124-第124章 环袍素A

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20世纪中叶，从挪威Hardanger Vidda地区的土壤里发现了两种真菌— 匀lindocar-pom lucidum和tolypoclasium inflatum。San-doz公司从其代谢产物中提取了一系列环化多肤，包括环袍素A,C,G等。最早曾试图将其作为抗菌素，但作用甚微。1972年，Borel首先发现其中的环袍素A(cyclosporin A, CsA)对细胞免疫及体液免疫有抑制作用。次年即开始试用于幼年性关节炎，随后相继用于器官移植治疗、银屑病、炎性肠病、佐剂性关节炎等。1979年，Hermann和‘Muller率先尝试将该药应用在类风湿关节炎的治疗中，并取得较好的疗效。之后的临床观察证明，环袍素A可明显减缓类风湿关节炎患者的骨质破坏，并先后用于系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病和贝赫切特病等多种风湿性疾病。本章将讨论环袍素的理化特性、作用机制以及20年来国内外的临床应用经验。

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第一节 环袍素A的理化性质 （2楼）

9 n/ `9 \' U+ S0 ~6 m第二节 环孢素A的药代动力学（3楼）
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# |1 k) b0 R4 D' a5 {9 }# M第三节 环孢素A的药理学作用（4楼）
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第四节 环孢素A的适应症（5楼）

- t. I0 I' w) _" f1 N第五节 环孢素A的用法 （6楼）
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第六节 环孢素A的不良反应（7楼）

第七节 环孢素A的禁忌症 （8楼）

第八节 环孢素A应用中的监测（9楼）

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环抱素A(商品名:山地明，田可)是 n个氨基酸组成的疏水性环化多肤，分子量为1.2kD，熔点为150r-。不溶于水及正己烷，但可溶于脂类及有机溶剂，溶于橄榄油中可作肌内注射。其结构式见图124一1。该药物现多为人工合成，其中某些构成氨基酸为少见的N一甲基化氨基酸。因此，环抱素A的活性不为胃肠道内的pH值及消化酶所抑制，可以口服。过去常规用胶状制剂吸收不完全，现改用微乳剂后生物利用度较高。

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环孢素A的结晶性粉末在胃肠道几乎不吸收，可以油剂形式内服，较肌内注射吸收好。口服的绝对生物利用度为20%一50 ，首效应可达 27 。口服后血药达峰时间为 3-4小时。在血中本品约半量被红细胞摄取，4%一9%结合于淋巴细胞，30%结合于血浆脂蛋白和其他蛋白质，游离药物仅 5%。大部分药物经肝代谢，终末半衰期为10一27小时。环孢素A主要通过胆汁及粪便排泄，约10%经尿排泄，其中0.1%为原形药物，其他是经基和去甲基化代谢物。表 124一1列举了部分可能影响环孢素A代谢的药物。

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环孢素A有较广泛的免疫抑制作用。主要作用在免疫反应的诱导期，即抗原识别和克隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。   

% w4 V  K1 u3 {6 \3 l      环孢素A进人细胞后，与胞浆中的一种受体亲环蛋白(cyclophilin)结合，形成复合物。该受体是一种17kD的蛋白质，可形成顺一反式肤一脯氨酞氨异构体。形成的复合物可作用于细胞内一种含丝氨酸/苏氨酸异构体的磷脂化酶— 钙调神经磷酸酶(calcineurin )。该酶由一个59kD的接触反应亚单位A和一个 19kD的调节亚单位B构成，调节与钙离子有关的信•号传导过程。其靶部位尚未发现，但发现它在进人细胞核前，先出现转录因子NF-AT的去磷酸化。通过钙调神经磷酸酶可抑制若干细胞因子，如 IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, TNF-a和IFN-y的产生和释放，并抑制IL-2受体的表达，影响 T细胞在抗原或分裂原刺激下的分化、增殖和细胞介导的免疫反应。综合起来，环孢素A的主要作用机制(图124一2)包括:   

      (1)环孢素A与亲环蛋白形成复合物，并结合细胞内钙调神经磷酸酶，干扰丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性，进而影响IL-2的激活和释放。   

1 C; a1 n8 {0 \8 E: L7 k       (2)环孢素A可直接抑制巨噬细胞释放IL-1和TNF-a，并抑制树突状细胞的抗原递呈及NK细胞的杀伤活性。
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% z. g8 s' N' q0 e: e       (3)环孢素A可抑制血管紧张素II，有促进。AMP生成的作用，进而干扰蛋白激酶A(PKA)及G蛋白介导的细胞内信号传递。
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       (4)环孢素A还可直接抑制G蛋白的作用，从而影响细胞内信号的传递。

       (5)环孢素A除抑制T细胞激活外，可干扰多种细胞的增殖，包括角质细胞、成骨细胞及鼠伊藤(Ito)细胞。

       (6)环孢素A可刺激人的成纤维细胞及肝细胞增殖。

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自20世纪70年代发现环袍素A的免疫抑制作用以来，环袍素A已越来越多地试用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎及银屑病关节炎等多种自身免疫病。为风湿病的治疗提供了更多的选择。
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8 d9 c. n; I3 W0 y- Y' n& n   一、类风湿关节炎   
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7 W( o( ~. ]! T; }7 F4 N5 Q      自1979年以来，一系列的开放性研究提示环袍素A对类风湿关节炎有良好的治疗效果。早期研究中，一般应用剂量为10mg/(kg"d)，但很多研究者发现，该剂量下不良反应发生率很高。此后的临床研究中，治疗剂量均小于5mg/(kg"d)，并且严格按照疗效和不良反应出现的情况来调节剂量。
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      1993年，Wells和Tugwell报道了环袍素A在类风湿关节炎治疗中的临床应用经验。他们在比较了环袍素A和安慰剂、D一青霉胺及硫哩嚎吟的治疗效果和不良反应后发现，环饱素A明显优于安慰剂，其综合效果完全可与其他二线药相媲美，能明显改善类风湿关节炎患者的临床症状，表现为关节疼痛和肿胀数减少、握力增加及Lee功能指数改善。c一反应蛋白在用药6个月后可平均降低40 ，但对红细胞沉降率和类风湿因子滴度多无明显影响，这可能因为环袍素A几乎不影响与红细胞沉降率有关的快相反应物— 纤维蛋白原。同时，也提示红细胞沉降率并不能作为临床效果的可靠指标。其他还有一些临床研究也支持该结论。   

      此后，还有两个有关环袍素 A的重要研究。一为 Pasero等所做的对早期类风湿关节炎患者关节破坏作用的开放性研究，另一重要研究是Tugwell等人发现环袍素A与甲氨蝶玲联合治疗严重类风湿关节炎效果较好。   
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      Paser。等人在比较了环袍素 A与常用二线药物的作用后发现，用环袍素A治疗类风湿关节炎12个月后，能明显减慢疾病发展。对照组中有34例用金诺芬治疗，42例用抗疟药治疗，用注射金制剂治疗者66例及用柳氮磺胺毗吮治疗者25例。新的骨质破坏的发生率在对照组占51.8%，而环袍素A组为10.8%. VanRij thoven等人也发现低剂量(4.411.3)mg/(kg "d)的环袍素A和250一375mg/d青霉胺相比，治疗2年后疗效近似，但前者的不良反应发生率和中断治疗率稍高。治疗结束后患者的平均收缩压有明显升高，但仅有部分患者需要药物治疗。另有研究发现，3 . 4mg/(kg " d )的环袍素A与1. 7mg/(kg - d)的硫哇11*1吟对类风湿关节炎的治疗效果相当。   

$ p8 ?3 S; A4 ?% p$ C4 y      最近，不少人将环袍素A用于类风湿关节炎的联合治疗，并取得了较好的疗效，尤其在甲氨蝶吟治疗效果欠佳时，加用小剂量环饱素A,往往可以使病情得到控制。由于两种药物的作用机制及不良反应不同，临床上不良反应发生率并不会因合并用药而增加。Tugwell等人设计了一双盲试验观察MTX联合环袍素A治疗的效果。研究对象为 148例对MTX有部分反应的类风湿关节炎患者，结果发现在加用环袍素A后症状显著改善，并能维持1年以上。而不良反应并无明显增加。表124一2列举了近年来几项较大的临床试验，结论与上述几项观察类似。
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+ A  a) ~& @( E+ N0 C; d- i      综上所述，环袍素A可能是一种有效的类风湿关节炎治疗药物。其减缓骨质破坏的作用可能优于多数二线抗风湿药。但应严格选择病例及仔细监测可能的不良反应。

   二、银屑病和银屑病关节炎   
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  C5 t1 c; R$ l- _  b, O      Hermann等人在治疗类风湿关节炎时，无意中发现环袍素A对部分患者合并的银屑病有效，并且起效迅速，2周内即有明显疗效。这引起了他们极大的兴趣，随后治疗的5例银屑病患者，同样发现了几乎是“戏剧性”的病情缓解。但所有患者在停药后两周即复发。该结果也支持银屑病发病与T细胞密切相关的假说。   

, W% }) \3 a; j3 m      其他早期研究也发现，在环袍素A5mg/(kg "d)的剂量下，80%以上的患者均有显著效果，但不良反应也较多。此后的研究认为，为在最佳疗效和最低毒性之间取得平衡，2.5一3.5mg/(kg" d)的剂量最为合理。有人认为可以5mg/(kg " d)的剂量治疗1个月后，渐减为最低有效剂量维持。   

# C$ r1 R: i* L: y- |# B      有双盲对照研究对环袍素A与全反式视酸盐作了比较，结果发现环袍素A效果更好，有效率分别为74%及54%。并且患者耐受性也好。无论病情轻重，一般首次用药后 1一2周起效，4周左右疗效达到最佳。一旦停药，6个月左右最可能复发。   
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& f/ W( X; S9 R2 m, V7 s      此外，病变局部注射高剂量的环袍素A，每周3次，皮疹明显好转，停药后效果至少可以持续4周。但此种给药方式应用不便，患者往往难以接受，顺应性较差。环袍素A不能渗人深层皮肤的病变，因此表皮给药无效。  
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      该药与全反式视黄酸盐等药物无协同作用，因此不主张联合用药。只有一个开放试验认为环袍素A联合甲氨蝶吟治疗可能效果更佳，但对肾功能影响更大。

) ^6 [0 }1 t. j6 T4 R1 d, e      环袍素A治疗银屑病关节炎的资料较少，只有一些作者在观察对银屑病患者的疗效时，发现对合并的关节炎也有疗效，但缓解远较皮疹为慢，并且停药后所有患者均复发。

      总之，环袍素A对银屑病及银屑病关节炎有效，并且起效迅速、稳定，不良反应较小，缺点是停药后极易复发。特殊情况下，病变局部注射环袍素A可有良好效果。
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   三、系统性红斑狼疮

      1981年Isenberg等首先报道，5例系统性红斑狼疮患者使用10mg/(kg - d )环袍素A治疗后，其中2例患者病情明显好转，但不良反应较多。此后有多个临床试验验证，环袍素A对系统性红斑狼疮，尤合并狼疮性肾炎者有效。Dostal等观察了17例合并肾损害的系统性红斑狼疮患者，用环袍素A单药治疗 1年后，患者SLEDAI评分由26分降至18分，平均下降8分左右，ANA和抗dsDNA均显著下降。同时尿蛋白由每日9.1g降至1.7g，肾脏病理改变也有明显改善。   
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# n' g) T7 @7 n7 _8 Z9 V      Feutren等报道了13例激素依赖型的严重系统性红斑狼疮患者，在加用环袍素A 5mg/(kg -d)治疗12个月后，激素量可减少50 ，但外周血抗体滴度未发现明显下降。Matsushita等发现用环袍素A治疗后，CD8十T细胞减少，提示该药可通过改变T细胞亚类的功能状态，进而抑制抗体的产生。
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. t- u, [1 {- f. q7 A! c; w: K      Miescher等对26例合并肾脏病变的系统性红斑狼疮患者采用激素联合环袍素A[<5mg/(kg " d )]治疗。24个月后，23例患者的疾病活动指数下降，平均下降幅度在50%左右，尿蛋白下降>75%，抗体滴度下降>50%，激素量减少>50 ，效果令人满意。只有部分患者血肌配升高，并且肾组织活检未发现有意义的病理变化。Dammacco等也发现环袍素A与泼尼松联合治疗与单独应用激素相比，短期内两组效果相似，但治疗12个月后，联合治疗组激素减量快，复发率低，效果优于单用激素组。  
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      综上所述，在系统性红斑狼疮的治疗中，目前虽然还没有大规模的双盲对照研究，但从现有的资料来看，环袍素A似可降低患者体内抗体水平和尿蛋白，减少激素用量。因此对系统性红斑狼疮，如能正确选择适应证，并严密监测，可避免肾脏不良反应的发生，并利于肾脏病理改变的好转，延长患者平均寿命。
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   四、硬皮病   
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      有一些开放研究观察到，应用环袍素A治疗后硬皮病患者皮肤软化，雷诺现象减轻，指端溃疡发生率降低。还有人发现部分患者的肺部和食管病变改善。但因该病易并发肾脏危象，用环袍素A治疗时应特别注意其肾毒性。   

      近期曾有人对10例有5年以上硬皮病病史的患者采用环袍素A治疗。用药48周后，皮肤增厚明显好转，但心肺功能无改善，其中一例患者死亡，尸检发现肾脏典型“洋葱皮样”改变，因此硬皮病者应用环袍素A应特别谨慎。
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   五、贝赫切特病   
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& A, o# q* P  H( {( F& ?- ^      环袍素A广泛应用于贝赫切特病的眼部病变。有若干研究提示环袍素 A对急性活动期炎性眼病有效，1-2周内即见效，作用可持续达3年以上。与泼尼松和细胞毒药物相比，疗效更佳。并能改善皮肤粘膜病变和继发性肌炎，但对慢性眼病无效。   

' B& _# u5 ~; t      Mitrovic等报道，用3一5mg/(kg " d)环袍素A治疗贝赫切特病，18例患者中有16例完全缓解，1例因出现牙眼增生终止治疗。
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$ A9 ]+ S9 d* i7 F) c   六、多发性肌炎和皮肌炎

0 p; e' E7 X# n2 A8 d2 \      环袍素A在多发性肌炎和皮肌炎治疗中的资料多是开放性试验和个案报道，因此很难对其疗效做出客观的评价。但从现有的报道来看，对难治性或传统治疗无效的急性重症病变可以试用环袍素A治疗。一般起效迅速，2-4周即有明显效果。如用药2个月后还未见临床效果或实验室指标的改善，并且血药浓度已达100mg/ml，往往提示无效。   

7 y, c' a! O! ]   七、其他   
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      环袍素A对各种发病与免疫因素有关的血液病，如溶血性贫血、原发性血小板减少性紫疲、自身免疫性血小板减少等可有良好疗效。近年来，有人认为再生障碍性贫血发病与免疫因素有关，试用环袍素A治疗也有满意效果。   
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      原发性肾病综合征病因不明，可能与T细胞功能异常有关，IL-2的升高往往提示疾病复发。曾有人对300例不同病理类型的肾病综合征患者应用环袍素A治疗，16%-27%患者完全缓解。60%部分缓解，尤其在激素依赖的患者作用更显著。在常规治疗失败的患者可以尝试，但肾功能异常的患者禁用。   

      其他自身免疫病，如成人斯蒂尔病、克罗恩病、多发性硬化、浸润性突眼等，在传统治疗无效时，也可试用。表 124一3列举了环袍素A在治疗其他自身免疫病中的疗效。   
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      此外，环袍素A起效迅速，可作为改变治疗方案的过渡“桥梁”。环袍素A还可调节多种药物的耐药，有耐药的各种风湿病患者环袍素A均可作为联合用药之一。

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环袍素A的给药方式通常采取小剂量、长疗程。大多数研究表明，2.5一3 . 5mg/(kg " d )是较合适的剂量。最好分为一天2次给药，也可每天 1次顿服。为了在环袍素A的不良反应和疗效之间取得平衡，目前主张从低剂量开始，初始剂量为1一2mg/(kg " d)，并采用缓慢加量的原则，最好不超过3 . 5mg/(kg " d)。肾功能下降和血压升高是减小剂量甚至停止用药的指征。
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' ?# s( y1 U1 C, `  ~* j      许多因素能影响环袍素A的血药浓度，如服药与就餐时间、服药次数、合并用药、肝肾功能及胃肠道状态等。因此，用药期间最好能监测血药浓度，以了解药物相互作用、生物利用度或依从性等因素的影响，实现给药个体化。
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      如果用药4-8周后出现明显的临床效果，则认为有效，可用该剂量继续治疗。如4一8周后无或仅有部分临床效果，则应加量。一般每间隔1-2个月增加0.5.1.Omg/(kg"d)，直至可耐受的最大有效剂量，但不能超过5mg/(kgd)。疗效不再进一步增加，或病情稳定后至少3个月，可逐渐减量，每1--2个月减0.5mg/(kg -d)，至最小有效维持剂量。  
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9 r- B3 b7 O. t- Y3 Q7 I8 x5 j      若用药6个月，或以最大耐受量维持 3个月以上，临床症状无好转，则应停药。如有部分好转，可考虑联合治疗或换药。

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环袍素A的不良反应主要包括肾损害、胃肠道反应、高血压、肝损害及风疹等。但是，在小剂量应用时，不良反应明显减少。同时，应强调对其不良反应的监测。本药的突出优点是骨髓抑制作用较小。
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   一、肾毒性

      肾脏受损是环袍素A应用中突出的问题。  接受环袍素A治疗的病人，治疗前必须检查血  肌配(最好3次)、尿蛋白及24小时尿肌醉清除率，作为用药的参考。此后应定期监测肾脏功  能。一般每2周一次，如发现血肌醉上升超过  30，应予减量。如肌醉值继续上升，则应停药。      

      环袍素A的肾损害可分为两种类型，一般  为剂量依赖性，是一种影响肾小球滤过率，是可逆的，可能与抑制对肾脏有扩血管活性的前列腺素合成、使肾血流量降低有关。另一种出现于长期应用大剂量环袍素A的患者，可出现肾组织病理改变，如肾小管萎缩、灶性纤维化及微动脉损伤等。但不可逆损害多出现于治疗前血清肌醉大于90ttmo1 /L及肌配清除率小于0m1/min的患者。老年患者肾小球滤过功能下降，易出现慢性肾损害。因此，应慎重选择病例，定期监测，以使产生不良反应的风险降至最小。Sandoz公司的资料表明，环袍素A应用16个月后〔最大剂量(4.6士1.2)mg/(kg"d)],24例患者血肌配水平的上升均未超过50 ，而且肾脏活检未发现病理学改变。环袍素A不宜与有肾毒性的两性霉素B,氨基糖昔类抗生素及造影剂等合并使用。此外，非类固醇抗炎药对前列腺素的合成有抑制作用，与环袍素 A合用时，剂量不应过大。Landewe等观察了102例并用环袍素A和非类固醇抗炎药的患者，其中半数患者血肌配浓度上升超过30%,15例病人出现高血压。环袍素A超过5mg/(kg " d)时，应避免与有肾毒性的药物合用，以免加重对肾脏的损害。

+ Z% {9 C% _' ]0 Q* z2 g! A2 s   二、肝损害

" d( j! r2 f% Y! I3 I* D) n, {$ c      可见血清胆红素、胆汁酸升高，胆汁痕积和肝功能障碍。
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+ k2 q4 p) B* t" q0 A   三、胃肠道症状   

3 ~# g! O/ X6 d" v- Q      患者可有厌食、恶心和呕吐，牙眼增生也是最常见的反应。但很少因此而停药。
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   四、肿瘤   
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      曾有人追踪过 1,000例环袍素A治疗的类风湿关节炎患者，其中17例患者发生肿瘤。另一项研究对 2,300例接受环袍素A治疗的类风湿关节炎患者进行了随访，41例出现肿瘤。这些研究认为，环袍素A的致癌率与其他缓解病情药物相比无明显差异。
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* D. y' L; V7 _, U   五、高血压   

      在长期、大剂量应用者高血压发生率较高。可能与继发肾小管功能损害导致水钠漪留有关。此外，环袍素A还有间接收缩血管的作用，也可导致血压升高。

. D: z8 L9 G- I% g" a7 \: u$ a   六、感染   

      长期应用环袍素A治疗的患者可出现各种机会致病菌、病毒和原虫的感染，如结核杆菌、EB病毒、巨细胞病毒、真菌、卡氏肺囊虫等。上述情况一旦发生，常需停药。
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   七、其他   
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2 Y  _2 k9 F5 T3 T$ C      常见胃肠道反应、齿眼增生、脱发和多毛等，震颤、头痛、精神症状、皮疹及水肿等偶有发生。减量后上述症状大多可减轻。

      长期应用环袍素A的患者血肌ffF水平稳定。Shoj ania等回顾了113例RA患者，平均用药56个月，停药的主要原因是肌醉水平升高和无效，没有发现慢性肾功能衰竭者。肿瘤发生率和与用药相关的死亡率与对照组相比没有显著增加。   
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      Chaudhuri等比较了大剂量[10 mg/(kg "d)」和小剂量[1 mg/(kg"d)」环袍素A在治疗类风湿关节炎中的不良反应，发现小剂量组患者的肾损害、生殖系统的不良反应发生率明显较少(表124一4)。

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环袍素A的应用中，病例的选择十分重要。下列情况不宜选用环袍素A治疗:   

9 U& r' v* _  @  O; Z) d, J3 L. j$ I      (1)肿瘤或癌前病变患者及有肿瘤(基底细胞癌除外)病史者，尤其是血液系统(含淋巴系统)和皮肤肿瘤。
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       (2)难以控制的高血压。
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! ], l( Q$ O2 B6 ]' E  G       (3)肾功能不全(血肌配异常)。

& S! O$ a; f* ^) p       (4)肝功能检查高于正常上限两倍以上。
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       (5)严重心肺功能不全。   
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      如有以下情况，应慎用:   
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      (1)年龄65岁以上。

       (2)高血压控制尚可。  
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       (3)免疫缺陷(选择性IgA缺乏除外)。

       (4)肥胖。

       (5)合并使用:①可能影响环袍素 A代谢和生物利用度的药物;②有潜在肾毒性的药物(如氨基糖昔类药物、两性霉素B).

      (6)同时或曾用过烷化剂如环磷酞胺。

' V6 ^( s1 m% S& h$ [       (7)癌前病变如粘膜白斑、单克隆高球蛋白血症、骨髓异常综合征。

. A3 H1 m, F& c+ }4 c- W       (8)急性感染可能需暂时停药。
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       (9)妊娠和哺乳。环袍素 A能通过胎盘。虽移植后患者的资料显示，使用环袍素A并不增加妊娠风险和畸胎率，但缺乏充分证据。也有个案报道可出现各种胎儿发育异常。因此，妊娠时是否使用环袍素 A治疗应仔细分析病情、权衡利弊后决定。该药物可分泌于乳汁中，正在用药的母亲不宜哺乳。

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环袍素A的应用中，强调严密监测。用药前应注意检查:①血压;②血肌ffF和(或)肾小球滤过率。血肌ffF应检测3次，取平均值作为基础值;③胆红素;④肝酶;⑤血钾;⑥尿蛋白。   

1 ?2 L/ C8 y+ h8 T2 u1 o      用药3个月内，应每2周检查肾功能和血压一次，稳定后可减为每月检查。但在药物加量期间或出现肾功能和血压异常时，则应加强监测。   

7 ~; Y( o" O9 S6 R% y      肾功能异常时监测流程如图124一3.

      
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     出现高血压的患者，舒张压>95mmHg时需要治疗(包括非药物治疗)，但应尽量避免使用对环袍素A代谢有影响的药物。

      血药浓度不需常规监测，但在可能有药物相互作用、患者依从性差或存在药物代谢异常的情况下，血药浓度监测是有效的监测手段。血样需在末次服药12小时后采集，一般取血2次，之间相隔 12小时左右。血药浓度在 50一300ng/ml间较为合理。
                                                                                          (  穆 荣   栗占国  )
      参考文献:

      施桂英.关节炎概要.北京:中国医药科技出版社，2000.551一555  

      Chaudhuri k,Torley H,Madhok, R, et al. Cyclosporin. Br JRheumato1,1997. 36:1016一1021
' \7 o* }9 D3 g* F: G
      Carol A L, James E B, Stephen P J, et al. Use of cytotoxic a-gents and cyclosporine in the treatment of autoimmune disease.Ann Intern Med,1998.128:1021一1028

      Dammacco F, Della Casa AO, Ferraccioli G, et al. Cy-closporine A plus steroids versus steroids alone in the 12一monthtreatment of systemic lupus erythematosus. Int J Chin Lab Res,000.30(2):67一73  
4 L% w! b! l; i. m4 z8 t: [# \
      Drosos A A, Voulgari P V, Katsaraki A, et al. Influence ofcyclosporin A on radiological progression in early rheumatoidarthritis patients: a 42一month rospective study. Rheumatol Int,2000.19(3):113一118
3 O8 w6 z% s+ T0 g! |1 C7 x: Y
8 F/ U* n6 U- D! ^      Isenberg DA, Snaith ML, Morrow WJ，et al. Cyclosporin Afor the treatment of systemic lupus erythematosus. Int J Im-munopharmaco1,1981.3(2):163一169
" U9 g4 V0 O8 A6 d' D
      Matsushita M,Hayashi T,Ando S, et al. Changes of CD4/CD8 ratio and IL一16in systemic lupus erythematosus. ClinRheumatol, 2000.19 (4) :270一274
; o9 e- D  O. L5 X6 u) w
' C) o4 q, C4 J2 N: S( J      Rosalind R G, Ellen S, et al. Immunosuppressive drug useduring pregnancy. Pregnancy and Rheumatic, 1997. 23 (1):149一167
5 g$ I/ M2 k0 U/ C; ]' C  X/ f
      Van de Borne BE, Landewe RB,Goei HS, et al. Combinationtherapy in recent onset rheumatoid arthritis randomized doubleblind trial of the addition of low dose cyclosporine to patientstreated with low dose chloroquine. J Rheumatol, 1998. 8: 1493一1498

3 L9 v* I" ]) @# }$ l      Wakefield D, McCluskey P. Cyclosporine: a therapy in in-flammatory eye disease. Ocul Pharmacol,1991.7(3):221一226  
6 F" Q. l  c) a
      Yocum D E. Cyclosporine, FK一506, Rapamycin and otherimmunomodulators. Clinical immunology and the Rheumatology,1996.22(1):133一154
, S! g4 r& K4 g; C/ |
      Yocum D E, Torley H. Cyclosporine in rheumatoid arthritis.Rheum Dis Clin North Am,1995.21(3) :835一844