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在RA症状出现前若干年即可检测到抗瓜氨酸蛋白/多肽抗体（ACPA），提示导致RA的启动因素在临床表现出现前数年即已存在。RA可分为亚临床RA，早期RA，临床RA，确诊RA4个阶段。临床症状出现前很多年即可出现亚临床自身免疫异常，某些亚临床自身免疫异常最终不会出现临床表现。在出现症状时，最初关节炎表现为未分化关节炎。治疗机会窗开始于初次出现肌肉骨骼症状（疼痛或肿胀），这些症状可能被认为与当时的其他状况相关。临床RA症状可减轻或自发缓解，部分未分化关节炎最终不会进展至RA，亦可自发缓解。临床RA可达到持续停药后缓解，缓解甚至见于确诊RA。确诊RA可分为慢性轻度非侵蚀性RA和慢性侵蚀性RA，慢性侵蚀性RA伴晚期致残可增加死亡率。
阻断RA进展的第一步是什么？早期转诊至风湿科医师以获得恰当治疗以及监测疾病活动度。
挤压实验诊断关节炎准确性的横断面队列研究发现在MCP与MTP关节，挤压实验阳性与关节肿胀相关（p＜0.005）。MCPs:敏感性53%，特异性82%，阳性似然比（LR+）3.0，阴性似然比（LR-）0.6，AUC 0.64。MTPs:敏感性54%，特异性74%，LR+2.1，LR-0.6，AUC 0.64。结论：挤压实验阳性与局部关节炎症相关，但敏感性过低，提示相当高比例的肿胀关节挤压实验阴性。因此单独应用本实验，不足以判断早期关节炎。
抗CCP抗体与疾病严重程度，持续性关节压痛，骨侵蚀以及MRI异常，关节外受累相关。与RF相比，抗CCP抗体诊断正确率更高（敏感性相当，但特异性更高）。在RF阳性RA中与共享表位相关，在RF阴性RA中与HLA-DR3相关。但是：类风湿因子在早期关节炎中仍非常重要，并且是实验室检查的重要部分。
类风湿关节炎临床前期关节痛的MRI特点发现MRI显示存在“仅有症状而无临床关节炎”的RA临床前期 ，在这些患者中44%MRI显示存在亚临床炎症 ，联合症状和临床特点不能完全区别患者是否存在MRI炎症 ，进一步随访有助于发现哪些特点与进展至RA有关。
一项前瞻性观察性队列研究发现无特殊肌肉骨骼症状而抗CCP抗体阳性的个体易出现临床关节炎。以下四项为进展至临床关节炎的判断标准： 手或足关节压痛；晨僵时间≥30min；高滴度阳性自身抗体；阳性能量多普勒超声信号。5例低风险者（评分0）无人进展至关节炎，29例（31%）中风险者（1-2分）以及66例（62%）高风险者（≥3分）进展至关节炎。增加共享表位增加了低风险者的数量（评分0-1；0/11进展）。
RA治疗目标位降低疾病活动度，预防结构破坏，缓解病情，减少致残。RA早期干预至关重要，可以改善患者功能状态，改善影像学进展。
RA患者是否存在明确的治疗机会窗呢？PROMPT研究为此提供了依据。PROMPT研究的目的是明确是否存在早期干预的机会窗可以影响UA的进程。如果存在，有哪些因素可以影响预后？方法为选取110例来自荷兰早期关节炎研究组的患者，符合UA的如下标准，符合1958年ARA关于“可能RA”的标准，但不满足1987年ACR RA分类标准，症状＜2年，双盲RCT研究：mtx vs PL。MTX起始剂量15mg/w；逐步加量至30mg/w以达到DAS＜2.4，12个月后，MTX逐渐减量，试验后方揭盲抗CCP水平。结论为未分化关节炎患者的治疗“机会窗”确实存在，可以阻止或延缓UA进展至完全RA并减缓Ｘ线进展。
如果治疗本身已被延迟，RA患者真正对干预措施起反应时是否处于“早期”仍然是一个问题。对RA而言，DMARDs显著改善长期预后大约需要6个月（可能更短时间）。大量患者首次就诊风湿科医师可能已经超出了治疗机会窗。在病程的1-3年内早期应用DMARDs较延迟治疗而言可显著延缓关节破坏，改善功能状态。非常早期应用DMARDs优于延迟治疗 。早期治疗有赖于早期迅速的诊断和评估。延迟治疗导致治疗成功率及持续缓解率降低。
同样的治疗在疾病早期开始较晚期开始更容易获得成功。疾病严重程度可反映损害以及炎症程度，达到一定程度具有不可逆性；大约80%的RA患者在诊断1年内快速出现骨侵蚀。本病随时间而逐步进展，逐步进展至不可逆，对治疗反应逐步变差。
“机会窗”存在的可能机制如下：1.滑膜炎的质变：“治疗窗”内疾病对治疗的反应更好，因为滑膜炎早期和晚期细胞及细胞因子环境不同；2.滑膜炎的量变：一旦疾病累及的滑膜组织达到一定阈值，则治疗效果变差。3.不同疾病过程滑膜病理不同：在疾病的早期阶段和晚期阶段，疾病过程不同。疾病早期滑膜炎的病理过程不同于晚期，因此对特定治疗的反应亦不同。病程与良好治疗预后之间并非线性关系，有证据表明一定的治疗时间窗确实存在，在此时间窗内RA更易治疗。在为期52周的研究中，早期RA应用ETN+MTX组患者达到DAS28的缓解速度及缓解率显著优于单用MTX组。
EMPIRE研究：早期炎性关节炎应用依那西普联合甲氨蝶呤诱导缓解的随机对照研究。本研究为为期78周多中心随机空白对照优势研究，纳入110例未用DMARD药物的早期临床滑膜炎的患者，纳入标准为≥1压痛和肿胀关节，诊断3个月以内，同时具有类风湿因子阳性或抗CCP抗体阳性或共同表位阳性，按1:1随机分为MTX+ETN或MTX+安慰剂（PBO），共52周。结论：在本组早期炎性关节炎患者中，几乎1/3患者1年后无压痛、肿胀关节。MTX+ETN在达到治疗终点方面不优于MTX单药。MTX+ETN组出现临床反应，包括达到DAS28-CRP ＜2.6早于对照组。随机对照OPTIMA研究：基于阿达木单抗联合甲氨蝶呤和单用甲氨蝶呤达到稳定低疾病活动度的RA调整治疗方案研究。未达到LDAS的患者快速调整治疗方案可以达到与初始即使用TNF+MTX的患者类似的效果。对大部分患者而言及时调整治疗方案可以达到基线即应用ADA+MTX的类似疗效。
EULAR关于早期关节炎处理的推荐：1.关节炎被定义为存在关节肿胀，伴疼痛或晨僵。大于一个关节炎的患者应当就诊风湿科医师，最好在首次出现症状6周内就诊。 2.临床检查手段是诊断关节炎的可选方法。对于可疑病例，超声、能量多普勒、MRI可对诊断滑膜炎提供帮助。 3.除外RA以外的其他疾病需要仔细的病史采集和实验室检查，建议至少完成如下实验室检查：全血细胞分析，尿液分析，转氨酶，抗核抗体。4.对于每一位就诊于风湿科医师的早期关节炎患者，应评估如下因素以判断疾病持续及侵蚀的风险：肿胀及压痛关节数，ESR或CRP，RF水平，抗CCP抗体，影像学侵蚀情况。 5.有可能进展为持续性和/或侵蚀性关节炎的患者，即便不能完全满足炎性风湿免疫疾病的分类标准，仍应当尽早使用DMARDs。 6.与疾病有关的患者信息以及治疗和预后是非常重要的。应对疼痛所致功能障碍和维持患者工作能力而开展的教育计划是非常重要的辅助干预手段。 7.对于有症状的患者，在排除了胃肠道、肾脏和心血管禁忌后应当应用NSAIDs。 8.全身应用糖皮质激素可减轻疼痛和肿胀，被认为是辅助DMARD治疗的有效手段（主要为短期应用）。关节腔局部注射糖皮质激素可有效缓解局部炎性症状。9.在DMARDs中，甲氨蝶呤被认为是首选药物，对于有进展为持续性关节炎的患者应当作为首选。 10.DMARD治疗的主要目标是达到缓解。需规律监测疾病活动度及药物副作用以决定治疗方案的选择和更改（DMARDs包括生物制剂）。 11.非药物干预手段如动力性运动，作业疗法，水疗可作为早期关节炎药物治疗的辅助干预手段。 12.监测疾病活动度包括压痛及肿胀关节计数，患者及医生的总体评分，ESR，CRP。在未达缓解前，应当每1-3个月评估一次关节炎活动度。前几年应当每6-12个月应用Ｘ线评估结构破坏情况。功能评估（如HAQ）可作为疾病活动度和结构破坏监测的补充。
RA T2T 首要原则：国际RA治疗专门工作组2014年对治疗规则进行了更新，更新了4条关键原则与10条共识。4条关键原则是对RA的治疗必须建立在患者与风湿科医师达成共识的基础上；治疗RA患者的主要目标是改善长期健康相关生活质量，需通过控制症状，预防结构破坏，改善功能，参与社会活动及工作相关活动达到上述目的；控制炎症是达到上述目标的主要手段；对RA的基于目标的治疗需监测疾病活动度，调整治疗方案以达到最佳预后。RA T2T 主要推荐：1.治疗RA的主要目标是达到临床缓解。2.临床缓解指无显著炎性疾病活动的症状和体征。3.缓解为一明确目标，低疾病活动度亦为一可接受的治疗目标，尤其对于长病程患者。4.建议在日常临床工作中应用包括关节评估在内的综合评估手段判断疾病活动度，以此指导治疗选择。5.评估疾病活动度以及治疗靶标应根据合并症，患者因素及药物相关风险综合确定。6.必须规律的评估和记录疾病活动度，对于高/中疾病活动度者每月评估，对低疾病活动度或缓解患者可降低频率（如每6个月一次）。7.应当综合判断疾病活动度，同时判断结构改变，功能受损以及合并症，进而决定临床决策。8.在预定治疗目标达到前，至少每3个月需调整一次治疗方案。9.制定好的治疗目标应当贯穿于整个治疗过程。10.风湿科医师应当让患者参与到制定治疗目标以及实现策略上。
早期强化治疗使许多患者获益最大化并改善长期预后。早期干预可显著延缓，甚至预防致残以及不可逆损伤。明确对疾病预后有影响的因素有助于确定个体化治疗方案，进而优化整个治疗方案。当然，完成上述目标需要所有风湿科医师、护士以及健康专家的共同努力。
大部分早期RA患者经临床检查（关节计数）以及实验室检查（ACPA，RF，ESR，CRP）可被确定。对于不能明确的病例，MRI及超声检查有助于诊断。具有急性症状的患者应当在除外其他风湿病及感染后立即治疗（止痛治疗，糖皮质激素）。早期关节炎的诊断挑战在于： 血清阴性RA； 晚发类风湿关节炎与手OA急性发作鉴别；其他累及中小关节的风湿病（如SPA，结缔组织病） 。在DMARD治疗开始前应当完善胸部X线及腹部超声检查（早期关节炎合并恶性肿瘤以及感染性疾病并不罕见） 。对于症状不明确的患者应当就诊骨科（完善钙，磷，维生素D，甲状旁腺素，TSH，骨钙素，绝经后女性查DXA）以完善关节痛的鉴别诊断 。所有早期RA的患者应当进行严格的T2T治疗，并及时调整 。早期活动，功能锻炼，适度的力量训练以及生活方式的改变是综合治疗概念的一部分，可以改善患者的工作能力和社会生活能力。
——转自刘湘源微信平台 |
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狗仔卡
发表于 2015-9-14 22:45:53
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