注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白说明书

博达

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白说明书
【药品名称】
通用名：注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白
商品名：益赛普
英文名：Recombinant Human Tumor Necrosis Factor－α ReceptorⅡ：IgG Fc Fusion
  Protein for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Erxing Zhongliuhuaisiyinzi Shouti－Kangti Ronghedanbai
本品主要成分：
每瓶含重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白（rh TNFR：Fc）12.5毫克或25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羟甲基氨基甲烷1.2毫克。用1毫升灭菌注射用水溶解。
　　
【性状】
本品为白色冻干粉针剂。
　
【药理毒理】
已知TNF是类风湿性关节炎（RA）病理过程中的一个主要炎性介质，其参与调控的炎症反应可导致关节的病理改变。本品的作用机制为竞争性地与血中肿瘤坏死因子(TNF)－α结合，阻断它和细胞表面TNF受体结合，降低其活性。
急性毒性试验结果显示给予小鼠静脉注射160mg/kg的益赛普，未见毒性反应；
给予猴4周的长期毒性试验结果显示，15mg/kg剂量的益赛普，无明显毒性反应。
　
【药代动力学】
临床研究表明，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白经皮下注射后，在注射部位缓慢吸收。单次给药后，约48小时后可达血药浓度峰值。绝对生物利用度约为76%。每周给药2次，达稳态时的血药浓度约为单次给药峰度的2倍。
11名活动性类风湿关节炎患者皮下注射25mg/次，每周2次，连续给药6周后，rhTNFR:Fc达稳态的时间为408±20h，达稳态时峰浓度(Css)max为3.0±0.2μg/ml，达稳态时谷浓度(Css)min为2.6±0.2μg/ml， 平均稳态浓度Css为2.8±0.3μg/ml,波动系数FI为12.8±3.3%。最后一次给药后rhTNFR:Fc的半衰期T1/2 为74±4h，Tmax为53±6h，CL为102.8±10.4ml/h。
在健康人和急性肾脏或肝脏功能异常的病人中观察到的血药浓度没有十分显著的差别，因此，对于肾脏功能受损的病人无需调整剂量。在研究中未观察到甲氨蝶呤（mtx）对重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白的药动学的影响。
　
【适应症】
本品适用于中度及重度活动性类风湿关节炎患者。
　
【用法用量】
成人推荐剂量为每次25mg，皮下注射，每周二次。注射前用1毫升注射用水溶解，溶解后可冷藏72小时。
　
【不良反应】
常见不良反应是注射部位局部反应，包括轻至中度红斑、搔痒、疼痛和肿胀等，注射部位反应通常发生在开始治疗的第一个月内，在随后的治疗中发生频率降低。注射部位反应平均持续3－5天。其它不良反应为头痛、眩晕、皮疹、咳嗽、腹痛等。
据国外文献报道,同类产品的不良反应还有如下报道，这些不良反应在本品的使用中也可能发生：
感染
最常见的感染是上呼吸道感染。在安慰剂对照试验中，没有观察到严重感染的发生率有显著升高（安慰剂和重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白组的发生率都约为1%）。在所有临床试验中，RA患者中发生的严重感染有：肾盂肾炎，支气管炎，化脓性关节炎，腹部脓肿，蜂窝组织炎，骨髓炎，伤口感染，肺炎，足脓肿，腿部溃疡，腹泻，鼻窦炎和败血症。开放性试验中严重感染的发生率和对照试验中的发生率比较也基本相似。在上市后的应用中，严重感染包括败血症和死亡都有报道。有些发生在开始使用后几周内。许多患者除了患有RA外，还合并有其它问题（如糖尿病、充血性心衰、活动性或慢性感染）。一个有关败血症的临床试验（并非均为RA患者）提示重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗可增加已患败血症患者的死亡率。
免疫原性
对接受过重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗的RA、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎或银屑病患者进行了多时间点的抗重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白抗体的检测。大约6%接受过重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗的RA、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎或银屑病患者至少一次检测出针对TNF受体和其它重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白药物蛋白成分的抗体，均为非中和性抗体。未发现抗体产生与临床疗效及不良事件的相关关系。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白的长期免疫原性尚不清楚。
自身抗体
对RA患者取多点血清对自身抗体进行了检测。在RA试验I和II中，ANA新发阳性（≥1:40）的患者比例重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白组（11%）较安慰剂治疗组（5%）为高。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗后新发抗双链DNA抗体的患者比例也较高，放射性免疫方法中重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗组15%，安慰剂治疗组4%，绿蝇短膜虫方法中重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗组为3%，安慰剂组则无。新发抗心磷脂抗体的患者比例，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗组与安慰剂治疗组相似。在RA试验III中，和MTX组比较，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗后新发自身抗体无明显差别。但长期应用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白对自身免疫性疾病的影响还不清楚。
恶性肿瘤
在使用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白的对照试验中（对照治疗时间为3-6个月），3435名接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗者中有2例淋巴瘤，1335名对照患者中未发生。
在有3389名RA患者接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗，平均治疗时间28个月（约8000人-年）的临床试验中，观察到有6例淋巴瘤（0.07例每100人-年）。在对照和开放试验中，4650名接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗患者中（约9062人-年）观察到7例淋巴瘤，是正常人群中预期淋巴瘤发生率的2倍。
另外还有45例肿瘤发生，最常见的是结肠，乳腺，肺和前列腺肿瘤，发生率和类型同正常人群中的预期类似。在3年的观察中，对每6个月的肿瘤发生率进行分析发现没有明显变化。
血液系统：
以重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗的病人有发生较罕见的红细胞、白细胞、血小板下降及极为罕有再生不良性贫血。因此 在以重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗期间， 如果发生血液系统的异常或感染的症狀(例如：持续高热、咽喉疼痛、瘀斑、出血及面色苍白)应立即就医，而且立即对这些病人进行血常规检测；如果确认有血液系统的不良反应，应中止本品的治疗。
中枢神经系统：
在重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗的病人中有发生中枢神经系统的脱髓鞘病变。不过与重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白的关系目前尚不清楚。因此建议医生在使用本品前，对于既往有脱髓鞘病变的病人，应慎重考虑。
　
【禁忌】
败血症、活动性结核病患者、对本品或制剂中其他成分过敏者禁用。
　
【注意事项】
1. 在同类品种的上市使用中发生了严重的感染（败血症、致死的危及生命的感染），因此，当医生发现患者有反复发作的感染史或者有易导致感染的潜伏疾病时，在考虑使用本品时应极为慎重。
2．在使用本品过程中患者出现上呼吸道反复感染或有其他明显感染倾向时，应及时到医院就诊,由医生根据具体情况指导治疗。
3．当发生严重感染如糖尿病继发感染，结核杆菌感染等时，患者应暂停使用本品。
4．在使用本品的过程中，应注意过敏反应的发生，包括血管性水肿、荨麻疹以及其他严重反应，因此，一旦出现过敏反应的发生，应立刻中止本品的治疗，并予适当处理。
5．由于TNF可调节炎症及细胞免疫反应，因此在使用本品时，应充分考虑到可能会影响患者的抗感染及恶性肿瘤的作用。
6．目前尚无接受本品的患者在接种活疫苗后造成传播感染的数据，但在使用本品期间不可接种活疫苗。
7．在同类品种上市后报道中发现有可能导致充血性心衰的病人病情恶化，因此，对于有充血性心衰的患者在需要使用本品时应极为慎重。
　
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇及哺乳期妇女禁用。
　
【儿童用药】
对于此适应症，尚无明确的儿童用药资料。
　
【老年患者用药】
国外文献报道，197例65岁以上的老年患者进行了临床试验，在安全性及有效性方面，与青壮年患者没有显著性差别。由于在老年患者中通常易发生感染，因此在治疗中应予以注意。
　
【药物相互作用】
目前尚无明确的药物相互作用资料。
　
【药物过量】
人对rh TNFR：Fc的最大耐受剂量尚未确定。国外文献报道，在对健康志愿者进行的内毒素血症研究中，以单剂量60mg/m2静脉注射未见剂量限制的毒性。在一组类风湿关节炎临床试验中，一位患者误用rhTNFR：Fc 62mg/m2 每周两次皮下注射，连续3周，并未见不良反应发生。
　
【规格】
本品有两种规格：12.5mg/瓶和25mg/瓶。
　
【贮藏】
本品应置于2－8℃，避光干燥保存,不可冷冻。
　
【包装】
每盒一瓶。
　
【有效期】
暂定三年。
　
【批准文号】
    国药准字S20050058和国药准字S20050059。
　

真有助

谢谢博达，你的帖子含金量都很高，受益匪浅[ganbei]

茫然

原来大家常说的益赛普就是肿瘤坏死因子啊！我看过一篇报道说这个肿瘤坏死因子
对ＲＡ应该很有作用呀！可有康友用了效果也不是很理想．也不知道什么时候能有
一种特效药问世啊！

ggg1989123

[wen] [qiong] 我来看看？[qi]

云帆

对应用很长时间甲氨喋呤而疗效不大的患者,使用益赛普有作用吗?

aya

原帖由 云帆 于 2007-11-7 18:12 发表
对应用很长时间甲氨喋呤而疗效不大的患者,使用益赛普有作用吗?

yi

对于大多数生物制剂包括益赛普，类克，国外还有好几种已上市的，都应该是用于甲氨喋呤无效或者不耐受的患者，这就是我们为什么平时所说，甲氨喋呤是首选药物。目前尚没有直接比较过哪一个生物制剂更好，所有的生物制剂的疗效都是和甲氨喋呤比，因为目前国内外指南中推荐的首选药物仍是甲氨喋呤。但是如果这些生物制剂能上市，都说明在甲氨喋呤无效的患者中的疗效比甲氨喋呤好。但是，请注意，并不是甲氨喋呤无效的患者用了生物制剂都会有疗效，而是说在这一类患者中，生物制剂的疗效好于甲氨喋呤，并具有统计学意义。

比如（具体数字我记不住了，这里不是真实数字，具体数字有的说明书有，有的医生可能会知道）:甲氨喋呤用了3个月都没效的患者分两组，一组继续甲氨喋呤，一组改用生物制剂，6个月后甲氨喋呤有效的人占30％，生物制剂有效的人50％，经过统计证实生物制剂和甲氨喋呤的差别是有意义的，所以结论就是生物制剂在甲氨喋呤无效的患者中的疗效好。在临床上生物制剂用于这一类患者的有效率也只有50％，还有50％的患者是无效的。所以如果一个患者如果甲氨喋呤3个月都没效，医生就要想了，如果病人可以承受经济压力，那么换生物制剂好的可能性大一点，如果没有钱，就继续甲氨喋呤或者换另外一种DMARDs。

aya

肿瘤坏死因子是坏的，现在的药物是拮抗，阻滞肿瘤坏死因子的，所以是他的抗体，就是让体内的肿瘤坏死因子变少，不能起作用的，病友们千万别搞混了哦[ok]

纤纤纤

都说她贵，到底多少钱一针啊。一般要打多久呢。

汪芳

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白
480元一支，一次注射两支.    一次要打三个月，我母亲打了，血沉还上去了。