127-第127章 四环素类药物

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目录：

+ g, |- H$ j: |第一节 历史回顾 （2楼）
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第二节 四环素类药物的化学结构和药代动力学（3楼）

第三节 四环素类药物的药理学作用 （4楼）

  j+ H# S& C& ~$ N第四节 四环素类药物的临床应用 （5楼）

第五节 四环素类药物的副作用和毒性（6楼）

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四环素是19世纪40年代从土壤标本筛选新抗生素时发现的。它以对立克次体、衣原体、革兰阳性和革兰阴性细菌等均有效而受到重视。四环素作为一种广谱抗生素而被广泛用于临床已多年，但近年来，因其耐药菌株的出现和比它抗菌作用更强的抗生素问世而失去往日的重要地位。   
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* r! Y1 e$ c+ p# H      早在20世纪 30年代后期，人们经过多次动物实验研究，提示多关节炎发病与支原体感染有密切相关性，后支原体关节炎被许多实验室用于感染性多关节炎的动物模型。四环素于1948年问世，而在同年Dienes等首次提出了类胸膜肺炎菌(pleuropneumonia-like organisms,PPLO)可以引起滑膜组织的发病，如同泌尿生殖系的炎症一样。1952年已很明确PPLO与关节性疾病存在明显的相关性。1965年Bartholomew从类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮及赖特综合征中分离出这些PPLO，后证实就是现在所说的支原体。Brown报告了大猩猩由于支原体感染出现了似类风湿关节炎症状，用四环素治疗后症状全部消失。正由于上述的种种发现，导致了风湿病学者提出用四环素类抗生素治疗 RA的假设学说，基于这一学说，1968年出现了关于用四环素治疗RA的报导道。随着，RA病因学中免疫学机制的证据增多，这种由于支原体感染而导致RA的理论显得无力，逐渐引起内科医生的怀疑并倾向反对应用抗生素治疗。1971年，一个否定四环素疗效的报告发表，虽然该报告的病例不多，剂量也不高(250mg)，但没有治疗效果的观点被人们所接受。   
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      20世纪80年代，一些新的发现对上述看法有了改变，四环素作为抗关节炎药物的观点重新抬头。例如，在活动性关节炎病人的关节中发现存留细菌的颗粒、抗原和核酸，以及发现伯氏疏螺旋体感染引发的慢性莱姆病。这些发现为在炎性关节炎中用抗生素提供了理论依据。1962年脱氧土霉素(强力霉素),1967年二甲胺四环素(米诺环素)问世，它们具有良好的胃肠道的吸收和组织穿透力，为治疗RA提供效果更强和更可靠的药物。   

      随后，有关四环素抗关节炎和抗炎活性的实验取得重大突破:人们发现牙眼炎等牙周疾病与RA有着相同病因学，四环素和没有抗菌作用的四环素衍生物对牙酿炎都有明显的治疗效果，实验证明其作用机制是抑制了胶原酶活性。   

      近年来，四环素类化合物新品种增长很快，并被医生们用于类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松、肿瘤、脑血管缺血和腹部主动脉瘤等的治疗，四环素的抗风湿作用已经被肯定。

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四环素是一类菲烷结构的广谱抗生素，因化学结构中有四个苯环而命名，有天然的和半合成的两大类。天然的从链丝菌属培养液中提取，如金霉素(chlortetracycline)、土霉素(oxyteramycin)、四环素(tetracycline)和去甲金霉素(demeclocycline)等，四环素也可由金霉素催化脱卤作用制成。半合成的有脱氧土霉素(doxycycline，强力霉素)和二甲胺四环素(minocycline，米诺环素)等。所有四环素类抗生素的化学结构都有四个融合环组成的菲烷母核结构，即氢化并四苯核心结构。它们的化学结构见图127一1。通过对四个融合环上不同的取代基进行变换，发展成为没有抗菌作用的新型四环素。它们中大多数是以 位上的二甲基氨被去掉。新型四环素虽然没有抗菌作用，但其非抗菌作用被保留，与二甲胺四环素和脱氧土霉素比较，很多活性还有所增强。
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      四环素类抗生素的抑制细菌作用是通过与细菌RNA核蛋白体30-s亚基结合，抑制其蛋白质合成，阻断tRNA与 mRNA一核蛋白体复合体上的受体结合。四环素进人细菌，穿过细菌细胞膜是通过被动扩散和主动转运。因为哺乳动物细胞缺乏活性转运机制，它们核蛋白体对四环素抑制敏感性低，所以抑制哺乳动物的蛋白合成需要较高浓度的四环素。细菌对四环素耐药通常通过胞质粒(plasmid )介导，最初是由于药物的蓄积降低。细菌体内药物蓄积降低是由于药物内流的降低或依赖能量外流途径的发展。微生物对一种四环素耐药对另一种也会耐药。二甲胺四环素和脱氧土霉素对微生物的作用超过其母代抗生素，细菌对它们的耐药也低于它们母代。一般来说，革兰阳性菌对四环素的敏感性大于革兰阴性菌。然而，四环素很少用于革兰阳性菌的感染，因为对四环素耐药的细菌较多，且有其他更有效的抗生素可用。四环素用于革兰阴性和革兰阳性菌的感染，只是当细菌敏感试验结果证明敏感时才使用。四环素还用于非典型肺炎和立克次体、衣原体、支原体、钩端螺旋体和其他螺旋体等多种致病微生物引起的感染。   
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/ @1 Z9 `  v1 V8 j$ h      四环素类抗生素在肠道被不完全吸收，主要在胃和小肠上段。胃肠道吸收大约60 ，食物、抗酸性物、二价或三价离子均可明显降低其吸收。二甲胺四环素和脱氧土霉素在胃肠道的吸收超过 95%。虽然抗酸性物和二价或三价离子可能降低二甲胺四环素和脱氧土霉素吸收，但同时摄人含有奶制品的食物只能把血浆药物浓度高峰推迟1小时和减少吸收11%0口服500mg四环素1一3小时后，高峰时血浆药物浓度为4pg/ml，半衰期为8.5小时。二甲胺四环素和脱氧土霉素的半衰期是 16--20小时，口服100mg, 2小时后达到药物高峰，血浆药物浓度是2--4pg/ml，高于lpg/ml的血浆药物浓度维持8-12小时。口服或注射给药可获得相同的血浆药物浓度。四环素注射给药可进人全身组织，蓄积在网织内皮细胞、骨、牙质和没有长出牙的釉质。它们能透过胎盘，也能进人乳汁。不同的四环素类抗生素与血浆蛋白结合的范围在30%-90%。二甲胺四环素和脱氧土霉素的脂溶性较高，在不同组织及眼泪、唾液和其他分泌物中达到甚至超过血浆药物浓度。   

. g2 a2 x4 G, P4 k, x1 s1 k3 y1 f5 d      四环素类抗生素60%以上通过肾脏排泄，肾功能不良病人应减少剂量。它们也集中在肝脏，分泌到胆汁，部分被再吸收。   

& }3 c; B. R8 i! k+ t. z      二甲胺四环素的口服吸收完全，不受食物和牛奶的影响。主要在肝脏代谢，进行肠肝循环，只有10%在肾脏排泄，所以只是在严重肾功能不良时才需要调整剂量。  
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8 M4 l, S9 X! ~5 d% M, D9 x; |      脱氧土霉素主要经肝、胆和消化道消除，药物大部分以灭活形式或络合形式随粪便排泄，故对肠道菌群无影响。因为它的消除不依赖肾脏，所以有肾功能不良的病人不需要减少剂量。

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四环素类抗生素(主要是二甲胺四环素和脱氧土霉素)的非抗微生物作用，至今还没有在RA等病人上获得直接的证明，然而实验室获得的证据却是广泛的和一致的。尽管对四环素治疗RA的作用机制还没有深人的研究，但可以肯定治疗RA的作用是一种或几种非抗微生物作用的结果。当初，四环素被用来治疗RA,是认为这些疾病是由感染引起的。尽管包括DNA或鉴定微生物产物等现代研究技术的广泛使用，RA与急性或慢性感染间或RA与致病因子间的关系，至今还没有被证明，但是，在一些RA病人中，要除外感染因子也是困难的。四环素治疗RA的好处可能部分来自它的抗微生物作用。   
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      抑制蛋白质合成的抗生素在抑制细菌生长的同时，常常能降低机体的免疫能力。四环素的非抗菌作用涉及影响炎症反应过程中包括多形性白细胞、单核细胞以及T和B淋巴细胞等一系列细胞。试管研究发现，四环素能减弱多形性白细胞的随意运动、趋化作用和吞噬作用，其浓度在动物体内也能够达到。四环素和脱氧土霉素还有降低血清的杀菌作用，认为降低局部松节油所引起的炎性反应与补体系统有关系。实验还证实，四环素可抑制补体C3转变为活性物质，抑制网状内皮系统，也可能与补体功能不全有关。四环素还能影响用羊红细胞免疫的小鼠T细胞的功能而降低迟发型变态反应。人外周血单核细胞抗 CD3引起的增殖和有丝分裂可被四环素、脱氧土霉素和二甲胺四环素降低。在胶原和佐剂引起的大鼠关节炎模型中，口服脱氧土霉素降低关节炎发生率。在人外周血研究中，二甲胺四环素对单核细胞和T淋巴细胞产生的肿瘤坏死因子有一定的抑制作用。四环素还干扰炎症前介质产生及其活性。脱氧土霉素和二甲胺四环素抑制磷脂酶A的酶活性，是一种有效的自由氧基清除剂。   

      对四环素作用机制了解的关键性进展，是通过用二甲胺四环素治疗一种糖尿病大鼠的外周牙病时发现它抑制牙酿胶原酶活性。因为这一发现是在一种无菌动物中进行的，所以肯定这种作用不是四环素的抗菌作用。以后证明，一些经化学结构改造没有抗菌活性的四环素也能抑制胶原酶活性。人们注意到牙眼和关节中发生的破坏性蛋白分解过程是相同的。在骨关节炎的关节软骨细胞以及RA关节中软骨细胞和滑膜成纤维细胞中含铁的金属基质蛋白酶(MMP，胶原酶属)活性增加。二甲胺四环素抑制RA病人滑膜组织和液体标本中的胶原酶活性。在犬的骨关节动物模型中，口服二甲胺四环素可减轻软组织损伤，并降低其软组织提取物中胶原酶和明胶酶。   
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$ y7 Y, f+ l6 ^6 S. l* I      四环素抑制MMP的作用机制可能有三个方面:①鳌合二价钙或锌离子，这种作用可能是一种直接作用;②抑制MMP氧化激活;③降低MMP rRNA，进而降低MMP的产生，这可能是最重要的机制。二甲胺四环素及其衍生化合物的抗血管源性作用与抑制 MMP活性强度相关。   
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1 e6 W( n2 L2 V6 @, e      四环素还能通过调节 IL-1和肿瘤坏死因子诱发软骨细胞，影响一氧化氮(NO)产生。软骨中，NO是一种严重的潜在的有害物质，它可以抑制蛋白多糖和胶原合成、MMP活化和软骨细胞凋亡。四环素和二甲胺四环素抑制人的软骨和鼠的吞噬细胞产生NO，这种抑制显示在RNA的表达和酶的翻译水平，说明四环素有一种潜在“软骨保护”作用。脱氧土霉素和二甲胺四环素能提高环氧酶-2的表达和前列素E:的产生，后者作用不依赖NO。四环素调节RNA水平和选择蛋白的合成的机制至今还不清楚。

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一、类风湿关节炎   

      前已提到 Brown等早在 19世纪50年代就用四环素治疗类风湿关节炎(RA)。后来有人又认为该药没有明显效果。不久，又有人报道用二甲胺四环素治疗RA取得疗效，除临床症状改善外，实验室检查指标也有明显进步。1994年和1995年，丹麦和美国相继报道，他们的大数量且有安慰剂对照的报告肯定了二甲胺四环素的疗效。丹麦的学者用二甲胺四环素100mg，一天2次，治疗26周;美国6个风湿病研究中心也用二甲胺四环素治疗了28周。虽然，他们的病例选择和处理不完全相同，但结果非常接近。治疗组病人的红细胞沉降率、C一反应蛋白、血小板计数、细胞蛋白水平和IgM-RF水平等实验室指标，与对照组比较，有明显进步且有显著性。他们认为，二甲胺四环素治疗RA的效果低于MTX，但其临床适用范围较广。   
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      二甲胺四环素与其他治疗RA的DMARD也做了比较性研究。O' dell对60例血清类风湿因子阳性、病史短于一年、既住从未用过DMARD的RA病人进行了2年与经氯喳的双盲对照研究。一组病人服用米诺环素每日200mg，另一组病人服用经氯喳每日400mg，所有病人均服用小剂量的泼尼松。2年追踪结果显示，二甲胺四环素对RA病人的疗效明显优于轻氯喳，不仅症状缓解快，对泼尼松的需求剂量也比经氯唆组少，部分病人还可停用。Elka-yam做了二甲胺四环素与其他慢作用药合用的比较研究，按用药不同将RA病人为四组:1组甲氨蝶吟(MTX)十金制剂，2组MTX十经氯喳,3组MTX十柳氮磺胺毗吮,4组MTX+二甲胺四环素。经过2年的研究观察，结果显示，药物不良反应(为可逆性)发生率最低的是1组，最高的在3和4组，由于不良反应而终止用药者4组最高，主要因为依从性差、不良反应造成。但这4个组均未出现明显的重度药物不良反应，同时也没有增加单独用 MTX时出现的毒性作用。研究结果仍肯定了这四种组合对RA的治疗是安全有效的。   

      20世纪90年代，二甲胺四环素被国外广泛应用，而国内应用极少，只有些个案报导。在风湿性疾病中二甲胺四环素主要治疗早期类风湿因子阳性的RA，但也有治疗与RA相关性白细胞破碎性血管炎和血清阴性脊柱关节病等报道。

/ e4 G) P: h/ z( X- j   二、反应性关节炎   

      因为感染与反应性关节炎的发生密切相关，作为抗生素治疗这种病的理论依据，也就是应用了四环素的抗微生物效应。因为这种病的周期性反复发作和多变性，可能涉及不同的微生物，以及与症状相应的不同治疗时间和间隔，加大了其临床研究的难度。至今，虽然有不少临床报告，但病例数都不多，结果也不完全肯定，其临床效果有待进一步肯定。现在，四环素用于这种病的持续性原发感染或预防再感染。
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0 A, p+ W) e: \. O/ u   三、骨关节炎   
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      在骨关节炎的关节中，MMP活性增加。脱氧土霉素可抑制骨关节炎 病人软骨匀浆中胶原酶活性。在犬的骨关节炎 动物模型中，当十字形的韧带切断后，连续口服二甲胺四环素可减轻软骨损伤。在接受脱氧土霉素的犬软骨提取物中，胶原溶解和明胶分解也大大减轻。用脱氧土霉素50mg，一天2次，治疗3个月，有颖下领关节炎的病人2/3的症状有所改善，所有病人滑膜标本的胶原酶和明胶酶活性减低。

' _# b) b. K/ G; G# f   四、骨质疏松症   
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      两种骨质疏松症大鼠动物模型(卵巢切除和链哇霉素诱发糖尿病)中，二甲胺四环素、脱氧土霉素及其衍生物均可抑制长骨或牙周膜部位的骨质丧失。绝经期骨质疏松的发展和牙周炎及牙槽骨骨质丧失密切相关，雌激素缺乏或长期糖尿病大鼠，加深骨质疏松同时加速牙周骨质的丧失，这些病大部分是由于口腔细菌引起的炎症反应。   
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      四环素类抑制骨质丧失的机制还不完全了解。四环素积累在骨质中，它的作用可能加强骨的形成和降低骨的吸收。骨质丧失和MMP被抑制相关，但是其破骨细胞的直接作用还没有报道。脱氧土霉素可抑制牙周炎病人牙娘组织MMP活性。经长期双盲法观察证明，低剂量脱氧土霉素可治疗牙周炎。低于抗微生物剂量的脱氧土霉素对维持绝经期妇女骨密度是否有效?这个研究课题正在进行。

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严重影响生命的副作用不常见，低剂量或停药后，轻的副作用是可逆的。在二甲胺四环素控制RA的治疗中，副作用很少见，导致停药的只有7%。
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   一、对骨、牙生长的影响   

: ]% e! W7 J% T) W. J, c      四环素可与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合。妊娠5个月以上的妇女服用这类抗生素时，出生的幼儿乳牙可出现荧光、变色、牙釉质发育不全，畸形和生长抑制。幼儿，尤其是出生后第1年，由于肾发育不全，药物不能充分排泄，即使短期用药，也极易引起乳牙的色素沉着和牙釉质发育不全，易于造成龋齿，牙染色由黄转为棕黄。剂量越大，黄染越深，牙釉质发育不全也更加显著。因此，年龄小于7-8岁儿童、怀孕5个月以上和哺乳的妇女等慎用或禁用。

$ f. }" o% J1 p   二、胃肠道紊乱   
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      恶心、呕吐、上腹部不适、腹胀、腹泻、舌炎、口腔炎和肛门炎等。减少剂量至50mg，每天1次或2次，或与食物同服，可以减轻症状。在RA病人中，因为 RA本身有关节和全身的症状，同时又用其他有潜在肝脏毒性的药物，因此这些副作用不容易及时发现。为此，要求开始治疗 1个月后每 3个月检查全血细胞计数和肝、肾功能。
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/ m" x  F) z: u# z* H   三、头晕或轻度头痛
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0 q* H- F  D2 g% ^+ B) g0 R1 |      妇女更加多见。减少开始剂量(50mg，每天1次或2次)可减轻其副作用，在2-4周逐渐增加剂量。

; j8 J$ n3 x/ }/ g; ]# Z   四、其他

      有关于服用二甲胺四环素产生光敏反应的报道，服药1年或更长会产生灰黑色素沉着，在身体的任何部位都会有，特别在腿胫部。国外报道二甲胺四环素引起可逆性前庭副作用，包括恶心、呕吐、头晕、眩晕及运动失调。前庭反应妇女较男性多见，发生率与剂量高低无明显关系。脱氧土霉素的皮疹少见。因为四环素降低血浆抗凝活性，所以接受抗凝治疗的病人应该减少抗凝药物的剂量。   
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      近年来，国外学者在用米诺环素治疗RA的研究过程中，还发现了该药可诱发类狼疮样症状，并称之为“米诺环素诱导自身免疫综合征(minocycline-induced autoimmune syndrome)”，其特点主要有可逆性的关节痛、关节炎、发热、晨僵、皮肤损害，偶有慢性活动性肝炎表现，同时出现抗核抗体阳性及p-ANCA抗体滴度增高。   
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   五、菌群失调   
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      长期用四环素后，使正常菌群的分布发生改变，敏感菌受到抑制，耐药细菌、真菌(主要是白色念珠菌)等乘机在体内繁殖，发生消化道、呼吸道和泌尿道等感染。如果发生这种情况，应当马上停药，改用其他药物。脱氧土霉素的肠道二重感染少见。   

) @* C' a( T7 H! t& F5 |% N      综上所述，脱氧土霉素和二甲胺四环素对RA、反应性关节炎、骨关节炎和骨质疏松都有一定的疗效，且有副作用低的优点，尤其适用于肾功能不良的病人，这是一个有潜力的抗风湿药物。               
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     参考文献：
% S7 A4 j. h% s! a* G! p
6 [3 {1 l  k( x. v* g5 @( _      杨藻衰.医用药理学.北京:人民卫生出版社，1982.742-749  

  i. A" d# G# q7 @, B- T% ^     季颖，张明发.米诺环素治疗类风湿关节炎.中国新药与临床杂志，2000.19(3):220一223
2 S* ~! t( ~, |9 j1 f
2 c$ M% [; e4 @) z     李小霞，刘恕.美满霉素治疗类风湿关节炎 1例.中华风湿病学杂志，2001.5(4):269  

     刘子荣，刘丽华，丁长海.米诺环素治疗类风湿关节炎.中国药理学通报，1999.15(6):500  
  x: E0 t* ]: o' R
     领玉胜.二甲胺四环素治疗与类风湿关节炎相关的白细胞碎裂性血管炎.国外医学皮肤性病学分册，1997.23(6):269一370
) r" I& G/ E/ Z, X& t% g5 n
     杨俊何.米诺环素治疗类风湿关节炎.国外医学抗生素分册，1996.17(3):233一234

     Cooper SM. Tetracyclines. In: Shaun R, Edward D H. andClement B S, et al. eds,Kelley}s Textbook of Rheumatology. 6thed. Philadelphia: Saunders, 2001. 913一920
3 T0 m& H6 t, X& a! |3 p
     Alarcon GS. Minocycline for the treatment of rheumatoidarthritis. Rheum Dis Clin North Am,1998.24(3):489一499
# v9 Y* E0 m( T6 v5 Y) |
7 p/ f2 i; J( O; r" g5 A0 y1 f     Alarcon GS. Tetracyclines for the treatment of rheumatoidarthritis. Expert Opin Investig Drugs, 2000.9(7):1491一1498  

1 G5 `# w2 l) B9 l& H     Assad SA,Bernstein EF,Brod B, et al. Extensive pigments-tion secondary to minocycline treatment of rheumatoid arthritis. JRheumatol, 2001.28 (3) :679一682

     Bluhm GB, Sharp JT, Tilley BC, et al. Radiographic results from the minocycline in rheumatoid arthritis(MIRA) trial. JRheum, 1997.24(7)1295一1302
! j& H+ r+ U! e. y& j
  U  A! t% E* O. ^; v5 I     Case JP. Old and new drugs used in rheumatoid arthritis: ahistorical perspective. Part 2 : the newer drugs and drug strategies.Am J Therapy, 2001.8(3):163一179
& q9 G4 f3 J# S- }' k/ Z' R
     Dodd MA, Dole EJ,Troutman WG, et al. Minocycline-asso-ciated tooth staining. Ann Pharmacotherapy. 1998. 32(9) :887一889
. l) ]6 V' m( o' s0 h9 h( f% ]- `
2 V$ y. q: Q7 w! {) W; e     Elkayam O, Yaron M, Zhukovsky G, et al, Toxicity profileof  dual  methotrexate  combinations  with  gold,  hydroxy-chloroquine,sulphasalazine and minocycline in rheumatoid arthritispatients. Rheumatol Int,1997.17(2) :49一53
' F6 u2 G- W, k  H
     Kawanaka N, Yamamura M, Hashimoto H, et al. An evalua-tion of efficacy of minocycline as an anti-rheumatic drug in pa-tients with active and refractory rheumatoid arthritis. Ryumachi.1998.38(6):801一809

     Kloppenburg M,Mattie, H,Douwes N, et al. Minocycline inthe treatment of rheumatoid arthritis: relationship of serum con-centrations to efficacy. J Rheum.1995.22(4):611一616
2 G, Q& g' y# x- n$ y, K' h
$ @. N( h& D+ H9 j& a+ E     Lai NS, Lan JL. Treatment of DMARDs-resistant rheuma-toid arthritis with minocycline: a local experience among the Chi-nese. Rheumatol Int,1998. 17(6) :245一247

     Langevitz P, Livneh A, Bank 1, et al. Benefits and risks ofminocycline in rheumatoid arthritis. Drug Saf,2000. 22(5) :405一414
) Z) R, }' t4 |6 n3 l
     Marzo-Ortega H, Misbah S, Emery P. Minocycline inducedautoimmune disease in rheumatoid arthritis: a missed diagnosis? JRheumato1,2001.28(2):377一378
! j& [7 i  g3 W; u/ f2 `
     Nordstrom D, Lindy O, Lauhio A, et al. Anti-collagenolyticmechanism of action of doxycycline treatment in rheumatoidarthritis. Rheumatol Int,1998. 17(5):175一180

     O"dell JR,Blakely KW,Mallek JA, et al. Treatment of earlyseropositive rheumatoid arthritis: a two-year, double-blind com-parison of minocycline and hydroxychloroquine. Arthritis Rheum.2001.44(10):2235一2241
& b4 t4 `4 O2 N5 B6 B& u* |8 I% T
     O'dell JR. How is it best to treat early rheumatoid arthritispatients? Best Pract Res Clin Rheumato1.2001.15(1):125一137

- \/ o) z1 I# d' k. q     O}dell JR. Is there a role for antibiotics in the treatment ofpatients with rheumatoid arthritis? Drugs. 1999. 57 ( 3 ):279-282
0 Z8 v+ Y5 Z* b" @
7 w' v) y- t$ l0 ~* [     O'dell JR, Haire CE, Palmer W, et al. Treatment of earlyrheumatoid arthritis with minocycline or placebo: results of a ran-domized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum,1997.40(5):794一796.  
" h/ _- T, y/ q8 K( P) _. g5 m
3 m0 \$ o, a" I1 ?9 @     O}dell JR, Paulsen G, Haire CE, et al. Treatment of earlyseropositive rheumatoid arthritis with minocycline: four-year fol-low up of a double-blind, placebo- controlled. Drugs, 1999.57(3):279一282
0 E8 n" {$ b" V! U2 n
     Pillemer SR, Fowler SE, Tilley BC, et al. Meaningful im-provement criteria sets in a rheumatoid arthritis clinkcal trial. MI-RA Trial Group. Minocycline in rheumatoid arthritis. ArthritisRheum.1997.40(3):419一425

! k- S# R: Z) I: g; z     Pisetsky DS, Clair E W S. Progress in the treatment ofrheumatoid arthritis. JAMA,2001.286(22)2787一2790
! x0 [+ i2 T! Y; a5 O$ i! f* E$ d
     Skinner M,Cathcart ES, Mills J A, et al. Tetracycline in thetreatment of rheumatoidarthritis a double blind controlled study.Arthritis Rheum. 1971.14(6) :727一732

( w% x. |& {; v$ v     Sreekanth VR,Hands R, Wali JP, et al. Doxycycline in thetreatment of rheumatod arthritis--a pilot study. J Assoc PhysiciansIndia,2000.48(8):804一807

- a6 X/ Z/ \" Y& }     Thomas L. Experimental mycoplasma infections as models ofrheumatoid arthritis. Federation Proc. 1973. 32:143一146

8 t5 i9 a7 C2 R     Tilley BC, Alarcon GS, Heyse SP, et al. Minocycline inrheumatoid arthritis. A 48-week, double-blind, placebo-controlledtrial. MIRA Trial Group. Ann Inter Med. 1995.122(2) :81一89
) E7 m, d+ r( f( N
( D, v$ [2 y, n* r     Tourtellotte CD. Tetracycline in RA. Arthritis Rheum.1971.14(6):788

9 {8 F" q; t0 `  M) L9 A     Toussirot E, Despaux J, Wendling D. Do minocycline andother tetracyclines have a place in rheumatology? Rev Rhum EnglEd, 1997.64(7-9):474一480

- j% Z$ G/ J- S7 Y     Wasel NR, Schloss EH, Lin AN. Minocycline-induced cuta-neous pigmentation. J Cutane Med Surg. 1998.3(2) :105一108

9 d, E8 d  R( v  X4 U4 D     Westbury LW, Najera A.  Minocycline-induced intraoralpharmacogenic pigmentation: case reports and review of the litera-ture. J Periodonto1,1997.68(1):84一91