93-第93章 遗传性结构蛋有病

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遗传性结构蛋白病(heritable disorders ofstructural proteins)及结缔组织遗传病(heritabledisorders of connective tissue)是由于细胞外基质蛋白(extracellular matrix proteins)包括特殊胶原、原纤维(fibrillin)、弹性蛋白(elastin)及其他非胶原的细胞外基质蛋白及蛋白多糖(pro-teoglycans)缺乏或结构缺陷所致。

( p! ~3 G$ _! \7 m      近年来，由于分子生物学及蛋白化学的发展，细胞外基质蛋白的主要成分及相应的多种基因突变已被确定。新技术的应用，如用转基因动物模型观察基质基因产物的基本功能，包括转录因子、生长因子、分化因子和细胞因子等，使发病机制的研究更加深入。目前的难点是认识特殊基因突变与临床表现型的关系，突变的病理机制等以便制定合理的临床治疗策略。

目录：

( T6 F- R0 q8 W: b" \; G) s. R第一节 胶原生物合成的分子调控与临床疾病 （2楼）

第二节 I型胶原家族遗传病 （3楼）

第三节 II型胶原家族遗传病 （4楼）
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第四节 IV型胶原家族突变（5楼）

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一、胶原的结构与功能   
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      胶原保持某些器官的正常的结构及功能，如眼、心肌、心瓣膜、骨骼肌、韧带、肌健、肾、关节、软骨等。原胶原由3条多肤链(alpha链)组成，其氨基酸顺序为GLY-X-Y, GLY为甘氨酸，占1/3,X多为脯氨酸，Y常为经脯氨酸占1/4,3条链之间由氢键相连成3螺旋，在两端有N及C末端前肤。目前已确认的胶原分19型，编码30个基因，分布于 12条染色体上。由于转录不同的基因剪切片段，或用不同的引物转录的不同RNA，使蛋白的排序多样化。胶原蛋白被小胶原(minor collagen)或非胶原蛋白调控，原始蛋白被特殊的或小胶原修饰，组装成适应一些特殊需要的结缔组织，如抗牵拉、抗压力及屏障作用。细胞外基质蛋白(ECP)合成缺陷导致相关疾病。

   二、结缔组织的功能   
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+ ~/ H4 e) k+ w' C( \2 o      1. I型胶原家族的作用   

1 O& z3 \2 \7 h; d/ v      I型胶原家族的作用是保持皮肤，肌键，韧带的张力。在工型胶原纤维内有小量V型胶原;珊型胶原分布在纤维束的表面，E型分布在基质内，有助于间质胶原的固定。这些组织与非胶原蛋白之间的相互作用形成胶原家族结构的多样性。基质的蛋白多糖中的核心蛋白聚糖(decorin)附着于胶原，功能是固定变形的生长因子一R分子到纤维表面。非胶原基质蛋白如磷酸蛋白及骨钙素(osteocalcin)使骨坚固。1u型胶原蛋白是内脏平滑肌细胞的结缔组织。工型胶原与弹力组织的相互作用可约束血管壁。   

      2.抵抗压力作用   

8 [" l9 Y! {0 L' O. j* M      II型胶原是软骨的主要组成部分。其纤维由)I胶原及IX型胶原调控。特殊的软骨组织如肥大软骨细胞，由X型胶原产生;E型胶原分布在软骨，使之与周围结构固定，n型胶原分布于关节面、鼻、耳、眼玻璃体。   
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. ?; i) w' g0 y, H4 k1 Y      3.各型细胞间的屏障及相互沟通作用   

8 j* I. V) A8 H6 w/ D( S& ^% l: |" E* J      结缔组织的另一功能是维持各型细胞间的屏障机制及相互沟通。此功能主要靠基底膜的滤过作用，基底膜主要由N型胶原组成。Id型胶原的功能是将基底膜固定在临近组织。珊型胶原主要出现在血管，神经组织。这三种胶原保证多种组织如角膜、血管内皮、肾小球的基底膜等的功能正常。   
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      新分类的胶原分子如XV及XVII型胶原可能有细胞与细胞外环境之间通道的作用。细胞外基质可通过细胞膜受体接受信号，合成所需要的成分，以适应组织生长及修复。

* o2 m5 \$ E. J6 U1 p   三、胶原生物合成与临床疾病

      由I型胶原合成途径缺陷导致的疾病的研究成为所有原纤维胶原突变的例证，有助于对更复杂的突变进行更深人的研究。由于胶原基因突变，或由于介导翻译后的胶原蛋白及细胞外基质代谢的酶缺陷所致的疾病有多种，如成骨不全(osteogenesis imperfacta)、软骨发育不全(achondrodysplasia )、爱 一当综合征(Ehlers-Danlos syndrome), X一连锁Alport综合征(Al-port syndrome)、大疙性表皮裂解(epidermolysisbullosa)等，将在本章内论述。

   四、胶原合成

3 j+ T: N' h/ b1 G6 R  @      见图 93一1。
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7 s$ Y0 {' Y2 L, A     1.胶原基因在不同细胞中的多种表达  
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      I型胶原基因大而复杂，分布于50或 51个内含子范围。胶原基因的表达水平取决于其所含的对转录因子有不同反应的DNA原件(element)上的启动子(promotor )。这些原件定位于基因编码区的远端(5’上游)及内含子序列内。主要在骨组织表达的 DNA原件与在肌键，血管平滑肌，皮肤的不同，说明一个单个基因在不同细胞中的多种表达。   
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      2.转录   
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      原始胶原信使 RNA(mRNA)的转录是含内含子，外显子基因的完全复制。工型胶原的杂合二聚体(heterodimer) [ al ( I)]2a2( I)，从每个基因成倍转录。转录后的核mRNA进人加工程序，移出内含子。因为内含子序列会改变RNA阅读框架或使不适合的氨基酸进人编码蛋白以及使一些异常产物保留在细胞核内并被降解，使正常的mRNA产物减少，故内含子必须移出。此过程是在内含子，外显子交接点出现识别序列(为一组小的核 RNA (nuclearRNAS) )，经剪切，将全部内含子序列移出，使相邻外显子连接。mRNA到达粗内质网后胶原被翻译成多肤a (alpha)链。mRNA原始序列的异常，如终止密码的的一个碱基改变，或阅读框架的移位都会使蛋白产物减少。  

$ y* [* c1 }8 F9 u$ y- @1 ?9 R      3.加工及链装配   

3 F* Y9 M; P- j$ E5 M      胶原mRNA被加工，某些脯氨酸残基经化、赖氨酸经化、糖基化形成胞浆mRNA.经化的脯氨酸残基使胶原三螺旋在生理温度条件下更稳定。脯氨酸经化酶已被克隆，其活性与胶原合成的速度平行，赖氨酸的经化使骨组织形成稳定的中间链及交叉连锁( cross-links) o基因突变可导致的过量赖氨酸经化会影响三螺旋形成。   
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" e" ]# C4 }" U+ ]& j3 ^1 }; G4 ]      4.胞浆mRNA从多肚c端向N端自我装配成三螺旋，形成细胞内前胶原，并分泌到细胞外，此过程在离尔基体进行   

      在细胞外，C及 N端的多肤从装配好的细胞内前胶原(intracellular procollagen)移出，形成细胞外胶原(extracellular collagen)。所有胶原a链C端都有一高度保守区，对链装配非常重要。此区分子突变会使异常链进人三螺旋，导致胶原形成减少。GLY-X-Y三体的第一位的甘氨酸残基其功能是使多肤链保持紧的结构，如发生点突变可导致的甘氨酸替换，影响三螺旋形成，装配慢，分泌差，对组织蛋白酶敏感，影响正常功能。   

2 X8 I( s5 w4 z. j5 ^8 J: V7 F      5.微纤维(microfibrils)形成及交叉连锁。形成成熟的胶原   
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- s1 l/ G4 m' l7 p. ~      形成成熟的胶原纤维的最后步骤是个体分子进人胶原多聚体，随后，分子间交叉连锁使分子内稳定，此过程由赖氨酸氧化酶启动，由三螺旋外露区的信息指导，最后形成不溶性的胶原(insoluble collagen)。微纤维的正常排列对赖氨酸氧化酶启动交叉连锁至关重要。突变导致的微纤维排列紊乱，使胶原交叉连锁发生缺陷，会弱化结缔组织。阻断交叉连锁的形成的物质如青霉胺会增加组织脆性致骨弯曲，动脉瘤等。赖氨酸氧化酶基因已克隆，定位在5号染色体。交叉连锁的形成的遗传缺陷尚无报道。放射免疫法测定这些前肤对估价一些疾病的胶原合成率，对激素治疗的反应有临床价值。

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一、成骨不全   
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      成骨不全(osteogenesis imperfacta, OI)为一组全身性主要影响骨骼的结缔组织遗传病，据统计，全美国约有 15,000例，成骨不全基因的发生率约为4-5/百万人口。   

# G# d; p) o5 G, Z8 V      1.临床分类   

9 a0 U6 V5 l/ d- P. M, Q) e4 _      临床型别是根据发病过程，骨畸形程度，X光片病变等。国际公认的Sillence临床分型 见表93一1

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2 v% l3 U: ~$ s2 S) f      2.轻型成骨不全(mild O1-Sillence I )
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      工型分 工A及 工B，以有无牙病区分，工A牙正常，工B牙发育不良，占OI的 5096，为常染色体显性遗传(AD)，多为新基因突变，本型应与幼年骨质疏松症或成人原发性骨质疏松症鉴别。   
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# h6 b4 k: a/ i      (1)临床特点:身材较正常矮小，多无骨骼畸形，由于前额部突出，下领窄而呈三角型脸。皮肤弹力正常，偶见皮肤光滑、薄。巩膜蓝(深或灰蓝)随年龄改变，儿童期蓝，中年出现老人环(arcus senilis)，其他眼病如视网膜剥离等可见。高频感觉神经性或混合聋发生在10岁以后。神经系统合并症包括脑积水、颈髓受压综合征、伴感觉异常、肌力弱、尿失禁等。超声心动可发现主动脉根部增宽，严重者需手术治疗。有不明原因的高代谢多汗现象。高尿钙症约占36 ，但肾功能正常，无肾钙化，严重者有肾结石。   
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      轻型病儿出生时多无骨折。偶有锁骨或一个肢体骨折。产前B超检查多无帮助，因无宫内骨折。第一次骨折可发生在新生儿室或婴儿开始会爬行时，以后骨折次数取决于患儿的活动程度，下肢骨折后的活动情况，家长的态度。一般来说到青春期前约5一巧次骨折，还可能有几次小的足小骨受伤。因复位不佳，再发骨折可导致肢体变形、短肢、步态异常等，但 I型OI的长骨骨折多能愈合无明显骨骼变形。青春期后骨折次数明显减少，老年后又增加。轻度脊柱弯曲，随年龄增长，脊柱、四肢骨质稀疏。   

      (2) X光片:轻度骨小梁粗，骨皮质薄，但很多病例常规检查常易被忽略，常因子女反复骨折后才考虑给本人做出诊断。
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      (3)骨密度:在任何年龄用双能 X线吸收法(dualenergy X-ray absorptiometry, DEXA)测骨密度(bone mineral density, BMD)都无明显骨质稀疏征象，脊柱骨密度为同龄对照的76 ，股骨颈为同龄对照的71%。儿童反复骨折，BMD低，有助于OI诊断。为了解组织异常范围，除外其他骨病可做骨病理学检查，光学显微镜示板层骨不整齐，骨细胞数增加，骨转化少。  
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      (4)分子病理学:工型OI是由于工型胶原al (I)或a2(1)多肤链基因突变引起，突变形式多种多样。工型胶原产量由al链合成速度决定，含1个以上的a2链的胶原分子不稳定。因等位基因突变，al(I)的一条或a2(I)等位基因表达降低，不能加工和分泌，致 工型胶原产量低，成纤维细胞培养仅合成半量 I型胶原。al(I)胶原mRNA也仅为正常的一半，且有过量的al (I) mRNA堆积在核内，及未剪切的内含子。还有的病人发生甘氨酸变为精氨酸的点突变。突变发生在接近或在螺旋多肤链区(heli-cal domain)内产生的OI较轻，无骨骼变形。这些最轻的突变可改变正常的三螺旋内部结构，病变程度介于家族性骨质疏松与 OI之间。ul型胶原正常。工B型病人在 COL1A2基因即a2(I)链有大而多发的外显子缺失。  
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      3.致死性成骨不全(Lethal osteogenesisimperfacta-Sillence亚)  
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& I. m( y8 V2 E6 \     约占OI的10%，为严重的新生儿期致死性骨病。发生率为1/20,000一60,000，多为新生的体细胞基因突变，也曾有病例为常染色体隐性遗传(AR)。可能双亲之一为表型正常或轻微患病的性及/或体细胞的嵌合体(germinaland/or somatic cell mosaicism) o表现为骨骼脆弱，宫内多次骨折，胎儿水肿，颅骨骨折导致颅内出血，头大，四肢弯曲变形，巩膜深蓝。四肢骨“手风琴样“变形，骨被挤压、缩短，干髓端、骨干变窄、发育不良的骨tfu增大。胸廓变形使呼吸能力极弱，60%的患儿在一天内死亡，80%在一月内死亡。   

# k" B, S9 @& G- A      (1)X线检查分类 (表93一2)

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9 d/ V4 _$ N5 U2 M% L3 u2 Q8 n     (2)产前诊断:绝大多数为散发，A组再发率<1%,B组再发率为7.7%。有同样病家族史的，应在孕16周开始做B超检查。绒毛活检可做胶原DNA序列分析。   
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6 H6 q1 V% @  w" E3 `3 [      (3)分子病理学:致死性成骨不全生化改变是合成及分泌工型胶原的能力严重受损，骨I型胶原含量低，U1及V型含量相对高。骨胶原纤维小，集结在扩大的内质网内。   
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* o: ]/ d( f( _6 T. |       工型前胶原三螺旋分子装配的方向是从C到N端，C端突变破坏多肤链的装配，影响胶原分泌及细胞外基质的发育。合成及分泌工型胶原障碍的生化反应发生在al(I)或a2(I)链内部，研究发现编码三个外显子的部分基因缺失，al (I)链缩短，影响所有含短a链分子的螺旋形成。有缺陷的a链影响分泌，降低螺旋的稳定性，形成异常纤维及交叉链锁缺陷等严重后果，称为蛋白自杀(protein suicide)。由于基因突变造成的小缺失影响胶原rnRNA剪切，导致外显子遗漏等可导致同样后果。有报告前胶原a1链(Pro al)有缺陷时，不稳定的螺旋的长度与表现型严重程度相关。   

      4.严重变形型成骨不全(severely deform-ing osteogenesis imperfacta I型)   

' i+ r* `4 N+ G- y  K      (1)本型为经典型，主要特点是严重肢体畸形，明显的脊柱侧弯，肺功能差，生长缓慢。很多病人身高不超过90- 100cmo 5岁以后病情进展缓慢至中年。颅骨塑型在宫内或婴儿期，头形特殊，双额突出，呈方颅，枕部突出，有缝间骨(wormain bone)前自晚闭。扁颅底导致脑积水、颅神经麻痹、上下运动神经元病。还可表现为头痛、眼震、神经痛、运动功能差、排尿障碍、呼吸困难等。儿童期巩膜虽蓝染，但到成年大部为白色。25%病人牙齿发育不良。轻度耳聋较常见，10%病人有严重耳聋，语音高调为本病特征。肌张力低，关节松弛，需依赖轮椅。3岁前可发生20次或更多骨折，青春期后自发骨折减少，但要避免受伤。至成人由于胸廓容量小，发生严重心肺功能不全。病人可活至六十多岁。经典型约占本病的20 ，大部为散发，也有少数正常无血缘关系的双亲生出一个以上患儿的报告。  
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      (2)X线特点:骨质少，骨干窄，干髓端宽，干髓端与发育不良的骨髓的部分钙化的软骨结合，形成爆米花样变形。椎体平，脊柱弯曲。   
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7 \( ?7 b# [; s$ m( k( o' q. Y      (3)分子病理学:严重变形型成骨不全病例研究显示完全 a2(1)链合成缺陷，产生一条同种3个al(I)链的胶原分子，与+1(I)或a2(I)多肤链异种分子相比，此结构不稳定。由于a2(I)基因的4个碱基缺失，胶原分子缺乏a2(1)链，C一端肤框架位移，合成的链不能进入三螺旋。绒毛活检或羊水检查 I型胶原基因突变，或第一季度B超声检查可做产前诊断。   
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      5.中等度成骨不全(osteogenesis imperfac-to of moderate severityw型)   
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      (1)临床常与严重的工型混淆:生后出现骨折，发生率不同，有些到 10岁左右才发生第一次骨折。骨骼畸形程度在1与M型OI之间。身材矮小，巩膜白色，也有出生时为蓝色以后变白，有些到成人仍为蓝色。头骨塑型，枕突出，耳聋较工型少，青春期后脊柱侧弯常见。关节韧带松弛。多数骨折发生在儿童期，妇女可在绝经期后，男性50岁后。骨骼变形一般发生在骨折后，行走困难，有时需拐杖或轮椅。为常染色体显性遗传(AD)，散发者为基因突变，或未查明的嵌合体。  
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) v) C* v  J" i8 L3 R& u       (2) X线:长骨脊柱骨质少，胸腰椎受累。虽骨皮质薄，弯曲，骨小梁粗，但骨能维持整体造型。

       (3)分子病理学:主要是由于剪切机制的异常，外显子12遗漏,a2(I)N端螺旋区有 15个氨基酸缺失。还有报告由于螺旋区内甘氨酸点突变导致 al (I)或 a2 (I)链突变以及核昔酸3,418一3,427的9对碱基对缺失。   

      6.成骨不全的骨组织病理学   

      骨皮质磷灰石结晶较正常小。用扫描电子显微镜或透射显微镜可看出同一标本有钙化不足或过度钙化多样性成分。轻型OI骨形态学相对正常，但也呈现骨质稀疏。严重型显示板层排列紊乱及缝间骨。  

+ u. R* I1 P( J  s# g% F6 U. ?      用组织形态测定仪可发现15岁以下的fu.N型患儿，骨转化率高，骨小梁少，骨痴形成增多。34-64岁的IA型患者显示骨转化率低，组织学检查示骨容量低，皮质宽度减低，骨小梁连接尚好。与正常比较，骨细胞数增加。   

      7.成骨不全的血清及尿生物标记物   

      成骨不全患者骨转化率在不同型别，不同年龄有很大差别。与骨形成有关的血及尿的指标检查结果在一定程度上反映骨基质胶原的转化或骨细胞活性，有助于诊断。如碱性磷酸酶、骨碱性磷酸酶、血清骨钙素(osteocalcin)、前胶原I血清C肤(P一工一CP)、前胶原工血清 N肤(P一工一NP)以及特异的、未代谢的尿胶原交叉连锁产物N一端多肤或Pyridinoline测定等。结果证实仅20%01患者骨转化率高，多数成年患者转化率低。一般来说，儿童骨转化率高，但骨转化率低，骨生物标志物也低的儿童 OI病例也有报道。一个大的 工A成骨不全家族 P-工-CP低，严重病例Pyridinoline的排泄率高。说明结果不一致，应具体分析。   
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      8.治疗   
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      (1)曾试用多种药物，激素等均未成功如各种微量元素、氟、降钙素、男性激素、维生素C及D等。尚无规范化治疗，很多试验无结论。Glorieuxji报告，二麟酸盐 (Diphosphonatepamidronate)静脉注射给3--15岁严重OI患者，剂量为1一3mg/kg，间隔3--4个月，可增加骨质，减少骨痛、骨折。作者认为口服阿仑麟酸钠(Alendronate Sodium一固邦)也可增加骨质。目前治疗建议:用二麟酸盐加足量的钙及维生素D，预防高尿钙症并维持血维生素D的正常水平。   
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      (2)骨科矫形康复治疗:包括用支架增加负重能力，关节置换术等。小儿开始行走时用轻型固定装置尽量减少骨折及骨弯曲。在康复治疗增强肌力的方法中，温水浴等是最有益的。
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! D/ a/ [# z) z8 f3 d   二、爱一当综合征   
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      爱一当综合征(Ehlers-Danlos Syndrome,EDS )是一组具有遗传异质性的结缔组织病，主要特征是皮肤弹性过度、关节过伸、组织易损伤、瘫痕形成不良、易出血等。本病的特点是遗传及临床方面的变异性(variability)。遗传方式可为隐性、显性，X一连锁。   

8 t- d& H! D7 R9 K$ k2 J* c      1.分型   

      原根据临床分10型，近年来根据分子水平研究结果对此提出质疑。1997年提出建议将本病简化分为 6型，包括其基因缺陷。90%为常染色体显性遗传，分类见表93一3。
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     2.经典型爱一当综合征   

1 ~5 w% S8 G1 x# H9 d- @$ f2 b) h      为原分类中的EDS工型及II型，占报告病例的80 ，从临床表现方面此二型不易区分。特点为不同程度的大、小关节过伸(工型为大关节，n型较轻，仅限手及足关节)。反复关节脱位、受伤后渗液、骨关节炎等为临床的重要问题。II , III型EDS占儿童关节炎的5%。患病的妇女妊娠后可因胎膜早破而早产。工型在新生儿期出现症状，表现肌张力低、关节过伸、呼吸障碍等。n型早产少见。关节松弛还可继发于臂及腰骸神经丛应激所导致的周围神经病变。随年龄增长关节活动过度有好转，故对患儿父母及年长同胞不易诊断。   
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4 ?/ {/ g3 h% t' @      (1)特殊鹦鹉样面容、鼻根宽、内毗赘皮、耳软、拉耳、肘部皮肤时可显示弹力过度、皮肤触之天鹅绒感(图93-2)。伤口如鱼口状不易愈合。瘫痕皱缩有色素沉着，香烟纸样，见于前额、颊下及四肢，舌尖可触及鼻尖(Gorlin ' ssign)。还可触及0.5-3cm大小的软庆性假肉瘤(泡状皮下瘤)，多见于前臂及四肢或X线检查发现。假肉瘤是钙化的含脂肪的囊性物，见于受压部位如肘部。易皮下出血，严重病例癖斑遍及四肢，被误认为是血友病。肺合并症如自发气胸及纵隔气肿。二尖瓣脱垂、三尖瓣闭锁不全可见于EDS工型。

      (2)骨骼异常可见胸腰椎脊柱侧弯，长颈、上胸部肋骨下斜，脊柱椎体前缘楔形。EDSI型合并成骨不全已有报道。   

' |* Q' A3 f1 e( F      3.过度活动型(hypermobile type of EDS1型)   

5 h, d$ U' u* D, u+ [. M" y; w3 x     过度活动综合征是指病人有严重关节松弛，反复关节脱位，但皮肤基本正常，并除外其他型EDS及马方综合征(Marfan's syndrome).患者皮肤柔软但不过伸也无天鹅绒感。肌肉骨骼疼痛很像纤维肌痛综合征(fibromyalgia)。本型孕妇都是高危妊娠。   

      (1)1967年由Kirk等对有全身性关节松弛，肌肉骨骼疼痛的病命名，为常染色体显性遗传，有不同的表现度。多数无症状，但很多有风湿样病的主诉，而得不到正确的诊断及治疗，由于运动所导致的外伤，影响生活质量。Finster-bush and Pogrund分析100例全身性关节松弛，肌肉骨骼疼痛的病人56例为局部，44例为全身性，主要症状为急性膝关节痛，骸骨脱位，关节渗液等。反复关节脱位(胸锁，肩，骸关节)多见于婴儿，一级亲属65%有关节松弛，被称为家族性关节不稳定综合征。   

1 L  d# |" K/ |      (2)关节松弛的临床记分见表93一4。
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      4.经典型及过度活动型结构及分子病理学   

3 Y. T$ S- s6 ^! s! b# L! m      (1)电镜示异常大、小、破损的皮肤胶原纤维及不规则排列的弹力纤维。 I、II , 111型EDS的超微结构相似。
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      (2) V型胶原基因突变与工，n型EDS有关。动物试验发现内生的a2 ( V)基因突变经同种重组引人胚胎干细胞后，繁殖的小鼠显示皮肤脆弱，含有粗大的变形胶原纤维，由于韧带松弛导致严重脊柱侧弯。V型胶原是原纤维胶原族成员，由3个多肤链[al(V)2a2(V)」组成，是COL5Al, COL5A2及COL5A3基因产物，定位于9号染色体短臂(9p)及2号染色体长臂(2g31-32). V型胶原对工型胶原有稳定作用。EDS I / II起始突变是al (V)突变，大部分5' C-肤胧氨酸残基被丝氨酸代替。也有EDS工、II剪切缺陷及a2 (V)链突变的报告，后者一例为外显子27缺失，第二例为单核昔酸替代，导致外显子28缺失。在EDS II型也发现内含子32点突变(IVS32T-25G)，影响剪切机制，导致外显子32缺失。   

      (3) EDS班型家族三例患者的三螺旋区精氨酸替代甘氨酸(G934R)。  
( X7 r2 T& M7 ]+ Z8 R
; ?; j' U1 t0 e. j  }# _      5.爱一当综合征血管型   
; r9 f( i) z" U4 ?- y. a1 M1 J
0 f5 q+ }2 m6 r* c$ u      此型为EDSW型(淤斑型或动脉型)   

      (1)临床表现:本病特点是反复动脉破裂，如肠、脾、肾动脉或主动脉，导致大的皮下血肿或死亡。患者皮肤薄、软、透明，可见静脉走行。很多妊娠过程虽正常但可早产或合并血管破裂、子宫破裂等。典型的EDSW型死因常为胃肠破裂、肝动脉破裂、孕产期子宫破裂等。与其他型EDS不同，除手小关节轻微过伸外，无大关节过伸及皮肤弹力过度。皮肤可见癖斑。面容特殊，如薄脸、突眼、四肢缺乏皮下脂肪，似早老症。自发气胸、咳血及二尖瓣脱垂常见。如有脱牙、牙周炎考虑为珊型。由于组织脆弱，外科手术易合并动脉破裂，修复血管极端困难。
* N0 ~5 Q/ R* J" v1 Y
      (2)分子病理学:研究发现本病为m型胶原蛋白缺陷，此点与其他型EDS容易区分。U1型胶原为同种3聚体(homotrimer) [ al ( III ) 31，存在于皮肤、血管、子宫。COL3A1基因突变影响U1型胶原的合成。突变包括点突变、外显子遗漏突变、外显子缺失。三螺旋区点突变是由精氨酸、丝氨酸、亮氨酸、天冬氨酸或谷氨酸代替甘氨酸。导致缺失突变的外显子有7,8,14,16,18,20,24,25,27,34,37,41,42,45，还有一些小的缺失等。

      本型多数为显性家系的fu型胶原的一个等位基因的原发缺陷，无家族史的为新基因突变，一小部分为隐性遗传，病情较显性重。
0 x$ E# V* }2 I, s' ?2 t5 F  {
      (3)诊断:生化分析皮肤成纤维细胞IU型胶原量可做EDSW型的诊断。  

- B& h9 q1 M0 t" f% a      (4)治疗:显性遗传的EDS无特殊治疗，主要是支持疗法，保护关节功能，减轻疼痛。有计划的加强肌肉力量的训练对改善予后有帮助。Von Wille-Brand-Like蛋白序列对出血可能有作用。   
* u) H3 A, \' r1 W+ |; e7 i
( K. P4 J, e; ~( B      6.爱一当综合 征关 节皮 肤松 弛型(arthrochalasia-dermatosparaxis-EDS A型)   

     亦称为先 天 性 多发 性 关 节 松 弛 症(arthrochalasis multiplex congenita)。爱一当综合征Vd分三型(Vd A, VI B, Vff C)具有显性及隐性2种遗传方式。由于 工型胶原氨基终端的Proal(I)一(VI A)或Proa2 (I)一(VR B )，链加工错误所致。关节松弛型是因酶的裂解位点缺陷，为常染色体显性遗传(AD)皮肤松弛型Vd C是N末端前胶原多肤酶缺陷，为常染色体隐性遗传(AR)。   

      (1)临床表现:主要表现为明显的普遍的关节松弛，皮肤弹力中度，皮下癖斑，圆脸，面中部发育不良及身材矮小。还可见脊柱侧弯，肌张力低，组织脆弱。可有多次大关节脱位，如髓关节。4 C型(dermatosparax)皮肤脆弱、软、易出血，蓝巩膜，关节过伸，小下领，大脐病，多毛，可发生胎膜早破。EDS Vd型可在新生儿期出现症状。   

( D% ?2 @+ u4 w5 P% Q+ K! N      (2)分子病理学:如上所述，VI A及B为N端a一链前肤(propeptide)裂解位点突变所致的未加工的前胶原蛋白在皮肤贮积。前胶原蛋白含有N及C端延伸肤链，酶缺陷影响N末端肤段脱离，结果含N端肤段持续存在，形成PN胶原，现认为本病是由于延伸肤干扰正常细胞外纤维的形成所致。   

      EDS Vd型是由于两种不同的基因缺陷导致前胶原蛋白贮积。常见的一类是前胶原裂解位点对N端前胶原多肤酶作用的突变性干扰。原因可能是Prowl (I)或 Proa2 (I)胶原链(分别为MI A及VI B )基因的一个氨基酸的替换或缺失，导致一半的Proa链有一个异常延伸。另外认为EDS WA是因COLlA1基因的部分或完全的第 6外显子缺失，使COLIA1的N一蛋白酶裂解位点缺失。EDS Vd B是 COLIA2基因外显子6缺失。COLIAl突变临床表现更严重。珊C是由于N末端前胶原多肤酶转换缺陷。   

4 m) f) Y2 t: C# {- N) w4 @: E      7.脊柱侧弯或眼脊柱型爱 一当综合征(kyphoscolosis or ocular-scoliotic type of EDS-硕)   
( N4 J5 Z: C. v0 D
      1972年Pinnell等首先描述与胶原生物合成生化缺陷有关的疾病，报告两例姐妹有严重脊柱侧弯，关节皮肤过伸，多次关节脱位，为轻赖氨酸缺陷。目前认识到本病是赖氨酸经化酶缺陷。   
0 E& @$ ^4 G( @& ?4 ~& b# l
/ {. n6 b: L. s. o4 T      (1)主要表现:分娩前可有胎膜早破，生后肌张力低，呼吸运动弱，继发肺炎。脊柱侧弯，后突明显，严重者导致心肺衰竭。皮肤苍白、透明，触之天鹅绒感，关节过伸。早期生长、运动发育落后。癖痕形成差、伤口呈鱼口状、瘫痕薄如纸、易皮下出血，胃肠出血也可发生。   
0 c6 N2 U4 C2 u8 H
      (2) EDS VI型的临床表现多样，认为是EDS的代表。唯一例外的是伴眼组织受累，小角膜、视网膜剥离、青光眼等。但据临床调查患者除近视外，严重眼损伤的并不多见。  

      (3)分子病理学:脊柱侧弯EDS为常染色体隐性遗传(AR)。成纤维细胞测酶活性发现本病是由于赖氨酞轻化酶活性减低引起，原因是对辅酶维生素 C的亲合力降低。赖氨酞经化酶基因突变有多种，如密码子提前终止、氨基酸替换、缺失、杂合复合物(Compound heterozy-gous)等。Heikkinen等报告由于9及16内含子Alu序列的纯合重组，导致赖氨酞经化酶基因内8.9kb纯合复制，在分析的35个vi型家族中发生频率为 19.1%。赖氨酞经化酶缺陷影响前胶原肤赖氨酸残基转化为经赖氨酸，经赖氨酸减少。胶原纤维的轻赖氨酸含量与交叉连锁的作用有关，含有经赖氨酸的交叉连锁的骨稳定性高。临床试验发现EDS VI型患者经赖氨酸残基合成的经毗咤交叉连锁少，尿排除少。

      (4)产前诊断:羊水成纤维细胞测酶活性有助于产前诊断，胎儿 DNA赖氨酞轻化酶基因突变可做诊断。   
- Q1 P: B  ~" Z" E1 B) B# p
) n* E! Q4 M7 T1 \# c$ C. X' f      (5)治疗:维生素C为赖氨酞轻化酶的辅酶，细胞培养液中加维生素C可使活性增加，刺激正常胶原脯氨酞经化作用，根据以上结果，有的学者探索给病人用大量维生素’C以增加酶活性，但尚无证实其有效的系统临床研究报告。   

3 l- W7 a; M6 l) b      8.X。连锁EDS   

     为V型及IX型。V型表现与EDS II型相似，有肌肉内出血，是否与为一种独立的疾病尚无定论。有报告皮肤成纤维细胞测赖氨酞氧化酶活性低，但未被公认。IX型表现为骨发育不良，出现枕骨角、腹泄、尿道梗阻、伤口不易愈合、皮肤过伸、动脉瘤等。EDS IX型与Menkes综合征，Wilson综合征三种铜代谢疾病为等位基因性，因缺乏铜转运，细胞内铜增加。铜依赖的赖氨酞氧化酶活性降低。   
# O0 t! N3 A- ]& a# g
      9.EDS现型   

$ o5 S7 i) m# ~9 y" W6 c! o3 I      主要特点是严重牙周炎导致牙齿早脱、皮肤脆弱、瘫痕挛缩、轻度关节活动过度、二尖瓣脱垂等。为常染色体显性遗传。   
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   三、马方综合征   
# P' a$ w4 h- Z3 {1 a6 a5 {
1 v; W8 g$ V6 C5 c      马方综合征(Marfan' s syndrome)亦称为蜘蛛指(趾)综合征(arachnodactyly)是最常见的遗 传性 结 缔组 织 病 之 一，发 生率 为1:10,000 --20,000。临床轻重程度差别很大，最典型的临床表现为晶体脱位，升主动脉扩张，主动脉瓣闭锁不全，瘦高体型及蜘蛛样指(趾)，此外，肺，皮肤，神经系统等均可受累，严重的进行性的类型可在出生时就出现异常。   

      近年来，医学界对本病的兴趣是由于发现了很多马方表现型为(FBN1)基因突变以及新的内、外科治疗方法的出现。   
" B/ d+ Y7 A: d* S( k
! T, `7 w4 \4 d. B4 L& ^0 N      1.马方表现型(Marfan phenotype)诊断标准 :   

      (1)1996年标准:过去，由于本综合征的诊断标准过宽，先证者或家族成员常被过多的诊断为本病，1996年提出了诊断标准的建议。分主要及次要临床表现两大类，包括骨骼，心血管，硬膜及眼等多系统。诊断标准包括骨骼改变中的2项主要指标，或一个主要指标加2项次要指标，及晶体脱位、主动脉根部扩张、主动脉瘤、腰骸部脊膜膨出。
6 w* G, l9 V7 a4 i
3 x- `! B8 c9 _% h0 ]       (2)家族成员的诊断是指双亲之一、子女、同胞符合标准，出现FBN1基因或有来自父母任何一方的FBN1基因单倍型，并已在家族马方患者得到证实的等位基因。   

" \4 D- o3 a0 w1 h( X; }4 g       (3)无家族史者要确定诊断需具备两个系统的各一个主要症状，并涉及第三器官。如已检出突变基因，确定诊断需一个主要症状，并涉及第二器官。  
. P0 ]  n. L1 q# o3 Q2 F/ |
       (4)先证者亲属确定诊断需有本家族同一种器官的一个主要症状，并涉及第二器官。见表93一5.
1 g( S- H9 \7 o( U% y
      
93-5.jpg

: W. i* t( ]$ O4 C# R
, h2 a: A: Q: Y      Montogomery等比较 FBN-1基因型与3个不同家族临床表现发现有明显家族间的差别，或有重叠。其中，一个家庭临床表现相似马方，但基因型是完全不同的综合征。另一家族为体细胞嵌核，轻症，表现型诊断标准不够。第三个家族有轻二尖瓣脱垂，FBN1突变，与经典的马方表现型不同。   

      2.临床表现及检查法   
# T8 N0 i9 g& q! O" l
      (1)体型及骨骼改变:瘦高身材，指距较身高长8cm以上，上部量/下部量<0.85,90%有蜘蛛样指(趾)。呈鸡胸或漏斗胸，椎体发育不良，扁平，椎间隙及椎弓根(interpedicle)距增宽。脊柱侧弯可从3岁开始出现，青春期发展决。关节松动，马蹄内翻足、扁平足等。患儿呈长头、长狭脸、下领小、愕弓高、常有腹股沟庙。40%患者有脊膜膨出腰骸部多见。   

      因正常人也可有相似身材，长手、长脚，故不能按此标准诊断。常用的临床检查方法有:

  P% Y3 u4 |# U0 H: c, a     拇指试验(Steinberg test):方法是握拳，拇指被压在其余4指下面，拇指超过小鱼际外缘为阳性。   

      腕部征(Walker-Murdoch wrist signs):方法是以大指及小指握另侧腕部，大小指重叠为阳性。

      掌骨指数(metacarplae Index)计算:方法是2,3,4掌骨长度平均值除中点宽度。正常值为5.4-7.9，病人为8.4-10。新标准中未列入此项。   
2 A9 F$ q. ^2 ~: P- @
4 g/ A, s/ _, S+ p9 M: H0 }1 O8 @      (2)眼部改变:50%一80%晶体脱位，常为双侧性，5岁以前出现。虽然典型者为向上方脱位，其他任何方向均可发生。由于晶体脱位或继发青光眼使视力下降。   
$ B" t7 V4 P9 K% c0 E8 {8 n/ _* V1 g
9 m7 P3 r' G" ?7 ]4 S      (3)心血管系统改变:主动脉病变如主动脉瘤扩大，夹层动脉瘤是患者死亡的主要原因。50%病儿有主动脉扩张，病变随年龄进展。超声心动图监测60%-80%成年患者主动脉根部扩张，涉及胸主动脉其他部分，腹主动脉甚至颈及颅内动脉。夹层动脉瘤起源于冠状动脉，延伸至全长。60%一70%有二尖瓣脱垂、闭锁不全。可合并心力衰竭、心肌梗死。   
- Z( A6 p- n! f6 x8 c
/ N1 f. q; Z$ a( N. q9 m      (4)新生儿马方综合征(congenital Marfan's syndrome, CMFS ):为最严重的一型，与经典型的突变基因相同。瘦长体型，面容“显老”，皮肤松弛，皱纹，长头，眼窝深陷，大或小角膜，偶有白内障，高愕弓，小下领伴横皮纹，耳大，薄，蜘蛛指(趾)。拇指试验大指超过手掌，关节过伸，屈曲性挛缩，足畸形，髓关节脱位，AA庙，视网膜剥离，初生时晶体不脱位。心脏有二，三尖瓣闭锁不全，主动脉根部扩张，升主动脉扩张，弯曲，心力衰竭，多于第一年死亡，存活者不能走路。   

      3.鉴别诊断   
* y5 K$ K, d* X) ?
1 {0 G& c! T, W; A9 _      (1)同型胧氨酸尿症(homocystinemia)与马方综合征骨骼、眼有相似表现。瘦长体型，四肢长，发稀、脆，皮肤薄。胸廓畸形脊柱后突，偶见蜘蛛指(趾)及关节挛缩，与Marfan不同的是，晶体脱位典型的是向下脱位，多在10岁左右发现。骨骼异常也与马方综合征不同，多数病例有骨软化，5岁左右开始，10岁以后明显，椎体及长骨脱钙导致骨折。   

9 Z0 I$ W% {* w7 E      jb血管系统主要是动脉及弹力小动脉中层退化及内皮纤维化导致血栓、心肌梗死、肠系膜及肾、肺栓塞等。心肺意外，抽搐，可发生在婴儿期，亦可发生在青春期。80%患者智力低下。  

      本病诊断方法是测定血浆含硫氨基酸水平，特别是同型胧氨酸，此外还有成纤维细胞，血细胞胧硫醚R合成酶(CBS)及叶酸相关酶测定，CBS及叶酸相关酶突变分析等。   

" s; N( t7 z& O9 a& f      (2)挛缩性蜘蛛样指(趾):见下段。   

      4.马方综合征FBN1基因
9 G0 y+ v6 b; f& y
9 {. F8 \+ Y* C- e0 N      (1)原纤维一1(fibrillin-1)蛋白是全身弹力和非弹力结缔组织的重要成分，是结缔组织微原纤维组中的主要蛋白，对正常弹力微原纤维生成特别重要。在非弹力组织中，有微原纤维功能的原纤维一1有固定作用。FBN基因为含有65个外显子的大基因，定位在染色体15够1.1。特点是可在很多与半胧氨酸同源的上皮生长因子或变形生长因子/3-1结合蛋白(transforming factor(3-1 binding protein)表达。   
) S* @1 R8 Z% b3 L
  b6 E8 G4 x4 ]; A0 f      自1991首次报告马方综合征原纤维一1基因(FBN-1)后，相继描述了97种不同的突变。FBN-1突变发生囊括了很多与经典马方表现型有重叠的轻的表现型。除外显子24-26及外显子32之间突变的严重的新生儿马方综合征外，多数为非再现性基因突变。25%以上为新基因突变，有四种机制:①错义突变;②因无义突变或框架位移导致的提前终止;③剪切点缺失或插人;④内含子剪切点改变导致的剪切及框架内外显子遗漏(skipping)或缺失。虽然特异的FBN1基因型与表现型无相关，但外显子遗漏的病情偏重，而提前终止所致的转录水平低者，病情较轻。   

      (2)突变的第二种蛋白为原纤维一2 (fib-rillin-2)是位于5号染色体的FBN2基因，突变见于先天性挛缩性蜘蛛样指(趾)( congenitalcontractural arachnodactyly, CCA)。主动脉环突出(anuloaortic ectasia)综合征及常染色体显性遗传晶体脱位综合征突变基因与位于15号染色体FBN 1基因连锁。   
" }8 g) j3 r+ X7 @5 i
/ }6 G! B/ L9 ~) _; I      5.马方综合征的治疗   

      1972年统计本病平均存活年龄仅为 32岁。夹层动脉瘤破裂在成人主动脉扩张至6cm以上时最常发生，应严密监测。在主动脉根部直径<45mm时每年做一次超声心动图，超过45mm后应每6个月做一次。早期手术使平均存活年龄从 1993年的41岁，延长至1996年的61岁。用件2肾上腺能阻断剂治疗已数年，其有效性直至1994才报道，随机研究用心得安治疗(剂量212士68mg/日)明显减慢主动脉扩张的速度(从0.084cm/年降低到0. 023cm/年)。对所有病人包括儿童，应用心得安能将适度运动后的心率控制在110/分以下。对希望妊娠的女性患者应筛查超声心动图，如孕前主动脉根部径>50mm应修复。选择性主动脉根部修复在直径>60mm以前进行，有明显的主动脉扩张或动脉瘤需紧急手术。主动脉根部径达该体表面积的正常径2倍或>50一55mm时，应做全主动脉根部置换，瓣膜移植及冠状动脉移植手术，经以上处理，81%患者存活10年，75存活20年。二尖瓣移植可与冠状动脉移植手术同时进行。脊柱弯曲可用支架，在>40度后应手术。关节病变及过伸需矫形手术。

   四、先天性挛缩性蜘蛛样指(趾)   

( V' D+ F: z; p/ ]' N      1.临床表现   
% t+ h- t8 O" n' D
7 C2 h5 V7 d3 v      先天性挛缩性蜘蛛样指(趾)(congenitalcontractural arachnodactyly, CCA)为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性。临床表现为过高身材、蜘蛛指(趾)、多发性大关节挛缩、折叠耳、骨质疏松、胸廓变形、脊柱侧弯等。关节挛缩大都随年龄增高而减轻，马方综合征的眼及心脏病在本病不出现，亲属可见蜘蛛样指(趾)而无马方体型者考虑为不同CCA基因表达。   

      2.分子病理学   
) ~. _: z" e1 k9 ^& n
0 Y2 N' Z0 |8 q% T      与原纤维一1(FBN-1)基因高度同源的FBN2基因定位在 5号染色体。FBN2编码一种蛋白，此蛋白在发育早期表达，决定弹力蛋白沉积的类型。先天性挛缩性蜘蛛样指(趾)与FBN2基因连锁。突变发生在基因有限的区域内的FBN2位点，相当于FBN1在严重的新生儿马方综合征突变的位点。
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   五、皮肤松弛症   
" K: U. Q) Z# ]% P' N
3 F* T! ?! w! K- f" m      1.临床表现   
. Y( [- U& j) s' X
      皮肤松弛症(cutis laxa)是一组全身性结缔组织病，遗传方式有常染色体显性遗传，常染色体隐性及 X连锁隐性三种。临床表现皮肤松弛、皱褶、无弹性，皱褶处松垂(sag)。后天皮肤松弛与服青霉胺、炎症或非特异的发热病有关。  
% j! z5 P' M8 M9 {" S
      显性遗传型表现轻，大多限于真皮，寿命正常。皮肤病变可在婴儿期出现，多数到10-20岁以后才明显。与EDS不同点是皮肤拉长后不回缩，关节不过伸。严重的是肺部合并症，支气管扩张或轻型肺气肿，儿童除肺部感染及庙气外，能维持良好的健康状况。隐性遗传型较严重，婴儿出生后即可出现症状，早期出现心肺严重合并症。X连锁型严重程度居中，属于另一种X连锁EDS IX.   
) Q" g/ |+ E  W1 ^4 `5 A' ]* O
     2.分子病理学   

1 ?4 R" S/ K1 g# _& ^% ]* ^1 X      镜下可见真皮弹力蛋白及胶原蛋白均有改变。进人皮肤乳头部的细弹力纤维消失。个别弹力纤维变细短，球状，不致密。肺、主动脉也有相似的病理改变。病人成纤维细胞赖氨酞氧化酶正常，弹力纤维mRNA减少，但对变形生长因子R的刺激有反应。这方面研究进展不多。   

      3.治疗   
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      外科整形对病人外观有明显改善，与EDS不同，外科手术不伴出血及组织脆弱的问题。   
. Z4 O+ b" x4 L) L3 Z
( \/ `/ A, a9 D7 x$ e9 l* u   六、弹力纤维性假黄色瘤   

7 X8 f4 C) `2 [  [) r3 n      弹力纤维性假黄色瘤(pseudoxanthoma E-lastium-PXE)亦称弹性痣，为一种少见病，特点是皮肤、视网膜、血管弹力纤维退化、钙化。多为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传也有散发病例。   
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: w8 [8 W; `1 W      1.临床表现   

      显性遗传病例多发生在10一20岁，隐性遗传病例发病较早。经典型表现主要是无症状的对称性的黄白色黄色瘤样丘疹，多在屈侧皮肤皱褶处。皮肤病变从颈及腋下开始，以后蔓延至其他部位，融合增厚。还可发生粘膜病变多在下唇颊粘膜。多数病人并发眼病，失明、主要是视网膜病变，可用荧光血管造影检查。肺泡钙沉积病变致呼吸困难，X线可证实。由于血管钙化，纤维化及心脏受累可出现心绞痛、心律不齐、心肌病。心内膜活检及死后尸检所见节段性钙化的弹力纤维与皮肤病变相似。二尖瓣脱垂常见，年轻人发生动脉硬化及心绞痛。内脏出血如泌尿生殖器、子宫出血、关节出血，据统计 14%病人有胃肠道出血。   

1 _6 v2 I7 v5 S1 o, f6 w* y) M7 [      2.组织学检查   

4 `$ N: Z) d  [; s  c, Y      主要是弹力纤维断裂，钙化，对诊断本病很重要。后天性 PXE见于应用青霉胺及硝酸钾引起的。弹力纤维中心出现一些特殊电子浓染(electron-dense)物质，如基质蛋白、碱性磷酸酶、玻璃体结合蛋白等，导致纤维破坏、钙化。   
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      3.诊断   
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      弹力纤维性假黄色瘤诊断主要是根据特征性的皮肤病变、皮肤病变组织学检查、眼病(20岁以后)及家族史等。   
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   七、主动脉瓣膜上狭窄及Williams综合征   
/ }5 N, K- X$ Y, T4 t: D
& C' D% a3 `! m      主动脉瓣膜上狭窄( supravalvular aorticstenosis)及Williams综合征在传统的书中并不包括在遗传性结缔组织病一章内，因二者为弹力纤维基因突变或缺失，故在本章做简要介绍。   
! g8 H: v$ H. h' j6 `, G
4 M' _  |& Q6 F: ~      1.临床表现   
9 \/ C6 n  o2 C* ~6 J$ S. b
8 b" n$ K/ T- V" b" P/ F) F  c8 a; f( ^      Williams综合征的新生儿常为小于胎龄儿(SGA)，在新生儿期有特殊粗陋、浮肿面容，眼眶周围水肿，巩膜蓝，内毗赘皮，鼻梁平，鼻孔上翻，面颊垂，大耳、小下领、唇厚(出生时或以后)，长头、头发卷曲，五指弯曲，前臂不能内旋及后旋，肢短，50%有心脏杂音，1/3有瓣膜上主动脉狭窄，此类心血管异常常单独出现，为常染色体显性遗传，可发展为主动脉闭锁不全或主动脉瘤。还有房(室)间隔缺损等。可能因胃食道反流(GER)或高钙血症而表现不安，哭闹拒食。长大后中度智力低，多动，但语言表达正常，友好。由于主、肾、脑动脉狭窄可发生高血压，心、肾功能衰竭。本病多为散发，同胞发病危险为5%。应与GM2神经节昔脂贮积症、粘脂贮积症n型(工细胞病)、Noonan综合征及常染色体显性遗传的瓣膜上主动脉狭窄而无Williams综合征的病例鉴别。   

, I& u7 G, A/ \; n      2.分子病理学   
1 l+ y; p9 v+ B5 g9 w7 c/ A% ?
2 t4 M4 M+ |; m2 Y4 _      两种情况均可见弹力纤维内基因缺失，但是Williams综合征的缺失明显大，定位在染色体7gll.23,1.5-2 Mbo瓣膜上主动脉狭窄患者弹力纤维基因分析出现外显子 16受体剪切点的C, G调换。此外，外显子16缺失及44bp内含子的插人也有报告。另一大家系的基因分析示弹力纤维基因外显子 18出现点突变及外显子22编码停止。   
" [+ ~' E! `' o5 M/ n% N
      3.治疗   
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9 u% }4 }. w' t% S8 o0 R" Q" Y      如有动脉瘤，可进行手术治疗，有多动症状者可用中枢兴奋药呢醋甲醋。

可乐加水

软骨发育不全家族(achondroplasia fami-ly):遗传性软骨病是近年来分子机制研究工作进展很快的领域。骨N、骨干软骨能最好的显示结缔组织细胞按次序成熟过程。静止的不分化的前软骨细胞在骨髓的基础上，进人增生、分化期，形成软骨细胞，继续发育为高度有次序的肥大软骨细胞柱。因骨骼最初在生软骨组织内造型，所以，软骨细胞是最早的决定骨骼的基因型的细胞。在软骨细胞增生，成熟过程中，合成II l ix及XI型胶原，而后形成肥大软骨细胞柱，产生X型胶原。血管在肥大软骨细胞与成骨细胞之间的发育过渡区(transition zone)长入，提供开始成骨的环境。在骨髓或干ftfu端成熟的特殊阶段，由于突变基因的表达，产生了完全不同的临床表现型。   
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, ]) g* c5 t+ E      软骨及骨的发育异常种类繁多，1992年Beighton等以X线特点为主，分为24型，也有的以病原、临床、病理分类。近年来，分子生物学研究发现不同疾病有相同的基因突变，如以前临床分为三种疾病的软骨发育不全(achon-droplasia )、软骨发育低下(hypochondroplasia)及致死性骨发育不良(thanatophoric dysplasia)都是因成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因突变引起。脊柱骨髓发育不良、Stickler综合征、软骨生成低下(hypochondrogenesis)为II型胶原COL2A1突变。
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一、软骨发育不全   

8 d4 x* m/ U# i# u      1.临床特点   
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$ N% z4 l( E; P& }. i9 \4 w      软骨发育不全(achondroplasia)是最常见的人类软骨发育病。特点是短肢侏儒，正常躯干，步态摇摆，大头，前额突出，胸腰部驼背。为常染色体显性遗传，多数为新生突变，与父亲年龄大有关。发生率为1115,000一40,000。软骨发育低下(hypochondroplasia)与软骨发育不全与有很多相似之处，但病情轻，发病晚，在儿童后期才发病。   
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. H" Q0 ?! ?# j; z! ~      2.分子病理学   
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      (1) Francoman。等用多代家系连锁分析及此区域内的10种短重复多态性标记物确定软骨发育不全基因定位于4p16.3，成纤维细胞生长因子受体一3基因(FGFR3)也定位在此区域。动物试验发现FGFR3在软骨细胞中表达，介导成纤维细胞生长因子对软骨细胞的促分裂作用，对终末软骨细胞分化，及钙化的抑制作用。1994年报告软骨发育不全为 FGFR3基因突变，与其他遗传病有多种突变形式不同，只有两种，一种是1138核昔酸G-A调换，另一种是1138核昔酸G-C调换。97%病例属2种突变之一，为跨膜区FGFR3基因突变，导致在蛋白380位密码子精氨酸代替甘氨酸及 FGFR3基因跨膜区375位密码子半胧氨酸代替甘氨酸。这些突变常发生在 CPG二核昔酸部位。跨膜区以外位点的突变引起其他骨骼疾病。   

! t( N" k& `! ^% k/ c' m; j( `      (2)国内沈明等对12例患者，2例散发患者父母和4例健康正常人 FGFR3基因进行PCR扩增一限制性酶切分析。结果 11/12例可见FGFR3基因跨膜区DNA的特异扩增片段(164, 109, 55BP)表明 FGFR3基因跨膜区1138核昔酸G-A的调换，占92 ，另一例是1138核昔酸G-C的调换占8%。如此高的同一位点的突变率在其他遗传病罕见。   

      (3)骨髓软骨的组织学检查示基质细胞数多，排列紊乱，软骨细胞肥大，大而粗的内质网与工型胶原基因突变的成骨不全相似。FGF在调控软骨细胞谱系的途径占重要地位，FGFR3突变的生物学机制尚不完全清楚，有待进一步研究。   
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  i/ R( r' G  M4 G/ C* R3 ^& R4 f   二、脊柱软骨发育不全合并骨关节炎(spinal chondrodysplasia associated withosteoarthritis)      
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7 T! L3 b8 W# S- F      1.脊柱骨髓发 育不 良 (spoandy-loepiphyseal dysplasia-SED )   

# t% v% o" l; Z- k- |! i; p: I      特点是短躯干，短颈，桶状胸，四肢相对长与躯干不成比例。骨髓不规则，椎体变形。   

1 ~5 \; ]5 A9 c  a      (1)先天脊柱骨髓发育不良(spoandy-loepiphyseal dysplasia congenita ):生后发现异常，平脸，愕裂，矮小，近视，脊柱畸形，椎体卵圆形，常染色体显性遗传。为COL2A1突变。  
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      (2)脊柱骨髓发育不良:也称为假性软骨发育不全(pseudochondroplasia)，出生时正常，6月至4岁发现生长慢，步态宽，X或O型腿，脊柱畸形，椎体扁，前端舌状。骨髓不规则，蘑菇状，常染色体显性遗传。COMP5突变。
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      (3) X一连锁脊柱骨髓发育不良(X-L SED-TARDA) : 5 -- 10岁起病，矮小，椎体呈驼峰状或横置酒瓶状。   
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. D" z  c7 N( F! p! ]       2.软骨发育低下(hypochondroplasia)及软骨生成不良(achondrogenesis)   

0 x5 Y9 ]4 d+ W/ Z/ N5 L4 \      后者病例的病情严重。大头，颅骨软化，桶状胸，X线无骨化证据。轻型称为Kneist' s发育不良。均为常染色体显性遗传。还有一种退化性关节炎属于此类，是由于同一基因突变。   
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7 X) q# w  j6 L- H/ J7 `& B      3.多发性骨髓发育不良及Stickler综合征  

      矮小，口、面部异常，四肢长度不成比例，退化性关节炎。Stickler综合征有严重的近视，脉络膜视网膜及玻璃体退化，耳聋。为常染色体显性遗传。   
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      4.分子机制   

      为II型胶原突变，多数 Stickler综合征病人有 COL2A1基因突变，有两例为 COL11A2突变。Ikegawa曾报告脊柱骨髓发育不良为含Gly595 Glu的COL11A1突变。有退化性关节炎的转基因大鼠，分子生物学检测示COL9A1胶原突变或内生 COL9A1基因完全失活。多发性骨髓发育不良患者的家系分析与COL9A2连锁。

   三、干髓端软骨发育不全   

      干髓端软骨发育不全(metaphyseal chon-drodysplasia family)分为三种，共同的表现是与肥大的软骨细胞连接处的成骨过程不能正常进行。   
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      1 jansen型   

      (1)临床表现:最严重的一型，出生时即出现短肢，大关节，长骨短，干ffa端外张，婴儿偶见高钙血症，干ffu端不整齐，新骨不能正常生成。  

# _2 ^- C8 s& a9 q0 _  Q      (2)分子机制:最初设想为甲状旁腺激素/甲状旁腺激素受体相关肤(PTH/PYHRP)基因缺失，随后对本病患者检测的也发现与此相似的基因突变。   

      2.Schmid型   
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6 ^: d2 ~; o# r( S; J1 n      (1)临床表现:在小儿开始走路时发现腿弯，步态摇摆，矮小，有拘痊病表现，但无钙磷代谢异常，组织学与JANSEN相似，但症状轻。X线示干髓端宽而不规则，胫骨弯，近躁部明显，髓内翻(coxa vara)，肋缘外翻，手指伸直稍受限。   

   四、为早期诊断，应对婴儿常见骨骼畸形进行鉴别

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2 z# `4 ^3 `; w+ Q$ f# e2 f     (2)试验证明有干髓端软骨发育不全特征的的动物的肥大软骨细胞/成骨的介面处出现异常，显示有 X型胶原突变。以后，发现Schmid型干髓端软骨发育不全患者有很多突变的 X型胶原基 因，特别是在 C端。为COL10A1突变。   

" ~' x% i/ O. g3 j7 [; C$ r      3.Mc kusick型   
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      也称为软骨头发发育不良(cartilage-hairhypoplasia) o短肢，大关节，干髓端外张，伴头发稀疏、细，易受病毒、细菌感染。分子机制不明，设想为控制免疫系统细胞成熟及软骨细胞系的基因缺陷。对芬兰人连锁研究发现基因定位9号染色体短臂。此类疾病是肥大软骨细胞与成骨细胞之间的复杂改变，有待进一步研究。

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肾、皮肤基底膜疾病在风湿病学中不占重要地位，本节只做简要介绍，目的是说明细胞外基质蛋白遗传病涉及范围之广。N1胶原是基底膜的主要成分，6个基因属于此家族。Sado等将这些基因分为3组:COL4A1/COL4A2,COL4A3 /COL4A4, COL4A5 /COL4A6，分别定位于染色体 13,2及 X染色体。W型胶原的a链的3,4及5,6是基底膜的一部分。

   一、Alport's综合征   

. R# c/ [$ P) H2 j! Q      Alport综合征又称遗传性肾炎，是肾基底膜的疾病，遗传方式有X链锁显性遗传(XR) ,常染色体隐性遗传(AR)或显性遗传(AD)三种。特点是血尿、进行性肾功能减退、神经性耳聋及眼部异常。分子遗传学证实其发生与N型胶原结构链一a链的编码基因的突变有关。85病人有X染色体W型胶原a5W)链编码基因COL4A5突变，15%为常染色体 COL4A3或COL4A4基因突变。基因突变有多种包括无义突变、错义突变、剪切、大或小缺失。用高度多态性标志物进行链锁分析为确定AR及XR的Alport综合征最好的方法。蔡毅等报告，93例典型的Alport综合征中73例为XR，其中16例证实为W型胶原a5(IV)链编码基因COL4A5突变，1例为常染色体显性遗传，19例为常染色体隐性遗传，其中2例证实为W型胶原0 W)链编码基因 COL4A3突变，1例W型胶原 a4(W)链编码基因COL4A4突变，10例不典型，遗传方式不明。   

$ Q( ]% ]8 h0 Q  g5 O. r: c   二、VII型胶原病:大疙性表皮裂解   

- Q! s% ?! V3 x! A' A$ N      大疤性表皮裂解(epidermolysis bullosa)为一种破坏性皮肤病，近年来对其分子机制的认识水平提高很快。真皮基底膜蛋白结构研究发现表皮一真皮连接处不同层次的特异蛋白突变与临床型别有关。至少有 10种真皮蛋白突变的报告。   
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      萎缩性大疤性表皮裂解患者的真皮内发生水泡、脱皮，是由于W型胶原编码基因COL7A1突变，珊型胶原的作用是固定纤维使真皮固定在表皮基底膜。这些病人的w型胶原基因突变近100种，包括编码终止、替代、缺失，所不同的是严重程度差别很大，可能很轻可能表型正常。萎缩性大疙性表皮裂解为常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传，取决于COL7基因突变的程度。                       
                                                                                                            (  赵时敏  )
     参考文献:
8 f$ o' X- ?/ G
     蔡毅，Gubler MC,Heidet L等.Alport综合征与N型胶原.中华儿科杂志，1997.35(12):627一630  

! c4 N6 Q  q& ^1 X     沈明，喻唯民，赵时敏等.软骨发育不全患儿FGFR3因突变检测.中华儿科杂志，1997.35(12):624一626

     Beighton P, DePape A, Steinmann B, et al. Ehlers Danlossyndrome: Revised nosology, Villefranche, 1997.
% |: {* u" V: C; p4 ]
     Ehlers DanlosNational Foundation(USA)and Ehlers Danlos Support Group(UK).Am J Med Genet, 1998. 77:31   

     Binder H, Conway A, Gerber LH. Rehabilitation approachesto children with osteogenesis imperfacta: A ten years experience.Arch Phys Med Rehabil, 1993.74:386

( v+ \! X* `* H( B! O+ ?# r     DePape A, Devereux RB, Deitz HC et al. Revised diagnosticcriteria for the Marfan syndrome. J Med Genet, 1996.62:417  

- c& L0 n- @% x. A% N# M     Francomano C,DeLuna O, Hefferon TW, et al. Location ofthe achondroplasia gene to the distal 2. 5mb of human chromo-some 4p. Hum Mol Genet, 1994.3:787

  n0 z: I4 j) x: D3 D) I+ S, J) i     Glorieux FH,Bishop NJ, Ploktin H, et al. Cyclic administra-tion of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfac-ta. N Engl J Med, 1998.399:947

     Hamel BC, Pals G, Engels CH, et al. Ehlers-Danlos syn-drome and type III collagen abnormalities: A variable clinicalspectrum. Clin Genet, 1998.53:440

2 ^+ k/ t* J+ s: B     Harper PS, Disorders of bone and connective tissue in Prac-tical Genetic Counselling 2001，P193一201，Arnola, London NY
0 P6 P. s" g% O7 c  U4 ~
% N8 A# t- O+ ?0 q/ r0 V# Z     Jones KL. Kniest Dysplasia. In: Smith's recognizable pat-terns of human malformation 5th ed. WB Saunders. 1997. 360一363
& ~6 U3 Y: B' f% x) Y
     Kaplan P. Connective tissue disorders and skeletal dysplasia.In: Taeusch HW &Ballard RA. Avery's Diseases of the new-born. 7th ed. Philadelphia: W. B. Saunders. 2001.289一304

     Lebwohl M, Nelkdner K, PopeM, et al. Classification ofpseudoxanthoma elasticum. J Am Acd Dermatol, 1994.30:103  

     Pepin M, Atkinson BJ, Byers PH. Strategies and outcomes ofprenatal diagnosis for osteogenesis imperfacta:A review of bio-chemical and molecular studies completed in 129 pregnancies. Pre-nat Diagn, 1997.17:559   

; Y+ o/ I' `: g+ @% L  D      Ramirez F, Gayraud B, Pereira L. Marfan syndrome:Newclus to genotype-phenotype correlations. Ann Med, 1999. 31:202

      Shapiro JR. Heritable disorders of structural proteins. In:Klippel JH&Dieppe PA. Rheumatology. Louis Boston: MosbySt.，2001.1433一1461
! \; h/ E9 G# W2 {" [9 m
      Shapiro L. Molecular basis of genetic disorders, In: BehrmanRE. Nelson Textbook of Pediatrics. 16th ed. Philadelphia: W. B.Saunders, 2000. 313一317

      Vuorio E,deCrombrugghe B. The family of collagen genes.Ann Rev Biochem, 1990.59:837