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——解读2008年ACR《非生物和生物DMARDs治疗类风湿关节炎的建议》
栗占国 最近美国风湿病学会(ACR)在2008年第6期《Arthritis&Rheumatim》发表了《非生物和生物改善病情抗风湿药DMARDs治疗类风湿关节炎(RA)的建议》[1]。撰写该建议的专家组对1966-2007年发表的有关非生物DMARDs和1998-2007年发表的有关生物制剂(本建议称生物DMARDs)治疗RA的全部文章进行了分析和循证医学分级,并结合专家组建议,对DMARDs的正确选择和使用以及用药中可能出现的感染、肿瘤和肝肾损害等临床热点问题提出了推荐意见。
该文长达32页,对推荐使用的非生物和生物DMARDs逐一进行了介绍,而且尽可能对主要建议和结论附有文献依据和循证分级。除对部分观点应注意“去粗取精”和进一步商榷外,大多数推荐意见值得参考。尽管文章过于冗长、繁琐,有些内容甚至与主题无关,但细读之后受益匪浅。笔者将其中的主要观点进行了归纳,并结合自己的认识写成此文供同道们参考。
一、进一步强调DMARDs在RA治疗中的作用
此建议再次强调了DMARDs在RA治疗中的重要作用,以及早期给予DMARDs缓解病情的治疗原则。与2002年ACR发表的RA治疗指南[2]相比,2008年的ACR建议中推荐RA患者使用羟氯喹(HCQ)、来氟米特(Lef)、甲氨蝶呤(mtx)、米诺环素(Min)、柳氮磺吡啶(SSZ)和生物制剂(Biologics),后者包括依那西普、英夫利昔、阿达木、利妥昔和阿巴西普。而对于2002年指南中推荐的其他DMARDs和刚开始在临床使用的其他生物制剂则未被列入此次建议中。ACR专家组解释其主要原因是这些未被建议的药物的不良反应相对较多,或临床上应用尚少,或只是未被推荐为RA的初始(首选)治疗药物,并非不能在临床使用。但是,应当指出这些“原因”并无A或B级循证医学依据。事实上,青霉胺、金制剂和硫唑嘌呤等DMARDs对国内的部分RA患者仍然适用。而且,我国的国情以及RA患者对这些药物的反应可能有别于西方国家。
二、DMARDs联合治疗已成共识
作者单位:北京大学人民医院风湿免疫科 100044
以此次ACR建议中的五种非生物DMARDs计算,可能的二联和三联方案可达170种之多。文献中提到或临床上已被使用的方案也多种多样。但究竟哪种联合方案最合理并无定论。此次ACR建议中提到的有循证医学依据和/或应用较多的方案有以下五种:MTX+HCQ,MTX+SSZ,MTX+Lef,SSZ+HCQ和SSZ+HCQ+MTX。事实上,从目前已有的临床研究可见,其他DMARDs联合治疗方案可能同样适用,只是尚乏大样本的临床研究,如Lef+HCQ,或Lef+SSZ等。应该强调DMARDs联合治疗适用于病情较重,病程较长或有预后不良因素的患者,并不是每个RA患者均必须联合治疗。
此外,值得注意的是,本次ACR的建议将Lef与MTX一起相提并论,认为此两种药物均可作为RA的起始首选治疗药物(分别有A级和/或B级循证依据),HCQ可单独用于轻症RA ,与MTX,Lef或SSZ联用可用于中、重度,或有预后不良因素的患者(如有关节外表现、血清中高滴度自身抗体、或有早期关节破坏征象者)。但是对米诺环素(MIN)的评价和建议似乎过于积极,尤其是在该药的抗菌作用对RA患者长期应用的利弊尚乏研究,此时推荐使用可能并不妥当。
该ACR建议主张SSZ单药治疗用于不同病情程度和不同病程的RA患者可能过于乐观,而且无A类或B类循证依据。已有研究证明对于中、重度RA患者应提倡SSZ与其他DMARDs联合应用[3,4]
三、生物DMARDs治疗的适应症更加明确,与非生物DMARDs联用是原则
在生物制剂治疗RA的适应症选择上,ACR建议依据病程长短、病情活动度以及有无预后不良因素而定。对于病程≥6个月、病情重或有预后不良因素,或对MTX和/或其他DMARDs反应不佳的RA患者可给予生物制剂治疗。对于病程在3~6个月、病情重的患者,或病程<3个月,但考虑了价格因素的患者可使用生物制剂。由此可见,药物经济学在发达国家同样是患者使用生物制剂时考虑的因素。因此,在国内更应兼顾到患者的经济承受能力。
该ACR建议主张使用生物制剂治疗的患者应联合应用MTX,未提及其他DMARDs。但笔者注意到已有研究证明生物制剂与Lef或环孢素A等非生物DMARDs联合应用同样有协同治疗作[5]。该ACR推荐意见不主张两种生物制剂联合应用,这一结论已成国际共识。
四、重视DMARDs的不良反应及其临床研究
该ACR建议中关于各种DMARDs的不良反应及其检测内容长达六页,对临床上可能遇到的感染、肿瘤及肝肾损害等问题均提出了建议,很值得借鉴。
尽管尚缺乏A级循证依据,对于细菌感染、结核、带状疱疹、霉菌感染及严重的上呼吸感染者不应使用MTX、Lef和生物制剂;对于肝酶升高两倍以上、急性乙肝或丙肝患者,不应使用MTX、Lef、SSZ和生物制剂;对于未经治疗的慢性乙肝或丙肝患者,则不应使用MTX、Lef和生物制剂。而对于治疗后慢性乙肝或丙肝患者,应根据Child-Pugh分级决定是否可用SSZ、MIN或HCQ,达Child-Pugh B级或C级的患者不主张使用生物制剂。然而,对于慢性乙肝或丙肝患者使用各种DMARDs的推荐意见尚乏A级或B级循证依据。值得关注的是,国内病毒性肝炎患者众多,进行相关研究将有利于对上述问题的认识。
使用生物DMARDs之前进行结核筛选仍然是该ACR推荐意见专家组的建议。对皮试硬结直径≥5mm者,在接受生物制剂治疗之前应予异烟肼抗结核治疗9个月。此建议并不一定适合国情,但目前国内尚缺乏相关的研究。因此,临床上需要来自国内的循证医学证据。
2008年ACR对DMARDs治疗RA的建议还涉及到DMARDs和肿瘤的关系。对于骨髓增生不良或5年内有淋巴结增生性疾病病史的患者不应使用MTX和Lef。抗TNF-ɑ制剂也不应用于伴有淋巴增生性疾病的RA患者。对于生物和非生物DMARDs与其他肿瘤的关系尚缺乏有说服力的研究,ACR专家组无任何建议。
此外,该ACR推荐意见对RA患者使用DMARDs时的血细胞减少、肾损害、心功能不全、妊娠和哺乳期及围手术期用药等均有建议,但缺乏A级或B级循证依据,其结论与以往发表的RA治疗指南或专家共识中的建议无明显不同,在此不赘述。
综上所述,刚发表的ACR2008年DMARDs治疗RA的建议很值得借鉴。它一方面强调了非生物和生物DMARDs在RA治疗中的重要作用,对不同DMARDs用于RA治疗的原则及循证依据进行了介绍。另一方面则重点对DMARDs应用中必须关注的肝炎、结核、肿瘤以及肝肾损害等临床热点问题提出了推荐意见。尽管有些建议可能尚无有力的循证医学证据,或不一定符合我国的国情,但仍然有一定的参考价值。其中的一些问题是目前国内外正在进行或尚需研究的临床课题。同时这些问题的提出也更可以促使我们去探讨和认识。“他山之石,可以攻玉”。毫无疑问,该建议的发表对国内RA的治疗和研究将有很好的促进作用。
[ 本帖最后由 芥末人生 于 2008-11-25 11:05 编辑 ] |