类风关患者如何选择TNF抑制剂的使用

浅滩

肿瘤坏死因子0c抑制剂对妊娠的影响
刘媛，张炬
+ p2 z( h9 j# G, X肿瘤坏死因子a(TNF．01)是类风湿关节炎(RA)发
  J# D# v% g0 E9 I: ]病和维持关节慢性滑膜炎症反应的最重要的致炎性细胞因
! b' U/ _, X: c7 J子之一，它在T细胞依赖的炎症性肠病(IBD)发病机制
* c. K' A. c; O+ I" C1 x中也起着十分重要的致炎作用。大量临床研究证实，TNF—a
1 g) h  R( y/ ~( j) \抑制剂(niFAJ)可改善RA患者关节功能，减少RA临
  {# @' X9 c  e5 q2 L  Z) h8 V6 K床活动性，并延缓关节损坏的进展【l】。各种TNFAI也逐渐
用于治疗其他风湿性疾病，如银屑病、幼年特发性关节炎、
强直性脊柱炎等。某些TNFAI被证明对难治性IBD有效。
目前经美国FDA批准上市的TNFAI类药物共有3种，
2 L/ i& V. k( ?9 c3 L9 u" |3 D+ [它们是依那西普(Etanercept，商品名Enbrel)，英利
西单抗(Infliximab，商品名Remicade)和阿达木单抗
(Adalimumab，商品名Humira)。依那西普是Ⅱ型TNF
受体(TNFR．Ⅱ)与IgGl一Fc的融合蛋白，用药方式为皮下
* m) M0 \9 f5 G$ h& b/ K注射。英利西单抗是由人IgGl．Fc和鼠Ig可变区组成的
& C* |+ I5 a% O7 A5 M$ e1 K嵌合体TNF-a单抗，阿达木单抗是人源IgGl型TNF一0【
单抗，这2种药物均经静脉注射给药【1】。TNFAI的主要不
良反应有注射部位反应、感染、肿瘤、淋巴增殖性疾病、神
经脱髓鞘病变以及狼疮样综合征⋯。由于风湿性疾病多累及
生育年龄女性，同时以TNFAI为代表的生物制剂应用越来
越广泛，TNFAI对妊娠是否有影响日益受到临床关注。我
们复习了2007年2月1日以前PubMed中关于上述
3种TNFAI对妊娠影响的临床观察文献，现综述如下。
6 m; i5 r+ E8 C1 依那西普
) a/ f. e4 g% G& [+ FSinha等【2】报道，1例以每天25 m2的剂量持续服用依
那西普的34岁白人RA患者妊娠期平顺，虽足月难产，
, S  R/ O: C/ W" x& Y4 ]2 H' `( F但经紧急剖宫产后母婴健康。而Carter等【3】报道，1例
妊娠期持续使用依那西普(每周2次、每次50 mg)的
28岁白人银屑病关节炎患者在37周时产下的男婴表现出
+ ?3 m) {( v$ \6 {多种先天畸形：近端气管闭锁，气管食管瘘，食管闭锁，肛
门闭锁，尿道下裂，T12椎体畸形，卵圆孔未闭和隐性脊
柱裂，并患新生儿肺炎。这些先天畸形与TNF受体相关因
3 K% R8 {$ u2 n% ]4 b; }子4(Ⅱ渔F．4)基因敲除小鼠的VATER联合畸形(出现
脊柱畸形、肛门闭锁、气管食管瘘、肾脏畸形中的几种或全
部)相似。
Hyrich等【4]通过对英国风湿病生物制剂登记库
. v, |9 s2 l/ i0 I( c( B, r(BSRBR)中患者的调查发现，在15例仅妊娠早期应用
过依那西普的风湿病患者中，4例发生早期自然流产，3例
- }. v4 f9 N& ?9 o; A选择人工流产，8例活产；在活产的病例中，包括1例
34周早产和1例分娩低体重儿。另有2例患者，1例用
9 E$ E. B1 w. U  Q! o" c依那西普至妊娠20周，足月时因胎儿窘迫行紧急剖宫产
. V$ G, }/ p$ B# d术；1例妊娠期持续用药，在剖宫产术后发生产后出血。
/ U8 F. h: B; }: [  Y$ D$ o·综述·
6 k0 j/ h4 G* I$ A1 X7 Q' aChambers等[51报道了29例妊娠早期使用依那西普RA
患者的妊娠结局：1例终止妊娠；3例自然流产，其中
  z+ W3 ^2 n8 f+ I1例为18三体综合征；25例活产，其中7+例早产，其余
足月。
Joven等【6】对西班牙风湿病生物制剂登记库
(BIOBADASER)中患者的调查发现，在5例妊娠早期用
药的风湿病患者中，2例终止妊娠，3例足月活产。
除此之外，Chakravarty等多组作者也报道过妊娠期使
用依那西普患者的妊娠结局n121。
% U) Q0 |) X& Q1 ^: l2 c综上，在81例妊娠期使用依那西普的患者中，65例
! W" X$ w$ u" c6 _7 p8 M! F. @(80．2％)活产，9例(11．1％)流产，8例(9．9％)早产，
7例(8．6％)终止妊娠，2例(2．5％)胎儿发生畸形。使
用依那西普患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[1 31。
2英利西单抗
# x8 _! G3 I* c8 Z% NKatz等【14】对96例应用英利西单抗患者的妊娠结局进
! V* k* [9 K6 b0 p行了分析，其中活产64例(67％)，流产14例(15％)，
终止妊娠18例(19％)，此比例与美国疾病预防与控制中
心(CDC)普查结果中1995—1996年美国普通人群妊娠结
局分布(分别为62％、16％、22％)[13-14]无明显差异。其中
* K- `3 t+ W2 ]2 o7 a+ Z82例Crohn病患者的妊娠结局分布(67％、13％、20％)
4 D" z+ b( A+ t1 I8 [. O  K也同未用英利西单抗的Crohn病患者的妊娠结局分布
0 c1 L8 ~1 a& j* y+ p(66％、17％、11％)B5]无明显差异。在64例活产儿中，
2例发生先天畸形，分别为Fallot四联症和肠扭转异常。
2 R# \- `/ k, J! L' O* K1例24周的早产儿因颅内和肺内出血死亡[16】：1例单卵
: o4 e- ?5 S- N5 ]# y9 r双胎之一出现发育迟缓并甲状腺功能减低；还有1例在出
生后几个月内出现呼吸窘迫、黄疸和癫痫发作，但这些情况
出生后9个月时均已好转【14】。
& {' u4 n( b4 M7 ?7 R! R1 S. ]9 lMahadevan等Il¨观察了10例妊娠期用药(8例为妊
娠期全程持续用药)的Crohn病患者，其中8例进行了剖
宫产。10例新生儿均未发生先天畸形，但出现3例早产儿
和1例低出生体重儿；1例发生新生儿黄疸；1例出现呼
" G$ y+ \8 }1 v$ U- _2 ?吸窘迫和胃溃疡，并因此收入新生儿重症监护室(NICU)
治疗1 d。
根据BSRBR的数据，在3例妊娠早期使用过英利西
单抗的风湿病患者中，1例流产，另外2例则未发生任何
! ?8 c% S/ f, W% ?$ u, [异常[41。
/ m" ]8 Q* K+ R. X# P2 EChambers等晦1报道4例妊娠早期使用英利西单抗的
: E: p0 a6 h* ^2 h* j  X( k+ q作者单位：100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院风
5 Z1 Y, Q3 Q0 H% f6 y( x湿免疫科
通讯作者：张炬，Email：zxpumch2003@yahoo．corn．cn
收稿日期：2007—04-09
1 F6 x' a+ ~4 {& B万方数据
6 @7 A2 G9 y# M* m2 ]中国医药生物技术2007年6月第2卷第3期ChinMedBioteclmol，June2007，V01．2，No．3 213
RA患者中1例自然流产，3例活产；后者中2例早产，
I例足月。
西班牙的BIOBADASER调查中包括4例妊娠早期
使用英利西单抗的风湿病患者，1例在妊娠9周流产，她
: r& `( x& I) d  p; Y% n+ |' M. O同时还使用了甲氨蝶呤、糖皮质激素和非甾体抗炎药；其余
- W2 |2 {% R, ?' @9 x* |3例妊娠均达足月[61。
: X* y% x- S. X& x! n% r4 \4 ^3 {Lichtenstein掣18】报道，在36例妊娠期暴露于英利西
单抗的Crohn病患者中，未发现胎儿发生先天畸形者，且
流产率和新生儿并发症比例，与未使用TNFAI的Crohn
: @$ Y3 V* w" a  j$ l病对照组孕妇无明显差异。
除此之外，Chakravarty等多组作者也报道过妊娠期使
用英利西单抗病例的妊娠结局‘7，19。201。
3 R; {4 Q9 ]; A8 w综上，在122例妊娠期使用英利西单抗的患者中，
# E  c4 {4 _5 x; @& t! L' {) S86例(70％)活产，其中5例早产，2例胎儿发生畸形；
18例(15％)流产；18例(15％)终止妊娠。使用英利西
单抗患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[13]o
* w, R: n; w$ m3阿达木单抗
Vesga等㈣、Cobum等㈤和Mishkin等㈣各报道过
1例全妊娠期持续注射阿达木单抗的Crohn病患者，均未
发生胎儿先天畸形和母婴并发症。Roux等【1伽报道1例妊
. t7 q5 [1 v* c  ]娠早期用药的患者未见发生任何母婴异常。
根据BSRBR的数据，在3例妊娠早期使用过阿达木
单抗的风湿病患者中，1例流产，另外2例则未发生任何
异常Ⅲ。
综上，在7例妊娠期使用阿达木单抗的患者中，6例
% B) I1 i/ R  q' m7 ?活产，1例流产，无早产和胎儿发生畸形者。使用阿达木单
抗患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[131。
4 3种TNFAl的临床数据总结
' j" X; Z+ w& o7 X9 |8 o在以上全部共210例患者中，活产(157例)、流产／
  |4 M4 S) S, O  ?6 V死产(28例)及终止妊娠(25例)的比例分别为74．8％，
13．3％及11．9％，其活产率不低于美国普通人群(62％)，
8 g" S: X. Y( i. _流产率及终止妊娠率均不高于美国普通人群(分别为16％
及22％)。根据SPSS 13．0统计学软件列联表Z检验结
9 L: }) X9 s5 Z" q) ]# {$ X果，使用不同TNFAI的3组孕妇，其妊娠结局分布(活产、
流产、终止妊娠)、早产占活产比例以及胎儿发生畸形孕
1 G7 G9 T" ~0 f0 l, C妇数占孕妇总数比例之间的差异均无统计学意义(分别为
P=0．495，P=0．320，P=1．000)。
5影响妊娠的其他因素
, n% A/ b) O. Y2 e( E! r# V6 s从目前有限的病例中，显然无法排除以下因素对妊娠结
局的影响：基础疾病的种类和活跃程度，使用其他药物，暴
露于TNFAI的时间和方式(孕妇暴露或性伴侣暴露)等。
6 N- ]6 J4 B# l7 Q) {8 t: W5．1基础疾病
  D  j$ a) k* m9 nChambers等[5】将32例妊娠早期暴露于TNFAI的
RA患者(均未使用甲氨喋呤，TNFAI组)，与77例未使
用TNFAI的RA孕妇(RA对照组)以及50例无风湿病
的孕妇(正常对照组)的妊娠结局进行比较。胎儿畸形率方
面，TNFAI组与RA对照组、正常对照组无明显差异；早
1 m+ ^: q) }% d, v- t: W产率方面，TNFAI组与RA对照组无明显差异，但二者均
高于正常对照组；平均出生体重方面，TNFAI组与RA对
' P5 P: j1 X1 H9 a9 b6 l+ T- w4 a( t照组也无明显差异，但二者均低于正常对照组。此结果提示，
也许RA本身或激素使用是造成早产和低出生体重的原
因；TNFAI并不显著增加RA孕妇的妊娠风险。
如前所述，Katz掣1卅和Hudson掣151分析也发现82
- R( f& ]0 _- }0 n0 M# a例妊娠期使用英利西单抗的Crohn病患者的妊娠结局分布
( b, m4 t: H5 y1 ?; z" f与未用英利西单抗的Crohn病患者无明显差异。
) w7 v' v1 K" `$ x7 t若将以上文献报道的病例按“风湿性疾病”和“Crohn
7 n4 ^$ g; d$ W! |& _病”分为2组，其妊娠结局为：风湿性疾病113例，其中
2 A$ V6 w! i3 [6 [活产87例，流产／死产17例，终止妊娠9例；Crohn
. F- [5 i5 u( I. e" ^0 z7 I; v病95例，其中活产68例，流产，死产11例，终止妊娠
# x4 h+ K5 \  M* @' Z16例。根据SPSS 13．0统计学软件列联表矛检验结果，
2组间妊娠结局分布差异无统计学意义(P=0．132)。其中
妊娠期使用TNFAI的Crohn病患者妊娠结局分布，与
Hudson等[15】报道的未用TNFAI的Crohn病患者(135例
/ o  q* j+ N$ L, w  D; ?7 z中活96例产，流产／死产24例，终止妊娠15例)比较，
差异也无统计学意义(P=0．251)。
5．2暴露时间
9 Z) v: ]/ d7 E; u) OVasiliauskas等【241报道了1例妊娠期持续注射英利西
单抗的Crohn病患者，其新生儿血液中英利西单抗浓度相
0 [; g. s3 X$ F+ w9 a& T当高且需很长时间才被清除，由于母亲乳汁中未检测到英利
7 v0 n  G9 ~. d, t+ W  @2 q% z西单抗，因此推测新生儿英利西单抗主要从胎盘获得。由
于大多数意外妊娠者选择停药，因此文献报道中明确给出
用药时间的病例大部分为仅妊娠早期用药者，共149例；
因病情得不到控制而持续用药至妊娠中晚期甚至全妊娠
期用药者为数不多，共18例，其中使用英利西单抗者
3 r* m/ B; \' ^' v) Y6 u5 ~10例眠19-201，使用依那西普者6例[24，m1 21，使用阿达木
单抗者2例[22-23】。考虑到IgG能够通过胎盘，推测妊娠中
4 F9 z$ U5 z4 i# ^% W晚期使用TNFAI对胎儿的影响可能有与妊娠早期不同的
机制。
( F3 O+ O( h' G* N若将以上文献中给出明确暴露时间且未终止妊娠的病
( b& W; Z2 x( ?* N& B1 M例按“仅妊娠早期暴露”和“妊娠中晚期暴露(不论妊娠早
期是否用药)”分为2组，其妊娠结局为：仅妊娠早期暴露
& p5 R# \7 y6 A, s. V149例，其中活产121例，流产／死产28例；妊娠中晚期
暴露18例，全部为活产。可见，“妊娠中晚期暴露”组流
产率不高于“仅妊娠早期暴露”组。
5．3暴露方式
Katz等【14】的调查中还包括10例其性伴侣使用英利西
3 M" N7 h4 b, S% U& l. W+ l单抗(间接暴露)的孕妇，除1例自然流产外，其余9例
母婴未见异常。流产率(10％)不高于美国普通人群(16％)。
& B% y) I* E. I8 I流产的孕妇是Addison病患者，有大量糖皮质激素替代史。
大部分孕妇的性伴侣同时使用了TNFAI之外的药物。
* B% i; K4 ]' l1 j7 a$ H若将以上文献病例按“直接(孕妇)暴露”和“间接(性
伴侣)暴露”分为2组，其妊娠结局为：直接暴露210例，
* `2 a- x' l4 W% ~! c; Z% X% h/ v其中活产157例，流产／死产28例，终止妊娠25例；间
万方数据
214 中国医药生物技术2007年6月第2卷第3期ChinMedBiotechnol，June2007，V01．2，No．3
2 Q: i2 C) u* F接暴露10例，其中活产9例，流产1例。根据SPSSl3．0
6 X! f2 L4 @& g% z  L列联表f检验结果，两组间妊娠结局分布差异有统计学意
8 k  t" t) Z' t" Q+ ~3 L, ]$ q义(P=0．000)，“间接暴露”组活产率高于“直接暴露”组。
  G) c: S4 j2 B6 c9 y# r7 R5．4其他合用药物
( S& a" I6 z9 u7 x在经常与TNFAI合用的药物中，大量糖皮质激素有可
8 r+ m. j  |2 ~2 \% q( h能造成过期妊娠、感染和宫内生长迟缓；妊娠早期用非甾体
% f9 \4 o2 _( _, c类抗炎药有致唇腭裂的报道；大多数病情缓解抗风湿病药对
3 c8 B, C. O  c4 a4 o妊娠的影响尚需积累更多临床证据，其中甲氨蝶呤可致不良
# k! Z: w1 L. i( A8 ]+ L妊娠的结论比较确定。本文所涉及的不良妊娠结局的病例
' ?$ ?# ~3 i. X/ E% f) Z  U8 k$ n中，很多合用了甲氨蝶呤、来氟米特或糖皮质激素。
+ S  [" a; U* R7 ?( Z; [6结语
TNFAI目前被列为妊娠B类药物∞】。对暴露于3种
) z3 e" R7 L! S) I# ATNFAI的妊娠结局的临床研究，总量有限，而且受到
. ?+ K5 ]! W6 h& q! c/ mTNFAI暴露时问、基础疾病、其他共用药物和个体差异性
等因素的影响。就已有研究数据来说，TNFAI暴露并不增
加流产概率；3种TNFAI之间在妊娠结局分布(活产、流
产，死产和终止妊娠的比例)以及早产、胎儿畸形发生率方
" ?! P: Q% P  z面无明显差异。但因为无法在妊娠期间进行前瞻性随机对照
' s, D% _4 s7 p  y) j" x( n; U1 O临床试验来检测TNFAI的安全性，关于这3种TNFAI
在妊娠妇女中安全性的资料都很初步，只能提供临床参考，
确定的结论仍有待于队列研究积累更多的临床资料。

浅滩

以上文献仅个案报道调查，结果是国外作者观察的399例使用依那西普妊娠患者中，375例活产，24例流产，15例早产，7例治疗性终止妊娠，1例胎儿发生畸形。使用生物制剂流产率不高于美国普通人群的流产率。
但医生一般还是不主张用生物制剂，因为伦理的关系，药品在这种情况下一般不能在孕妇身上做实验研究，如确实要使用，要权衡到利弊的关系，所以调查表明，生物制剂也不是完全不能用。仅供患友参考。