LX3305对特定活动性类风湿性关节炎患者安全性良好

san林

　欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会
鞘氨醇-1磷酸盐（S1P）是一种影响淋巴细胞归巢迁移和信号转导通路的脂质代谢物。S1P主要经S1P酶（S1PL）路径不可逆降解。临床前研究提示，降低S1PL活性对降低类风湿关节炎（RA）模型炎症反应有显著作用。LX3305（a.k.a. LX2931），一种小分子S1PL抑制剂，已被作为一种新的口服缓解病情抗风湿药物（DMARD）接受研究。
　　在一项多中心、多国、随机双盲安慰剂对照Ⅱ期临床试验中，R. Fleischmann等评价了LX3305用于对稳定剂量甲氨蝶呤（mtx）治疗应答不充分的活动性RA患者的安全性、耐受性和疗效。
　　R. Fleischmann报告：LX3305 150 mg po QD治疗12周，对接受稳定剂量MTX的活动性RA患者安全性良好，且有潜在临床益处。这些结果提示，使用LX3305抑制S1PL是一种新的免疫调节机制，支持将LX3305作为RA小分子治疗进行进一步的临床开发。
　　该研究中，208例接受稳定MTX治疗（10~25 mg/w）的活动性RA[肿胀或僵硬关节数≥6，C反应蛋白（CRP）>正常值上限（ULN）]患者被等比分配，在接受标准MTX治疗基础上加用LX3305口服（po）每日1次[70 mg（n=55）、110 mg（n=54）、150 mg（n=50）]或安慰剂（n=49）治疗12周。研究在东欧纳入177例患者，在美国纳入31例患者。主要疗效指标是12周时获得ACR20应答的患者比例。其他评价治疗包括ACR50/70应答率、DAS28-4、综合ACR指标、ACR和DAS28应答标准的单项指标、血淋巴细胞计数和骨和软骨转换的生物标志物。
　　研究12周时ACR应答率（主要终点）在150 mg LX3305治疗组为60%，相比安慰剂组为49%（NS）。这一差异的95%可信区间上限为29%，显示出积极的治疗作用。敏感性分析显示，中等剂量和小剂量LX3305组与安慰剂组无差异。为使统计学检验效率最大化，研究者在事后分析中将中等剂量和小剂量LX3305组与安慰剂组联合起来，与150 mg LX3305组进行比较。结果显示，150 mg LX3305组患者中60%达到ACR20应答，所有其他组为44.3%（P=0.038）。总体而言，LX3305各剂量治疗12周耐受性良好，不良事件通常为轻至中等强度，且安慰剂组与LX3305组相似。只报告了2例严重不良事件，经研究者评估这些事件与研究治疗无关。