120-第120章 抗疟药

可乐加水

目录：

第一节 历史回顾 （2楼）

第二节 抗疟药的定义和化学结构（3楼）

第三节 抗疟药的药代动力学 （4楼）

! l) b' m, p# v% A% |# ^第四节 抗疟药的药理学作用（5楼）
+ Y% m8 [3 j7 f: C5 W
% W% ~5 d5 S) C% ?  `) U) m  m第五节 抗疟药的临床应用 （6楼）
& |) H; E0 g* K6 H+ R8 ~3 L9 X+ j+ Z
* y4 X6 z# i$ G2 B. g+ F第六节 抗疟药的副作用和毒性（7楼）
( ~- h% J( q) X1 W, g" f$ i
' T% E( {# t7 W9 J, X第七节 抗疟药的用药原则（3楼）

可乐加水

抗疟药来源于秘鲁的金鸡纳树皮。早于17世纪，犹太传教士把这种树皮带到西班牙，用来治疗某些发热病例。至1880年，Pelletier等从中分离出活性物质— 奎宁和金鸡宁。1894年，伦敦内科医生Payne在他的研究生毕业论文中第一个描述用奎宁治疗风湿病获得成功。20世纪上半叶，这类药物的化学合成获得成功，提高了它们的治疗效果，从而推动了抗疟药用于风湿病尤其是红斑狼疮的治疗。1940年，俄国人Prokoptchouk第一个发表了阿的平治疗红斑狠疮的较系统的报告。可惜他的论文系用俄文写成，当时鲜为人知。1951年，Page发表了用阿的平治疗红斑狼疮(lupus erythe-matosus, LE)获得成功的报告。在所报告的19例中，17例的皮损获得改善，2例合并类风湿关节炎也得到缓解，1/3病例的全身症状全部缓解。在他的成功报告影响下，多个研究组用抗疟药治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA). 1957年，Bagnall等报告用氯喳治疗RA108例，36%获得病情缓解，35%明显进步。同时，有人报告了用经氯唆获得疗效相同而副作用较少的结果。随着使用病例的增加和使用时间的延长，这类药物的毒性也逐渐暴露出来。1959年，Hobbs等首先发现，抗疟药可引起视网膜病变，导致病人眼睛失明。1964年，西方4种主要医学杂志为此提出，抗疟药会引起失明的警告。1976一1978年间，英国药典明文指出:“氯哇的疗效有限而毒性常见且严重，如发生不可逆性视网膜病变等”。可是，随后对抗疟药的毒性和疗效的详细分析研究结果表明，这个结论的根据不足。医生们发现，只要适当减少药物剂量，视网膜病变是可以避免的。因此，抗疟药至今仍被较广泛地应用于LE和RA等的治疗。

可乐加水

“抗疟药”作为抗风湿病药时，易令人产生某些误解。实际上，这类药仅指喳琳类化合物如氯喳和经氯哇及叮AZ化合物如阿的平等，不包括乙胺v陡和周效磺胺等抗疟药。此外，氨苯矾等药物虽也有一定的抗疟和抗RA作用，然而它们既不称为抗疟药也不称为抗风湿病药。   
- |# d1 a0 l# T: ?6 \- `
9 X  w+ r; X7 o/ U, N- p- ^      这类药物的品种和化学结构见图120一to奎宁为这类化合物的亲代化合物，8-氨哇琳及其衍生物和4-氨喳琳由于毒性大，现在不再应用。当前应用的为轻氯唆和氯唆。羚氯唆是氯哇侧链的叔氨基氮上的乙基被一个经乙基所取代的产物。阿的平是一个 9-氨基叮A2化合物，既往用于盘状红斑狼疮(DLE)的治疗，因易引起皮肤黄染及肝功受损，使应用受到限止，现已不用。

可乐加水

40年来，有关其血药浓度和半衰期等重要药代动力学参数的报告很多，但其结果各家差别很大，很难比较。导致差别大的原因很多，除研究设计、测量方法和口服剂量不同外，主要归因于个体差异。口服后迅速被吸收，也很快进人组织，在体内分布很广。轻氯唆吸收半衰期是4小时，平均吸收73%.   
+ L5 x4 u! r% {9 w; j0 H( D1 @# X
      Tett等用现代的药物分析技术发现，药物吸收后，3.4个月才能在全血中达到药物稳态，全血中经氯喳的浓度为2tg/L，而血浆中浓度只有0.25tg/L，只有全血浓度的1/80 50%以原形从尿中排出，1/3通过其侧链终端上氨乙基的降解，代谢成脱乙基衍生物。当尿液酸化时可增加从尿的排泄率。约9%从粪便中排出。最后一次服药后5年，在血浆、红细胞和尿内，仍可检测到少量氯喳。
6 g/ r* L8 s7 G5 V' J7 g9 e$ n+ ?
9 Y5 W) G( m" q- u      在实验动物和少量人体标本中，发现氯哇或轻氯喳在组织中的浓度远高于血浆浓度。服用经氯喳的RA病人体内，其单核细胞内经氯喳浓度高于嗜中性粒细胞。在试管中，单核细胞摄取的经氯喳也高于淋巴细胞。4-氨基喳琳在眼内沉积，对解释视网膜毒性有重要意义。有人观察到，药物在白化病大鼠眼内的浓度介于肌肉和心脏间，而药物在有色大鼠眼内的浓度高于其他组织达 10一20倍，提示这类药物容易沉积于带色素的虹膜和脉络膜上。此外，在大鼠肝脏溶酶体内有较高浓度的药物，对解释药物的作用和毒性机制有重要意义。

可乐加水

抗疟药影响风湿病发病机制中的某些生化和生理过程，然而其药理和毒性作用的确切机制仍然不完全明了。虽然各种抗疟药的作用是相同的，也有证据显示即使化学结构相近的氯唠和经氯喳，也有不同的作用。关于抗疟药的作用列于表120一l.

      
120-1.jpg
* y( J  `/ I) Y" Y
0 V0 ^4 b, u. ~% s
9 I- Y% e: l6 {, S5 N3 w

3 R% T# |# d3 A# m0 Q9 m% p2 V   一、基本作用
( b% v6 Z* [7 {5 I: R/ S( l$ X! r
      抗疟药复杂的抗炎和免疫学作用，可能是以一个或一个以上基本作用的结果。它们是一种弱碱基化合物，进人细胞的亚细胞间隙，提高那儿的pH，改变包括细胞溶酶体、核内体和高尔基复合体等酸性微环境，干扰那些依赖酸性环境的酶的活性，从而干扰细胞的功能，抑制T和B淋巴细胞功能，影响单核和巨噬细胞中抗原过程，也就是影响炎症过程和免疫连锁反应。  

. W7 u0 o' A+ e7 ^# n; ?8 E# }      氯喳能降低包括在风湿病中起重要作用的磷酸醋酶A在内的多种酶的活性、降低前列腺素的合成和减少白三烯从肺脏的释放。氯哇有稳定溶酶体膜和抑制溶酶体酶释放的作用。溶酶体酶活性的降低，阻碍一些酸性水解酶受体的再循环过程。溶酶体功能的改变除了降低炎症外，还可能参与药物的某些毒副作用的发病机制。

1 H, Q! u7 x3 l% D) J% {2 H   二、抗炎作用   
0 a4 t) p  M* s/ C
      影响炎症的某些基本过程。有人发现抗疟药抑制嗜中性粒细胞的趋化性和吞噬功能，抑制成纤维细胞的生长。在大鼠关节炎模型上，可观察到抗疟药及其他慢作用抗风湿病药(SAARD)都能降低血浆纤连蛋白(fibronectin)水平，也能抑制结缔组织沉积。  
9 h) c9 i' h0 o% ?
      抗疟药保护皮肤免受紫外线损伤，阻断紫外线照射引起的组织异常反应，可解释红斑狼疮皮损改善的原因。因为紫外线会使皮肤内DNA变性，产生具有较强抗原性的胸腺嗜陡二聚体，刺激机体产生抗DNA抗体，继而引起皮肤和内脏的炎症病变。   

7 A& J# ^- b* A8 A: S   三、抑制免疫  
/ R" y5 j6 {5 |" Q: ]' D
      抗疟药在多方面影响免疫过程的多个环节。在动物体内，抗疟药不能直接抑制外源性抗原产生抗体，在 RA病人中，抗疟药使类风湿因子(RF)滴度下降，病情好转。试管中，氯喳抑制抗原和抗体的相互作用和免疫复合物的形成。用氯喳治疗的RA病人，可发现免疫复合物水平降低。   
. S6 C& X7 ^: j; j
' t' v3 }# A& u- z$ T      Fox和Kang发现抗疟药提高细胞内质网中pH，阻断自体抗体的产生，可解释经抗疟药治疗效果好的风湿病人体内为什么测不到RF.   
2 R9 `: X  }5 y
$ Z2 b. K8 c; L* p; G5 j: X( _      抗疟药干扰免疫细胞功能。氯喳抑制培养的人淋巴细胞的增殖反应。治疗后病人的淋巴细胞对植物血凝素(PHA)的反应降低，体内外试验都证明，自然杀伤细胞活力被抑制。对淋巴细胞膜受体和细胞因子研究进一步证明，免疫功能的改变对RA的发展是至关重要的。抗疟药阻断 IL-1, IL-6, TNF-+和 IFNy的产生，还通过降低细胞因子mRNA的表达，限制它们释放人血浆和全血中。氯喳还降低 IL-2产生和T细胞对它的反应性而抑制T细胞增殖。   
" ~. g3 u" j/ u# t
       抗疟药还可增进正常人或系统性红斑狼疮(SLE)病人淋巴细胞的凋亡。抗疟药还影响细胞核内的某些反应。例如，氯哇通过其隆琳环与DNA上磷酸基团和核昔酸碱基相结合，形成氯唆-DNA复合体，从而稳定DNA，阻断脱氧核糖核酸酶的解聚作用，抑制DNA和RNA的多聚酶的活性，妨碍 DNA的复制。通过与DNA底物相结合，阻断DNA和抗 DNA抗体间的反应。这可能是 LE细胞现象被抑制的原因。

. ]; s( l; I4 m   四、其他作用   
/ M2 G5 Y$ G; k& K
4 [  M, W0 x; Z      1.抗感染因子   
% c, N$ w' v7 v- k. d- ]2 R& y
      抗疟药除有抗疟原虫的作用外，还有抗其他感染因子的作用。例如，氯喳能抑制某些细菌繁殖和保护培养的组织细胞免受病毒感染等。因某些感染因子在风湿病的发病过程中占有重要位置，抗疟药的这种作用对风湿病的治疗也有一定意义。   
7 q, X# X; l1 L$ M; a- |
, b8 W+ Q& @. Z+ w      2.光保护作用   

      抗疟药保护皮肤免受紫外线损伤。

可乐加水

一、盘状红斑狼疮   
( `" @2 n: u4 |6 i. m3 \
      抗疟药对盘状红斑狼疮(DLE)的疗效较显著，尤其对糖皮质激素治疗失败的病人。常用的抗疟药有氯喳和经氯唆。一般在治疗4一8周后开始有效，数月后95%病人可获临床改善。然而，停药后可以复发，再治疗仍可有效。
. {6 R# ?3 ?! t7 o
9 P% Q4 a) g, v1 f# H   二、系统性红斑狼疮   

      抗疟药对系统性红斑狼疮(SLE)的效果不及DLE，但有助于皮损和关节炎的缓解。对亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)的关节炎、发热、白细胞中度下降、轻度蛋白尿、LE细胞现象阳性及皮损消退等均有显著疗效。对严重的SLE，不宜单独使用，可与其他药物合用。随机双盲法研究证明，糖皮质激素加抗疟药的治疗效果(对皮肤病变或全身症状)均高于单用糖皮质激素组，且可减少糖皮质激素的用量。
9 d/ {+ |4 T* j3 v' D) Y( ]
# O2 U' N1 S3 L% }" L2 x   三、类风湿关节炎

      抗疟药可缓解 RA病人的关节疼痛和肿胀，抑制组织结构损伤，为一种慢作用抗风湿药(SAARD )。一般治疗6-12个月才开始见效，显效后可维持数周至数月。适用于RA的早期或非活动期，尤适用于非类固醇抗炎药不能控制的病人。据24篇文献资料分析，总有效率为60%--'80%,20%---30%无效或甚至更坏，因副作用停药者为 8%，大多发生在头几个月内。随机双盲法研究结果表明，抗疟药的疗效略低于甲氨蝶吟(MTX )、硫哇嚷吟、肌内注射金制剂和青霉胺等，与口服金制剂和柳氮磺胺毗咙的效果相近，而副作用较上述药物为轻。
# M& I. ~% u  v$ t$ u& X
   四、其他结缔组织疾病   
4 {2 o# ^. M/ G2 K1 Y
      对银屑病、幼年 RA、儿童皮肌炎、儿童SLE、嗜酸性筋膜炎、腐蚀性骨关节炎、焦磷酸钙结晶沉积病、干燥综合征以及病毒性关节炎等，均有一定的疗效。
8 \6 ]% m& a( K3 l/ R* M8 r: K9 v
) ~, t+ X3 t4 {% b  S0 M   五、联合用药

% I. o; a3 K7 o      抗疟药与其他抗风湿药的作用机制不同，原则上，它们之间两种或三种联合用药均可提高疗效，但是有些药物的联合，它们的毒性也会有相应的增加。临床经验认为，抗疟药与糖皮质激素合用，可提高疗效并减少糖皮质激素的用量，常作为递减糖皮质激素剂量时的辅助药物。抗疟药与甲氨蝶吟、青霉胺或柳氮磺胺毗Ash联合，疗效有所提高。据统计，经氯喳与甲氨蝶吟联合者占美国全部RA病例的25%以上，轻氯喳与甲氨蝶吟联合可降低甲氨蝶吟的肝脏毒性。与口服的金制剂联合，也可提高疗效，但与注射金制剂联合，因副作用而停药的病例比单用组增加。此外，与环抱素A、环磷酞胺、或硫哩嚓吟联合，似可提高对顽固性RA的疗效。

可乐加水

抗疟药的副作用和毒性反应是由其日剂量决定 的，经氯喳的毒性约为氯喳的一半。Scherbel等分析了805例用氯喳(250 - 500mg/d)和经氯01 (400 - 600mg/d)的病例，发现有副作用者440例，占55 。在发生副作用的病例中，67%为一过性，可自然消失，26%需要减量，只有7%要停止用药，说明发生严重毒性反应者并不多。如果把剂量控制在氯喳250mg/d,经氯哇400mg/d，副作用发生率又可明显减少。有人用经氯喳治疗RA, 200mg/d与400mg/d作随机双盲法比较，两组的治疗效果没有明显不同，而200mg组的副作用发生率仅为400mg组的1/3，没有1例视网膜病变。
' N: [2 O! T6 Y5 I) l6 Y2 [4 e
) E1 {6 U/ Q* E4 J3 o, [* V- O   一、胃肠道反应   

: R0 h5 w9 x- f% H" G! N      多见厌食、胃烧灼感、恶心、呕吐和体重下降，多见于用药初期。腹胀、腹泻或腹部不适感也不少见，未见胃肠道出血。偶见肝功能受损。
' A7 ~* f' H/ j' x* R$ D* j
- A6 h; s" o- Q6 X- J   二、皮肤和头发受损   
) Z$ ]* M6 E& p& ^( X9 q
      多见苔鲜样、尊麻疹样、麻疹样和斑丘疹样等皮疹。皮肤或头发出现灰色低色素或蓝黑色高色素等色素改变，多见于治疗日期长或剂量高的病人。很少见脱发。   

   三、神经系统症状  
6 C! q3 _6 F3 J1 y
2 d' L! Q% k. P' K7 A: p      偶有头痛、头晕、失眠和神经紧张等，多不严重且可恢复。   
3 f5 b  M# B3 S; n; `- u
: _# k9 {4 s( s3 w$ i5 W. w   四、眼病变   
, ^6 U8 }! I% D: U
      有以下三种表现:   

     1.眼球调节反射障碍  

      病人发现近看不能很快聚焦或看东西模糊，可能是直接影响眼睛调节中枢的结果，也不排除影响外周眼肌。偶见复视，可能因眼肌麻痹所致。   
5 z) y+ K/ x4 ?$ \9 r6 s% m6 A  S
      2.角膜沉积   
- p( d( R! S( f) I
0 S  G+ N( g% o" y      抗疟药沉积在角膜上，可能出现虹视现象(halos around light)。这种现象也见于青光眼，需与糖皮质激素类药治疗所引起的青光眼症状加以鉴别。   
- M4 z2 E8 `* h6 P  |0 w
      3.视网膜病变   
  |( h# f; g/ L2 Z0 u( }  Z
; R, K1 ]0 M) x. b      可影响病人的视力，从视力减退直到完全失明。其特征为视网膜上呈点状、斑状或团状的色素沉积。偶见典型的Bull眼病变，视野从周围向中间变窄直至视野完全丧失。其病因可能是4-氯哇琳与视网膜上皮黑色素结合，减弱色素保护功能，最终导致视力丧失。另一可能机制为药物使溶酶体功能失常，导致视网膜色素上皮异常。视网膜病变又可分斑状病变前期和真性视网膜病变两类。前者实为后者早期，视网膜上呈现轻微的点状的色素沉着，对红色视标丧失视野，停药后常可恢复。后者视网膜上色素改变更加明显，可出现Bull眼睛病变，对白色视标丧失视野，视力受损，严重者视力完全丧失。很少有改善，即使停药仍会发展。   
' E7 d* S2 T, C% ?9 h+ i- F; ]
      前两种异常表现较常见，尤见于高剂量时。停药几天后，常可消失，为良性病变。
  p. K- k. K9 g
: o' ?- ^7 z! G! N6 C7 e# d/ O      我国余碧娥等随诊用经氯喳治疗6个月以上的RA病人39例，只发现3例(8 )出现视野范围缩小，其中1例伴有视敏度降低，未见视网膜病所表现特征性的盲点等严重损害。发现眼科不良反应的发生可能与累积剂量相关，从而认为经氯哇治疗半年以上，累积剂量超过100g者，应进行全面的眼科检查。  

      预防视网膜病变发生和发展的措施是:首先严格控制抗疟药的日剂量;其次定期进行眼科检查，一旦发现异常，立即停药，可防止病情发展。眼底和视野检查均有很高的准确性。眼科推荐的一种病人自检工具叫棋盘格表(am-sler grid)(图120一2)，使用方便又有一定的准确性。病人每周自检1次，如发现异常，再去医院作进一步的眼科检查。如无异常发现，则可延长去医院检查的时间。
; K9 s* J& i" F2 d3 r+ y% [
, M4 t* R* {- K  f9 t' N      
120-2.jpg


   五、其他   
8 B1 F- O- Y6 ^/ D
6 U7 P7 r" I" s9 B4 v' T& l7 u8 q      个别病例可发生心律失常、肌无力、粒细胞减少和再生障碍性贫血等。文献上有因服药过量发生循环衰竭和死亡的报告。

      妇女妊娠时能否用抗疟药的问题既往有过争论，现在的意见已经趋向一致，即对怀孕妇女，原则上不推荐抗疟药，因为抗疟药能穿透胎盘，曾有抗疟药影响孩子听力的报告。如果怀孕时已服用抗疟药，尤其病情已经稳定者可继续服药，不要因为怀孕而停药。因为停药可能使病情活动而危及胎儿，其危险性超过服药。  
/ @+ i& @3 P" l1 h
- Z3 F9 Y4 c' ~1 G9 A, |0 o      此外，肾功能不良的患者，服用抗疟药会增加发生毒性反应的可能性，因药物从尿排出受阻，增加药物的体内蓄积，应适当减量。60岁以上病人因眼睛病变的发生率本来就较高，应尽量不用抗疟药。1998年，Block等特别强调，服经氯唆剂量不超过6 . 5mg/kg，如无肾功能不良或非老年患者，并且棋盘格方法自检正常者，可以延长复查时间，最长可到5年。

可乐加水

前已提到，视网膜的毒性反应限制抗疟药的剂量。提高剂量，虽可提高疗效，然而毒性反应也相应提高。当前国内外常用的剂量为:经氯喳400mg/d,氯喳250mg/d。如按体重计算，每日剂量分别为6.5mg/kg和4mg/kg。把剂量控制在这种水平以下，一般是比较安全的。但是因为服药时间很长，累积剂量很高，也有视网膜病变的可能性。定期做视野和眼底等检查，能及早发现早期的轻微病变，及时停药。因此，眼科检查已成为常规(表120一2).
, z3 P; ]+ x+ K# x( j
3 y4 ~' g4 W: T, e- \      
120-2A.jpg
4 R! U0 D2 d' M
% M0 a' v8 L2 A& _7 p
     按照表120一2中规定，病人在服药前应先做视野检查，确定病人服药前的视野基线，然后每6个月做一次眼科检查。如检查中发现任何一种异常变化，立即停药，可避免受监察病人发生严重的视网膜病。由于病人接受抗疟药初期副作用较多，疗效又不能很快显示，如病人对副作用能耐受的话，应劝病人坚持服药满6个月，再决定是否停药还是继续治疗。显效后继续用到病情缓解，然后适当减量，控制病情在稳定期。   
% b1 t& e# b" Q( b) i
& ?7 h' m! _5 o5 y      综上所述，抗疟药治疗各种风湿病都有一定疗效，副作用较其他抗风湿病药为轻。采取控制剂量和定期眼科检查等措施后，眼视网膜病变的发生率很低，因此，国内外仍被广泛应用。               
4 f3 [) d1 p$ y6 F                                                                                       (  叶益新   张江林   黄 烽  )
     参考文献：

' B6 ?: h" B3 ]7 d. p      叶益新，汪中.抗疟药.见:蒋明，朱立平，林孝义主编，风湿病学.第一版，北京:科学出版社，1995. 1798一1806

     余碧娥，方丽.经抓唆的眼科不良反应分析.中国新药与临床杂志，2001. 20(3):235一236
0 |& U& }- f4 {6 K6 o
     Rynes RI. Antimalarial drugs. In: Shaun R, Edward DH,Clement BS et al eds, Kelley's Textbook of Rheumatology. 6thed, Philadelphia: Saunders, 2001.859一867  

     Avina-Zubieta 1A, Galindo-Rodriguez G, Newman S et al.Long-term effectiveness of antimalarial drugs in rheumatic dis-eases. Ann Rheum Dis, 1998. 57(10):582一587  
0 m4 o5 {, p# e, r& @: e$ L
     Biasi D, Caramaschi P, Carletto A, et al. Combination ther-apy with hydroxychloroquine,  gold sodium thiomalate andmethotrexate in early rheumatoid arthritis. An open 3-yearstudy. Clin Rheumatol, 2000. 19(6):505一507
6 O! t# O) \5 Z7 j' L& u
5 z, w3 p0 v4 p     Block 7A. Hydroxychroloquine and retina safety. Lancet,1998. 351:771

     Borden MB, Parke AL. Antimalarial drugs in systemic lupuserythematosus: use in pregnancy. Drug Saf 2001. 24(14):1055一1063
$ t, ], {9 [+ n5 \
3 f) i, ~8 \/ c6 Q2 ]7 b  [     Case JP. Old and new drugs used in rheumatoid arthritis: ahistorical perspective partl:the older drugs. Am J Therapeutics,2001. 8:123一143
4 h! u; N+ e) v- ^0 J
     Clegg D O, Dietz F, Duffy J, et al. Safety and efficacy ofhydroxychloroquine as maintenance therapy for rheumatoid arthri-tis after combination therapy with methotrexate and hydroxy-chloroquine. J Rheumatol, 1997. 24:1896一1902
- h' H# g4 t, l
% b6 j5 p/ ?  r; E  z8 `. i# ~4 l     Coutinho MB, Duarte 1. Hydroxychloroquine ototoxicity ina child with idiopathic pulmonary haemosiderosis. Int J PediatrOtorhinolaryngol 2002.62(l):53一57
, z/ {4 z& ~8 E; v7 n5 t. Y
# a6 Q; j0 j1 V     Duncan MR, Capell HA. The use of antimalarials in combi-nation with other disease modifying agents in RA一the British ex-perience. Lupus, 1996.5 Suppl 1:S50一58
4 i$ A1 P' z; G2 n( O, K1 ^
     Felson DJ，Anderson JJ, Meenan RF. The comparative effi-cacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis. Re-sults of two meta-analyses. Arthritis Rheum, 1999. 33: 1449一1461.

     Fox R. Anti-malarial drugs: possible mechanisms of actionin autoimmune disease and prospects for drug development. Lupus, 1996. 5 Suppl 1: S4一10

6 i. ^' D" ?; c/ n! R) y  E8 |9 X     Fox RI, Dixon R, Guarrasi V, et al. Treatment of primarySjogren' s syndrome with hydroxychloroquine: a retrospective,open-label study. Lupus, 1996. 5 Suppl 1:S31一36
) }% h& L' E8 h" N% V) i. a# }
) n( q2 L, y& k& T& M5 T     Furst DE. The combination of methotrexate, sulfasalazineand hydroxychloroquine is highly effective in rheumatoid arthri-tis. Clin Exp Rheumatol, 1999. 17(1):39一40

     Garrood T, Scott DL. Combination therapy with diseasemodifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis. BioDrugs2001. 15(8):543一561
+ o' E- ]5 Z  T5 }2 }! s7 F2 m
8 p/ V* @( _, Z     Goekoop YP, Allaart CF, Breedveld FC, et al. Combinationtherapy in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol, 2001. 13(3):177一183

     Guedira N, Hajjaj-Hassouni N, Srairi JE, et al. Third-de-gree atrioventricular block in a patient under chloroquine therapy.Rev Rhum E心 ，1998. 650):58一62
2 x- t& f7 z$ {1 {8 U3 K$ D! X# x
     Hawley DJ, Wolfe F, Pincus T. Use of combination therapyin the routine care of patients with rheumatoid arthritis: physicianand patient surveys. Clin Exp Rheumatol, 1999. 17 ( 6 Suppl18):S78一82
- ~6 O1 k+ s3 K8 A- y* J& v% Z; n
     Janssen NM, Genta MS. The effects of immunosuppressiveand anti-inflammatory medications on fertility, pregnancy, andlactation. Arch Intern Med, 2000. 160(5):610一619

: H$ X8 k& K- t; g# i% K     Jones SK. Ocular toxicity and hydroxychloroquine: guide-lines for screening. Br J Dermatol,1999. 140(l) : 3一7

, q8 C4 A  ^" @+ c6 v     Keyszer G, Keysser C, Keysser M. Efficacy and safety of acombination therapy of methotrexate, chloroquine and cyclophos-phamide in patients with refractory rheumatoid arthritis: resultsof an observational study with matched-pair analysis.  ClinRheumatol, 1999. 18(2) :145一151
! r. h- b* E" e1 W
     Koren G. Antimalarial drugs for rheumatoid disease duringpregnancy. Can Fam Physician, 1999. 5:2869一287。
" `7 ~  C1 X1 [. I, o$ {
- X/ \8 o* N7 Q6 W  T2 m, ]     Kremer JM. Rational use of new and existing disease-modi-fying agents in rheumatoid arthritis. Ann Intern Med, 2001. 134(8):695一706
  N' k  G$ H* a9 B
     Nayak V, Esdaile JM. The efficacy of antimalarials in sys-temic lupus erythematosus. Lupus 1996. 5 Suppl 1:S23一27

- O: F/ P! I! R0 [     O'Dell JR, Blakely KW, Mallek JA, et al. Treatment ofearly seropositive rheumatoid arthritis: a two-year, double-blindcomparison of minocycline and hydroxychloroquine.  ArthritisRheum, 2001. 44(10):2235一2241

     O'Dell JR. Triple therapy with methotrexate, sulfasalazine,and hydroxychloroquine in patients with rheumatoid arthritis.Rheum Dis Clin North Am, 1998. 24(3) :465一477
9 \) o2 l2 s5 `! s" y$ P
     O} Dell JR. Combination DMARD therapy with hydroxy-chloroquine, sulfasalazine, and methotrexate. Clin Exp Rheuma-tol, 1999.17(6 Suppl 18):S53一58  
7 k  S8 n5 H! B! P
     Ostensen M, Ramsey-Goldman R. Treatment of inflamma-tory rheumatic disorders in pregnancy: what are the safest treat-ment options? Drug Saf, 1998. 19(5) :389一41。

     Parke AL, Rothfield NF. Antimalarial drugs in pregnancy一the North American experience. Lupus, 1996 . 5 Suppl 1: S67一69
- Q8 K+ i+ T# N# ^2 e+ Z+ E+ R
" x$ x+ U% ]  z     Pincus T, O} Dell JR, Kremer JM. Combination therapywith multiple disease-modifying antirheumatic drugs in rheuma-toid arthritis: a preventive strategy. Ann Intern Med, 1999. 131(10):768一774

     Riise T, Jacobsen BE，Gran JT. Changes in therapy ofrheumatoid arthritis during the period 1979 to 1996. Scand JRheumatol, 2001. 30(4):199一202
$ D5 O+ c' `# l! @0 C
     Rynes RI. Ophthalmologic considerations in using antimalar-ials in the United States. Lupus, 1996. 5 Suppl 1:573一74
* s% L8 ~) J! z
% |& }  B2 n9 @* [& p1 N     Spalton DJ. Retinopathy and antimalarial drugs-the Britishexperience. Lupus, 1996. 5 Suppl1:S70一72  
% A1 Z' G% S3 n+ _# T- W2 f; ^
     Seckin U, zoran A, Ikinciogullari A. Hydroxychloroquine o-totoxicity in a patient with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int,2000. 19:203一204
  B% u5 M# R, {  p4 S
     Tett SE, Cutler DJ, Beck C, et al. Concentration-effect re-lationship of hydroxychloroquine in patients with rheumatoidarthritis一a prospective, dose ranging study. J Rheumatol,2000. 27(7):1656一1660

     Tishler M, Yaron 1, Shirazi I, et al. Hydroxychloroquinetreatment for primary Sjogren's syndrome: its effect on salivaryand serum inflammatory markers. Ann Rheum Dis, 1999. 58(4):253一256

     Tsakonas E, Fitzgerald AA, Fitzcharles MA, et al. Conse-quences of delayed therapy with second-line agents in rheumatoidarthritis: a 3 year follow up on the hydroxychloroquine in earlyrheumatoid arthritis (HERA) study. J Rheumatol, 2000. 27(3):623一629

      van Jaarsveld CH, Jahangier ZN, Jacobs JW, et al. Toxicityof anti-rheumatic drugs in a randomized clinical trial of earlyrheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000. 39(12):1374一1382
/ U: D# ?' F( B+ U( n  h: p- ]
      Veinnl JP, Mai KT, Zarychanski R. Chloroquine relatescardiac toxicity. J Rheumatol, 1998. 25:1221一1225