109-第109章 有关节表现的内介泌疾病

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至少有10%类癌患者有风湿病表现。患者主诉常是腕及手关节痛，持续僵硬以及活动时或持续作握动作以后疼痛明显增强等。血清素可能引起上述症状，采用对氯苯丙氨酸(parachlorophenylalanine)治疗以后，关节痛能很快好转，因为此药阻断血清素合成。有人认为缓激肤及组织胺也会产生关节疼痛。仔细检查可以发现在掌指关节及指间关节的近端和远端的邻近关节部位有矿质脱失及侵蚀，并有软骨下囊性改变。

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正常妇女在妊娠时，可产生一组较为复杂的肌肉骨骼的改变，多数可能有下背部痛，尤其在妊娠的后三月。症状的发生主要由于腰椎前凸增大所致，是因为力学方面的原因。此外，骸骨和骨盆韧带的关节活动度增大，与松弛素(relaxin )也可能有关系。  

0 h, e* |) h# D$ A' G" A      一些风湿病患者，在妊娠时可能引起激素和免疫及肌肉骨骼系统的相互影响，其结缔组织病的病程可以出现明显的变化。

      阻止母体一胎儿排斥(rejection)的免疫生物学机制是复杂的。雌激素、黄体酮、催乳素及皮质醇等每种激素水平升高均可解释细胞介导免疫的和中性白细胞趋化性的显著抑制。这些表现尤其在妊娠后 3个月和产后早期更为明显。有报告，妊娠对炎性风湿病有明显的影响，尤其是在分娩后不久，可发生类风湿关节炎和SLE.

   一、类风湿关节炎   
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      妇女妊娠时，血中类风湿因子阳性，预示类风湿关节炎会随之发生，这可能是由于妊娠中到产后，妊娠本身可延缓临床起病。也就是说，类风湿关节炎的发病与妊娠无关，而与起病时间是有关系的。  

. G3 u6 W. b, x      在妊娠时，有约 3/4类风湿关节炎可有改善。病情好转常开始于妊娠的初三月中，但在产后的3.4月中，所有病人均会复发。
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& r% n. K2 f1 Z9 G. u$ e      关于妊娠期及产后类风湿关节炎病程变化的资料有很多报道。一组296例妊娠妇女中有219例(74 )于妊娠期关节炎的活动表现不同程度的减轻。50%类风湿关节炎在妊娠初3个月病情开始有缓解，在中3个月和后3个月又有24%病人症状减轻，有些病人直到妊娠最后1个月病情才获改善。还有26%的患者关节炎并不减轻，但有些病人症状反而增重，也有些病人妊娠以后关节炎才开始发病。关于妊娠时病情缓解有许多解释，DRB1, DQA1及DQB1的HLA不相容性，妊娠期间所有与本病的改善可能有较多的关联。此外，细胞因子的影响，在妊娠时，细胞因子如IL-2产生减少，可溶性肿瘤坏死因子受体增多，这些均可能有一定关系。
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) ?, H+ n, |( W" d$ i; u  U1 z      分娩以后，有90%以上病人的类风湿关节炎症状复发。观察 128例产后病例的病情均加重，产后第8周有64%病人症状回至缓解以前状态。这些资料说明妊娠时类风湿关节炎病情缓解是暂时的。病情可以很快复发，也可以不知不觉的缓慢进行，这些和病人产后月经再度开始或终止哺乳均无关。  

      类风湿关节炎对生育或对胎儿的影响研究并不多。有一组回顾性的资料发现类风湿关节炎病人生育力正常，但自然流产率仍较正常人高。  
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      妊娠时类风湿关节炎好转的有关因素尚不清楚，这与妊娠时孕妇对一些传染病易感性增加和免疫反应特殊抑制有关系。孕妇对某些传染原的发病率和死亡率均增加。主要感染物质是病毒和真菌;这些细胞内微生物毒性与细胞介导免疫的缺损有关。对孕妇的血进行T淋巴细胞检测，见到其反应是受抑制的。

  H" M- a& _5 k      妊娠时血中皮质醇浓度增加，这与类风湿关节炎活动受到抑制有关。但糖皮质激素增加并不是病情改善的全部理由。在产后48小时，血浆皮质醇水平降至正常，而50%类风湿关节炎患者产后病情缓解可达6周以上。另外，在妊娠时皮质类固醇大多是与糖皮质激素传递蛋白(transcortin)结合，并无生物活性。这些均说明糖皮质激素并非病情改善的唯一因素。  

8 Y7 h7 ~6 x/ ^      妊娠时病情改善的其他因素已有研究。在妊娠时有许多血浆蛋白在血中浓度是增多的，包括有:①载体蛋白(carrier proteins)，如皮质激素传递蛋白、甲状腺素结合球蛋白、辜酮结合球蛋白、雌激素结合球蛋白、转铁蛋白(trans-f errin)及血浆a:球蛋白(ceruloplasmin)等;②凝结蛋白(coagulation proteins)，包括纤维蛋白原及第珊、第珊和第Ix因子;③纤维蛋白溶酶原(plasminogen) ; . a2一巨球蛋白(a2-macroglobu-lin) ;⑤C一反应蛋白及其他称之为“急性时相”蛋白(11 acute phase" proteins);⑥妊娠相关的血浆蛋白(pregnancy-associated plasma proteins)。关于这许多蛋白质，妊娠区蛋白(pregnancy zoneprotein, PZP )的生物活性更应予以重视。在尚未妊娠妇女血中，此种糖蛋白质浓度是低的，而大多数人妊娠时则是增多的。产后其水平的下降较其他妊娠关联血浆蛋白慢。血浆PZP浓度的时间变化与类风湿关节炎的缓解及产后病情增重是平行的。约有25%妇女在妊娠期血浆中此种蛋白质仅轻度升高，此种现象可以解释一部分病人病情未能改善这一临床现象。此种物质既可影响炎症体外参数变化，也可对离体器官的膜、嗜中性粒细胞及淋巴细胞有作用。PZP在体外生理浓度也有作用，这与皮质类固醇激素不同。  

      雌激素可减少嗜中性粒细胞代谢活动，动物实验也见到它可以抑制大鼠关节炎的发展和严重程度。黄体酮在体外也有抑制白细胞的功能。但这些作用均由超出生理剂量较大的剂量引起的，而生理剂量的性激素对类风湿关节炎的影响尚难定论。雌激素能引起血中蛋白质改变，雌激素、黄体酮可使 PZP明显增多。但外用的性激素引起血中PZP浓度增加仅能达到妊娠时所见到浓度的十分之一，说明妊娠妇女雌激素并不会产生临床影响。有作者在体外和动物模型中观察性激素、皮质类固醇及PZP是具有抗炎作用的。

   二、系统性红斑狼疮

* v4 j1 ~% k& @3 w      以往认为孕妇在后 3个月时患者原有的SLE病情加重。近年研究认为应作更全面的认识，因为这时评定患者病情活动较困难。正常妇女妊娠期血中补体和血沉都是增高的，在SLE时，出现蛋白尿、低补体血症以及血小板减少等并不始终说明病情是严重的，这些改变也不是糖皮质激素治疗的指征和观察依据。还有，病情减轻可发生于妊娠的各个时期，病情好转仅略低于病情加剧。在有对照组观察同样证明了妊娠并不使SLE病情活动增加。但是病情活动的SLE病人的胎儿死亡率较正常为高，这点仍值得注意。  
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3 ]: |, |5 p/ }% ^, G      SLE的皮肤损害须与通常妇女妊娠时皮肤表现相鉴别。蝶形疹易与颊部称作“妊娠面罩”的黑斑病(melasma)混淆。后者是雌激素与黄体酮共同作用产生的。产后由于此时为毛发生长终期而头发明显掉失应与 SLE的脱发鉴别。两者常均有掌红斑，而SLE常常选择性的表现在指尖部。   
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- N( ]1 y& f! a. t# w0 @5 o! U, ?      在鼠的实验研究显示，女性素可使SLE病情恶化，雄激素可使其好转。SLE患者对性激素代谢有影响，活化的女性激素代谢产物如雌酮较 16-经雌酮及雌三醇为强，有资料显示病人的梁酮水平是低的，非活化形式是主要的。也有研究认为，SLE患者去氢表雄酮是减低的，所以认为应当使用此种制剂。

   三、皮肤和其他结缔组织病  
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3 e& T: [: ~' p, T# q! x, R( Z      患有皮肌炎、硬皮病及混合性结缔组织疾病，当妊娠时，虽然成功的妊娠、分娩完全是可能的，但对母亲和胎儿的危险性均比一般正常人要高。

/ _" o2 x5 O' ?- Z   四、骨痛

2 }" a) O- {; J0 ~      妇女在妊娠末 3个月均有下背疼痛，引起疼痛的因素是多方面的，诸如长大的胎儿引起母亲姿势异常(脊柱前凸)及骨盆不动关节(synarthrial)的过度活动。也与雌激素、黄体酮及松弛素(relaxin)有关系。   
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1 e3 q$ T: A1 p1 \0 \      妊娠末3个月也常见躁、足部肿胀、压痛，但少有滑膜炎。

5 D/ S/ k1 l* z7 m' g   五、腕管综合征
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' _! t5 A! b" N3 y& V      在妊娠末3个月，常可见到表现在前四指的腕管综合征，主要是由于液体储留增加所致。通常不重，在夜间感觉异常明显。于分娩后好转，用腕部夹板和局部注射糖皮质激素常有明显效果，不必长期服药或手术减压。  
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      某些结缔组织病的发病有强的性别优势，如类风湿关节炎、SLE女性多，而脊柱关节病在男性为多，这些早被人们认识。但有 1例Klinefelter综合征(XXY)及关节强硬的脊柱炎患者，具有轻度女性表现，与其父亲严重的脊柱炎不同，这属少见情况。
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  i4 O  `  H) I3 a2 j      狼疮病人及鼠的实验观察证实雌激素过多，雄激素缺少，或二种情况同时存在，可产生严重的免疫复合物疾病及肾小球肾炎。

      用含雌激素高的避孕药，可以产生如在妊娠时的影响，如黑斑病及腕管综合征。口服避孕药可使类风湿关节炎的危险减少，而用含雌激素的避孕药对SLE患者会使病情突然加剧，但仅用含黄体酮避孕药，SLE病情活动是减少的。关于结节红斑及纤维组织炎病情被改善的病例也有报道。

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许多种自身免疫疾病的发生在女性比男性更常见。如 SLE，女男之比可高达9一15 10比例不同与年龄有关，月经初潮以前或绝经期以后的妇女，比例降至2:1。此种比例改变，说明激素对其发病是有影响的;性激素不仅影响发病，也影响从婴儿到青春期前后各个不同时期由淋巴细胞调节的免疫病理的轻重程度。口服避孕药既可使潜在的SLE病情加重，也可引起抗核抗体的形成。如一组观察口服避孕药后病人均诉有风湿病表现，如关节痛、肌痛及晨起关节僵硬，其中有8例发现抗核抗体，2例有滑膜炎。然而也有报道使用口服避孕药并不出现风湿病症状，也无自身抗体的出现。如何认识这些结果，待更多资料证实。   

      雌激素缺乏，尤其是自然绝经，可伴有骨质疏松。Turner综合征的X染色体单体性(XO )形成性腺发育不全，这些女病人具有身材矮小和进行性骨质疏松的特点。骨质减少是雌激素缺少的结果。   
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      除雌激素可加重自身免疫病病情外，雄激素被认为对疾病有保护作用，在一组 5例Klinefelter综合征中，3例伴有干燥综合征，2例伴有SLE，用梁酮治疗这些病人时，发现对这二种自身免疫病也有治疗效果。  
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      性激素在自身免疫疾病中的作用也在鼠狼疮实验模型中进行了观察，所获结果与临床观察相同。在鼠胸腺组织中，发现有雌激素受体样结合(estrogen receptor-like binding)，并可对免疫复合物的清除有抑制作用，这些均说明雌激素对免疫系统可能有影响。性激素也影响胸腺激素。但其主要靶组织是T淋巴细胞，对B淋巴细胞的作用可能是通过 T淋巴细胞完成的。此外，在某些狼疮鼠中，雄激素保护 IL-2活性。   

, H1 I6 T5 E  c6 g! Y      SLE病人中，伴随雌激素的活性增加，16-轻化代谢产物也增多。这些病人的第一代亲属16-经化代谢产物水平也较高。说明本病是有遗传因素的。                                    
                                                                                                           (  白 耀  )
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