间必须严格避孕,以免导致畸胎。此外,沙利度胺的不良反应较多,如嗜睡、头晕、便秘等。


MTX+柳氮磺胺吡啶”是上世纪90年代国际上很流行的治疗方案,被认为对类风湿关节炎和血清阴性脊柱关节病有效,但近年有学者提出,两药联用效果并不优于单独使用MTX,且不良反应可相加。

  
“MTX+雷公藤制剂”在我们的经验中疗效优于“MTX+羟氯喹”和“MTX+柳氮磺胺吡啶”,但雷公藤的性腺抑制非常显著,可使女性提前进入更年期并导致男性不育,部分男性用药期间可出现阳痿。因此,这个组合是更年期以后老年患者较理想的选择。

“MTX+环孢素A”是一个比较强的治疗方案,主要用于上述方案治疗无效的顽固性进展型类风湿关节炎或类风湿血管炎。治疗中需要注意肝肾毒性、高血压、高血钾和高尿酸血症等,而且价格比较昂贵,国产环孢素A每月大约要2000元人民币。十几年前我们曾经单独试用环孢素A治疗类风湿关节炎,虽然有部分患者近期疗效甚佳,但停药后几乎全部出现病情反跳,就单药而言,环孢素A疗效不及MTX,而不良反应却更多见和更严重,且价格比MTX高出上百倍,所以单用环孢素A治疗类风湿关节炎并不可取。


“MTX+多西环素”对反应性关节炎和未分化脊柱关节病有效,对类风湿关节炎和其他血清阴性脊柱关节病的急性关节炎期也有一定的疗效。该组合更适用于合并有慢性前列腺炎或子宫颈炎的关节炎患者。少数患者对多西环素有强烈的胃肠道不良反应,需避免使用。多西环素每日0.5元多人民币,而米诺环素每日6元多人民币,二者的疗效和不良反应基本一样,因此我们主张选用多西环素。

ch888

关于MTX+柳氮磺胺吡啶  好坏 的争论很大

我也看到过下面的文章     所以只要联用有效就行。


MTX和柳氮联合治疗RA  AS 的作用并非联合，而是互相拮抗?
一篇文献认为：MTX和柳氮联合治疗RA  AS 的作用并非联合，而是互相拮抗，与传统观点相反。敬请qzxjzy各位朋友发表评论。


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只是目前还缺乏一些循证医学的支持.
我试着从二者的药理机制分析一下,不妥之处,还望大家指正.

甲氨喋呤的作用机理是它的结构与叶酸相似,与四氢叶酸还原酶的亲和力又是四氢叶酸与该酶亲和力的2000-10000倍.所以当MTX作用时,可以阻止食物中的叶酸向四氢叶酸转换,嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸的原料耗竭,阻断了DNA及RNA的合成.同时有报告指出:MTX能增加细胞中释放的腺苷,由此可知,MTX不只有免疫抑制作用,也有抗炎作用.
柳氮磺胺吡啶在肠道内被分解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸.其中SP与5-ASA均有抗风湿作用.作用主要是通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶的活性,使作为一碳单位的辅基-四氢叶酸合成减少,引起嘌呤和嘧啶合成障碍.进而抑制血栓素合成酶,脂氧化酶和溶蛋白酶等,使炎性介质合成减少.

二者的最终效果相同,并且其各自的单独应用已经得到认可.二者的联合作用是加?减?或是乘?只有大规模,长时间的临床跟踪才能得出可信结论.现在是不是可以假设>>>因为甲氨喋呤属细胞周期特异性药物,主要作用于细胞周期的S期,,对G1/S期的细胞尚有延缓作用.对G1期细胞的作用则很弱.二者如果拮抗会不会与当时细胞的分裂周期有关系?

有体外试验表明：获得性SSZ（柳氮）耐药CET细胞表现为ABCG2表达上调和ABCC1表达下降。SSZ停药后上述现象可缓慢恢复正常，重新暴露后又快速出现。同时亦对来氟米特和MTX敏感性下降，但CEM/SSZ细胞对CoA和氯喹敏感性增强，而地塞米松敏感性增强更著。
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SSZ可以非竞争性抑制RFC作用，而RFC是细胞摄取叶酸和MTX的膜转运体，推论SSZ可能影响了MTX的效用，最终得出以下结论：
1）联合应用DMARDs的时候，要注意补充叶酸。
2）注意各种DMARDs药物使用的时间间隔。

第2条的价值还挺大，对第1条有些看法：

记得曾经看过一篇英国的文献，很有意思。

文献旨在比较LEF与MTX的CE，病例分为两组，一组是US trail，一组是international trail 。

结果发现：US trail的LEF的CE要高过MTX，而international trail的结果却不然。

怎么解释呢？英国的学者是这么分析的：美国组的MTX一般会合用叶酸，可能影响了MTX的效能，而国际组则不然。

结论也很有意思：由于英国的MTX使用情况与美国的类似，所以结论以美国组的为准。由此证明LEF的CE值高过MTX，肯定了LEF的药物价值。

现在想起来，通过影响叶酸代谢来发挥作用的这类DMARDs确实值得好好研究一下了。MTX目前是这类药物中的anchor drug，所以我们说是SSZ拮抗了它，也可以说叶酸影响了它的作用。其实关于MTX在RA中的使用也尚无说服力很强的证据，只不过大家都在用，已经养成习惯罢了。
回答你的几个疑问!不知道您是否 学过但就您所用名词来看,我就不用打比方了,直接说!(说明,<>中引用你的结论有部分省略)

<甲氨喋呤的作用机理是它的结构与叶酸相似>属于竞争抑制作用,冒充底物和酶结合(属于可逆抑制作用)

<柳氮磺胺吡啶,用主要是通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶的活性>属于竞争抑制作用(属于不可逆抑制作用使作为一碳单位的辅基-四氢叶酸合成减少)

两者应用在一起应该考虑到倍增作用,关于<英国的学者是这么分析的：美国组的MTX一般会合用叶酸，可能影响了MTX的效能，而国际组则不然。>,我一直认为MTX就是冒充叶酸的,当加服叶酸,提高了底物浓度,那么酶活同样上去了!所以我不建议加服叶酸
<有体外试验表明：获得性SSZ耐药CET细胞表现为ABCG2表达上调和ABCC1表达下降。SSZ停药后上述现象可缓慢恢复正常，重新暴露后又快速出现。同时亦对来氟米特和MTX敏感性下降，但CEM/SSZ细胞对CoA和氯喹敏感性增强，而地塞米松敏感性增强更著。
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SSZ可以非竞争性抑制RFC作用，而RFC是细胞摄取叶酸和MTX的膜转运体，推论SSZ可能影响了MTX的效用，最终得出以下结论：
1）联合应用DMARDs的时候，要注意补充叶酸。
2）注意各种DMARDs药物使用的时间间隔>      ...................目前我无法解答,因为有三年没有研究细胞和药代动力学了!资料我也没有看到,所以不好解答!不过可以跟你探讨!
<因为甲氨喋呤属细胞周期特异性药物,主要作用于细胞周期的S期,,对G1/S期的细胞尚有延缓作用.对G1期细胞的作用则很弱.二者如果拮抗会不会与当时细胞的分裂周期有关系? >
     关于细胞周期,我认为在治疗AS机理上是没有依据的MTX就和一氧化碳和氧竞争血红蛋白一样,这种作用是没有精确定位的,有点像鸟枪法来获得DNA片段一样,到底得到是不是功能片段,只有上帝知道!如果MTX干扰了<嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸>据我所知,细胞周期 依然会继续(Cell 周期调控,我仅能凭印象回答),因为细胞周期中有G1关卡 G2关卡 中期关卡,来确保细胞周期的稳定有序,关于抑制细胞周期我记得好像和CDK.............或复制模板DNA的端粒(细胞时钟)有关!但是只要DNA复制肯定就要进入细胞周期!

还有究竟服用叶酸会不会减少MTX的功效，还是有较大争议的

[ 本帖最后由 ch888 于 2006-5-29 06:51 编辑 ]

博达

谢谢ch888!

gljessie

谢谢CH888经常为我们找来这些有用的报导。

qyh660628

我一直是雷公藤和双录灭痛合用,我想用你说的“MTX+雷公藤制剂"这个方法,不知怎么个用法?谢谢!!!因为我的双录灭痛一直减不下来.减量就疼的厉害.

Libreta

想要小孩的最好不要用MTX, 对生育会有影响.

宛心

我现在用的是mtx每周两片和扶它林一日三片，强的松一日4毫克。MTX+羟氯喹我用了很短的时间，感觉眼不舒服，又改用扶它林了。

心晴宝宝

“MTX+来氟米特”是近几年常用于类风湿关节炎和血清阴性脊柱关节病的一种治疗组合,疗效比较肯定。治疗期间需要注意检测肝功能。少数患者有食欲下降、消瘦、皮肤瘙痒等不良反应,但多不严重,停药后可恢复。
恩,食欲下降了,还不知道到底对我有效果没~~~

zjding2002

怎么判断用什么样的联合治疗效果才能更好？
更适合自己？？？

都说“MTX+来氟米特” 效果好，怎么样判断是否适合自己呢？

谢谢回复！！！

zjding2002

怎么判断用什么样的联合治疗效果才能更好？
更适合自己？？？

都说“MTX+来氟米特” 效果好，怎么样判断是否适合自己呢？

谢谢回复！！！