托法替尼治疗类风湿关节炎有效性和安全性研究进展【尚杰】枸橼酸托法替布片

可乐加水

文章作者：刘兴振 范洁 赵东宝

RA因对关节及周围组织造成不可逆的破坏，过去被称为“不死的癌症”。随着生物制剂等抗风湿药物的快速发展，多数RA的患者可获得快速、有效的临床缓解。

近年来，随着对RA发病机制研究的不断深人，针对Janus激酶(JAK)-转录激活因子（STAT)、Wnt和NF-kB等信号通路的新药研发进展也非常快。托法替尼(tofacitinib)就是一种作用于JAK-STAT信号通路的小分子JAK抑制剂（主要抑制JAK1和JAK3，轻度抑制JAK2)。

通过抑制JAK磷酸化，托法替尼减少STAT的磷酸化，从而使下游炎性细胞因子的合成减少，起到治疗RA的作用。美国食品药品监督管理局(FDA)于2012年批准托法替尼用于治疗RA。

除了前期的Ⅱ期临床试验，目前也已完成了6项Ⅲ期临床试验来评估托法替尼的有效性和安全性。最近一项刊登在新英格兰医学杂志上的Ⅲ期临床试验结果显示对于初诊或没有接受足量甲氨蝶呤治疗的RA患者，托法替尼进行单一治疗效果要优于甲氨蝶呤这一传统治疗RA的一线药物，再一次突出了托法替尼这一新型DMARDs的良好应用前景。

但欧洲药品管理局却出于安全性考虑，还没有批准托法替尼的上市。托法替尼能否成为治疗RA的一线药物，还需要更多的临床数据支持。

1 托法替尼治疗RA的机制

JAK的激活在介导自身免疫性疾病中炎性因子产生和免疫细胞活化方面发挥重要的作用，主要包括JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2。JAK1和JAK2在机体生长、神经系统发育和造血方面发挥调节作用，JAK3和Tyk2则参与机体的免疫应答。

当细胞因子与靶细胞上受体结合后，可以使JAK磷酸化从而使STAT也发生磷酸化，进而激活JAK-STAT信号通路而发挥调节转录的功能。这一通路在RA的发生发展中也起到重要作用，RA患者的滑膜组织中JAK-STAT信号通路就是高表达的。

托法替尼主要抑制JAK1和JAK3，JAK3主要通过与IL-2R7链的细胞因子（L-2，IL-4，IL-7，IL-9)结合从而活化T细胞，JAK1则主要与y链的细胞因子结合，如IL-6、IL-10、IL-13及IFN-7。抑制了JAKs，就可以通过抑制IL-2和IL-4而减少促炎因子的合成，减少滑膜的成纤维细胞产生IL-6，减少对NF-kB信号通路的激活以及减少CD14+单核细胞产生IL-8。经过对上述一系列细胞因子和信号通路的影响，托法替尼通过减少T细胞和其他炎症细胞的募集，减轻了RA患者滑膜的炎症和关节破坏。

但是，JAK1对IFN-y产生起着重要的作用，而JAK3则介导淋巴细胞的成熟，所以作为JAK抑制剂的托法替尼就很有可能使淋巴细胞数量下降从而增加RA患者感染和肿瘤的风险。因此，托法替尼治疗RA的安全性也备受关注。

2 有效性研究

前期的n期临床试验已经证明托法替尼与安慰剂相比无论是单独使用还是与甲氨蝶呤联合使用，都可以获得显著的ACR20反应率。目前已有6项Ⅲ期临床试验来评估托法替尼的有效性。

在2项为期6个月的临床试验中，对于DMARDs或者TNF-a抑制剂反应不敏感的RA患者，给予托法替尼(5mg或10mg口服，每日2次)或先服用安慰剂3个月再加用托法替尼，结果均显示托法替尼治疗后ACR20反应率、健康评估问卷残疾指数HAQ-DI、疾病活动度评分DAS28-4等几项主要指标均优于对照组。

在一项为期12个月的临床试验中，正在接受甲氨蝶呤标准剂量治疗的717例活动性RA患者被随机分为5组:托法替尼5mg组、托法替尼10mg组、阿达木单抗40mg组、先服用安慰剂6个月再加用托法替尼5mg组及先服用安慰剂6个月再加用托法替尼10mg组。结果显示积极治疗组的治疗效果明显优于安慰剂组，托法替尼疗效与阿达木单抗相当。

在另外一项为期12个月的临床试验中，将792例对一种或几种DMARDs反应不敏感的RA患者随机分为托法替尼5mg组、托法替尼10mg组及安慰剂组。结果显示托法替尼可以改善对DMARD反应不敏感的活动性RA患者的病情。托法替尼10mg组患者在接受治疗后2周就出现显著的ACR20、ACR50和ACR70反应率；托法替尼5mg组患者在接受治疗后2周就出现显著的ACR20、ACR50反应率，而在4周才出现显著的ACR70反应率。

在一项为期24个月的临床试验中，正在接受甲氨蝶呤治疗的797例RA患者被随机分为托法替尼5mg组、托法替尼10mg组、先服用安慰剂3个月再加用托法替尼5mg组及先服用安慰剂3个月再加用托法替尼10mg组。结果也显示出托法替尼对活动性RA的治疗效果明显优于安慰剂组。

Lee等最近在新英格兰医学杂志发表了他们的临床试验结果，不同于前几项临床研究，该研究直接将托法替尼与传统治疗RA的一线药物甲氨蝶呤进行了比较。958例初诊或没有接受治疗量甲氨蝶呤的活动期RA患者被随机分为甲氨
蝶呤组（186例）、托法替尼5mg组（373例）及托法替尼10mg组(397例)。

结果显示在治疗后6个月，托法替尼组关节破坏程度要比甲氨蝶呤组轻，这种显著差异在治疗12个月和24个月后依然存在;在治疗6个月时，托法替尼5mg组和托法替尼10mg组ACR70反应率显著高于甲氨蝶呤组(分别为25.5%、37.7%和12.0%，P<0.01)，在24个月时差异也依然有统计学意义。

这项研究很好地证明了托法替尼无论在改善患者RA患者的症状、体征还是关节破坏方面的疗效均优于甲氨蝶呤，也说明托法替尼有可能跻身于治疗RA—线药物的行列。

3 安全性研究

除了托法替尼治疗RA的有效性，其安全性和耐受性也是我们非常关心的问题，它们也决定了托法替尼能否被广泛地用于临床。在前期的临床试验中，如果患者服用超大剂量的托法替尼(如100mg)，没有严重不良事件的报道，提示该药有较好的耐受性。

从已经完成的1&#12316;3期临床试验报道的数据来看，比较常见药物不良反应为头痛、恶心、呕吐、腹泻、头晕以及定向障碍，另外还有一些不常见的不良反应包括足部畸形、髋关节骨关节炎、股骨骨折、心力衰竭、急性粒细胞减少、血小板减少以及贫血。这些药物不良反应多为轻至中度，无需减量或中断治疗。

但是目前也有2例死亡病例的报道，1例死于脑血管事件(托法替尼15mg口服，每日2次），1例死于肺炎导致的心肺衰竭(托法替尼3mg口服，每日2次)。

因为JAK对IFN-&#978;产生淋巴细胞的成熟均起到一定的作用，所以托法替尼导致的感染也成为我们重点关注的问题。严重的感染包括鼻咽炎、胃肠炎及肺炎等。另外，疱疹病毒感染也比较常见。

Lee等报道的疱疹发生率为托法替尼5mg组3.5%、托法替尼10mg组4.5%以及甲氨蝶呤组1.1%。但是RA的患者患疱疹的风险本来就是高的，那么托法替尼和疱疹的关系到底是怎样的呢？

为此，Winthrop等也专门进行了分析，他们回顾性分析了前期临床试验中4879例接受托法替尼治疗的患者，有239例疱疹病毒感染的患者，其中16例(7%)为严重感染，24例(14%)停药后依然存在长期感染。疱疹病毒感染率分别为托法替尼5mg组4.4%/年、托法替尼10mg组4.2%/年而安慰剂组为1.5%/年，但是亚洲人群服用托法替尼后疱疹病毒感染率为7.7%/年，明显高于其他人群。

这说明托法替尼与疱疹病毒感染的关系还是比较明确的，能否利用疫苗接种等方法降低这种风险也需要进一步的研究。因此，在向中国RA患者推荐使用托法替尼时也应提前交代疱疹病毒感染的可能风险。

我国是结核和乙型肝炎的高发区，RA合并结核或者乙型肝炎的发病率呈上升趋势。对于曾经暴露于结核的RA患者，在给予托法替尼治疗前应进行潜伏结核感染的筛查。

在已确诊有潜伏或活动性结核的RA患者中，在使用托法替尼治疗前的抗结核治疗方案还需要和结核病专家共同制定，抗结核治疗疗程目前还不能确定。

因为合并乙型或丙型肝炎的RA患者被排除在临床药物试验外，所以目前也没有关于托法替尼对慢性肝炎病毒再活化影响的数据。

从目前的数据看，使用托法替尼后确实会出现不同程度的淋巴细胞下降，但严重的淋巴细胞降低还是非常少见的。除了对淋巴细胞降低的担忧，Piscianz等在体外实验中发现，当停用托法替尼后，淋巴细胞的增殖扩散会出现明显的反弹。这也使得很多学者担心停用托法替尼后，RA患者的病情是否也会出现反弹的情况呢？

但是Piscianz等进行体外实验的托法替尼的浓度要比人体治疗浓度高100&#12316;1000倍，这一结果是否具有临床意义，还需要对停药后患者进行进一步的随访监测来解答。

临床试验中观察到的血肌酐升高和血脂变化也使得我们担心托法替尼会不会使原本肾疾病和心血管风险就偏高的RA患者雪上加霜?

初步数据显示，托法替尼在肾功能下降的患者体内半衰期有所延长，如果托法替尼影响肾功能的话，那么托法替尼的半衰期会进一步延长，从而进一步影响肾功能，这就有可能形成恶性循环。

但是，前期一项临床试验证明托法替尼用于肾移植的患者是安全的。在托法替尼治疗RA临床研究中可以观察到血肌酐和血脂异常在停药后基本都可以恢复正常，且没有导致肾功能的明显下降。

前期的多项临床试验已经证明了托法替尼在改善RA患者症状和延缓关节破坏方面显著的疗效。托法替尼有望成为广泛用于临床治疗RA的又一新型武器，但是其远期疗效以及其在感染、肿瘤、生化方面的影响还有待进一步基础和临床方面的研究。

黑猩猩

要优一点、、不错、不会伤胃吧

病魔斗士

好文章，收藏了。谢谢可乐先生。

病魔斗士

又过了两个月了，不知该药何时能够上市，尽早解除我们的痛苦。

珍惜健康

想知道吃过的朋友感觉怎么样，好像印度有一种仿制药叫托法替布价格也便宜，吃过的朋友谈谈