79-第79章 痛风及高尿酸血症

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目录：
2 D1 U2 v. N) u0 f, ^; ]
+ t' g, X6 f' N0 @9 G% b第一节 概 述

第二节 流行病学

第三节 病因与分类
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第四节 嘌呤代谢与清除

第五节 临床表现
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2 m  H+ G! J$ e9 P3 M. o: P第六节 实验室及特殊检查

. y) s) r" P+ c& z1 d5 k1 [第七节 诊断与鉴别诊断
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* k. X% N% @! W! g5 `第八节 预防与治疗

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西方历史上许多著名的将相帝王患有痛风，故又称痛风为帝王病，也因此一直被视为和“酒肉”有密切关系的富贵病。痛风史可追溯到17世纪，著名神经学家Thomas Sydenham首次详细描述痛风症状，但直到19世纪才知道痛风和尿酸之间的密切关系。1950年后，人们可以精确地测定血尿酸值，并使用偏振光显微镜，观察被多形核白细胞吞噬的尿酸钠盐结晶(monosodium urate, MSU)以确定诊断。20世纪60年代发现的Lesch-Nyhan综合征候群，揭示了痛风和嘌呤代谢酶次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)的关系。近年来，利用分子生物学技术发现痛风与基因突变或基因丢失有关。20世纪80年代，临床医生发现了一种新的现象，并将之称为“细胞能量危机标记”(amarker for cell energy crisis)，常见于监护病房中某些特别病重的病人、激烈运动后的正常人、长期大量饮酒者、肝糖贮积病I型(Von Gierke病)的患者等。经研究发现，这些患者的高尿酸血症有一共同的致病机制:即ATP分解加速(the net degradation of ATP)。   
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      目前由于对痛风发病机制的深刻了解，临床医生可应用许多疗效显著的药物，如丙磺舒(probenecid)、别嘌呤醇(allopurinol )、苯溴香豆酮(benzbromazone)、非类固醇抗炎药(NSAID)等。

! a4 J2 w' \8 w; l* v9 i4 n      第二次世界大战后东方人的痛风与高尿酸血症病例明显地增加，近年流行病学调查发现，东方人痛风发病率甚至高于西方人。当今中国台湾患痛风者比比皆是，痛风已不再局限于少数达官贵人，而成为一种新的文明病。1988年中国台湾埔里社区的研究表明，30岁以上成人的高尿酸比例相当高。患病率达17.3%，其中男性20.3%，高于女性 14%。此外，根据 1991-1992年金门县金湖镇的大规模社区性流行病学调查结果，同样发现男性高尿酸血症患病率达 25.8%，女性高尿酸血症患病率达15.0%。其中，高尿酸血症患者催患痛风的比例男性为11.5%，女性为3%。   

. a% a5 c# b3 o& @8 l4 q      痛风是嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所引起的一组疾病。临床特点为高尿酸血症(hyperuricemia)、反复发作的急性单一关节炎(recurrent acute monoarthritis)、尿酸钠盐形成痛风石( tophi)沉积、痛风石性慢性关节炎，若未经适当治疗，最终通常发展为痛风性肾病(gouty nephropathy)。本病主要分为原发性和继发性两大类，原发性痛风患者中有不到 1%者为酶缺陷所致，而大多数病因不明，临床以痛风性关节炎为主要表现，常伴有高血脂病、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。继发性痛风可由肾脏病、血液病及药物等原因引起，痛风为其并发症。   
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      高尿酸血症是痛风最重要的生化基础，但并不是痛风的同义词，研究指出约只有5%～18.8%的高尿酸血症患者最终发展为痛风，但痛风患者在其病程中的某一阶段必将有高尿酸血症的存在。实验室可用尿酸酶法(uricase dif-ferential spectrophotometric method)精确地测定血尿酸值。高尿酸血症可区分为两大类，即绝对性和相对性。当血中尿酸浓度超过可溶性的上限时即定义为绝对性的高尿酸血症，在37℃时，血中尿酸饱和值是7 mg/dl，超过这个饱和点，渐渐会有针状晶体析出，一般流行病学研究则以正常人血尿酸平均值加上二个标准差为上限，认为男性血中尿酸值超过7 mg/dl，女性超过6 mg/dl以上时，称相对性高尿酸血症。若血尿酸值超过7 mg/dl时，痛风或肾结石的发生率增加。

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性别及年龄对血尿酸值的影响很大。青春期以前的男子平均值约3.3 mg/dl，但是青春期以后，男性血中尿酸值增加较女性快，然后维持高峰恒态(plateau)，其值约5.2 mg/dl，至中年后，血尿酸值逐渐增高，此后痛风发作的几率亦增加，于50岁达到高峰。青春期后，女性血尿酸值上升不明显，于更年期后才迅速上升，达到与男性相似的血尿酸值，这可能是由于雌激素(estrogen)对肾脏排泄尿酸有促进作用。   

0 G: ~- N7 c7 j7 |      高尿酸血症病人多肥胖，常合并高甘油三酯血症、高血压病等，其他影响血尿酸值的因素包括肌酸酐、饮酒、饮食等。无痛风发作的高尿酸血症患者，是由于高尿酸血症的程度和持续的时间都不够。   

/ R: c# |" A/ Q$ @, L" M% [      高尿酸血症的发病率因种族和地区不同而有差异，欧美地区约2%一18%，南太平洋的土著人群如Nauru (Micronesian)则高达64%.中国台湾原住民痛风患病率正引起学界重视，根据葛应钦(1997)调查40岁以上男性原住民痛风患病率为9.2%，其中又以布农族31.3%最高。痛风的发病率则远低于高尿酸血症。欧美痛风的发病率约占总人口数的0.13%一0.37%，年发病率约为0.20%-0.35%。

- X% ]: q: C1 O1 u/ \, Q7 |      第二次世界大战后，中国台湾地区因经济及食物的改变致使痛风患者急剧增加。台大医院陈正言发现痛风病人数目随着中国台湾经济水准提高而递增，1960--1963年痛风占风湿病专科门诊人数的5%，至1982--1985年统计已高达 15.6%,1988年陈清朗发表了多达 4000例痛风的临床分析。周碧瑟(1988)在南投县埔里镇作了社区性流行病学调查，发现30岁以上人群的高尿酸血症者很多，发病率为17.3%，其中男性 20.3%(样本 542人)高于女性的14.6%(样本616人)。血中尿酸平均值4.8士1. 8 mg/dl，男性为6.4士1.8 mg/dl，高于女性5.2士1.5 mg/dl。   

     根据金门县金湖镇的流行病学研究结果指出:在年轻时期，高尿酸血症的危险因子主要为高血脂，例如，高甘油三酯及高胆固醇等，这项结果反映出早期高尿酸血症的形成和饮食习惯有重要之相关。一旦进人中年时期，除了高血脂外，高尿酸血症和一些生活习惯有显著的相关，例如饮酒、肥胖等。此外，如高血压、肾功能异常等临床症状也可能开始合并出现。到了老年时期，最重要的危险因子则为利尿剂的使用与肾脏合并症的产生。由于利尿剂本身在许多地区一直被使用为高血压治疗的第一线药物，虽然血压得到了相对的控制，但取而代之的则为血中尿酸值的上升。   
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6 @6 W% D! W3 Y9 y/ Z% w2 ~      进一步探讨高尿酸血症演变为痛风的危险因子，根据1996-1997年金门县金湖镇的第二次追踪研究结果发现，男性5年的痛风累积发生率为18.83%。无症状高尿酸血症演变成为痛风的危险因子模式主要为:第一，尿酸浓度为最重要的因素，无症状高尿酸血症患者现存尿酸浓度每增加一单位(mg/dl)，未来痛风的发生机会也随之增加5倍。第二，在现存条件中，血中肌酸酐值也能预测未来患痛风的相对危险性。第三，其他因子如体重的增加、利尿剂的使用、喝酒习惯等在高尿酸血症的疾病进展过程中可能导致血中尿酸值的迅速波动，进而导致急性痛风。因此，对于无症状高尿酸血症患者，应当先着眼于现存尿酸浓度与肌酸酐值的长期监控，此外，控制体重，避免使用利尿剂治疗高血压，控制喝酒习惯等，以预防血中尿酸值的迅速波动而避免急性痛风的发生。

# ^1 d- p" e3 `- p! O% r       此外，流行病学研究观察到高尿酸血症与胰岛素拮抗症候群及心脏血管疾病之间的相关。Ward FU(1998) , Lehto S (1998)及Alder-man MH (1999)等学者在其研究中均指出尿酸浓度无论对于糖尿病或高血压均是一非常重要的独立危险因子，且尿酸浓度与胰岛素抗阻之间的关系存在着直接的相关。因此对于高尿酸血症患者，不仅要预防痛风发生，应当进一步关心高尿酸血症所代表在某种程度胰岛素抗性的存在。无症状高尿酸血症患者往往因没有痛风症状的发生，而忽略了高尿酸血症的潜在危害。其患各种慢性疾病的比例往往会较正常人群高。

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高尿酸血症是临床生化检查中常遇到的问题。正常人每天产生的尿酸如果生成速率与排出率相当，则血尿酸值能保持恒定状态，否则可造成高尿酸血症。有关高尿酸血症的病因与分类，可大致分为产生过多型的代谢性原因(10%)与排泄不良型的肾脏性原因(90%)。

   一、遗传因素   
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      从古代即已发现痛风有家族性发病倾向。原发性痛风患者中，约 10%-25%有痛风的阳性家族史，从痛风病人近亲中发现15%-25%有高尿酸血症。因此认为原发性痛风是染色体显性遗传，但外显性不完全。高尿酸血症的遗传情况变异极大，可能为多基因性。很多因素均可影响痛风遗传的表现形式，如年龄、性别、饮食及肾功能等。现已确定有两种先天性嘌呤代谢异常症是性连锁的遗传，即次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏型及5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶(PRPP synthetase)活性过高型，女性为携带者，男性发病。在继发性痛风中，肝糖贮积病Ⅰ型(Von Gierke病)是染色体隐性遗传。总之，尚须找到各型痛风更为特异性的表现型后，才能明确遗传模式。   

      次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine  pyrophosphoribosyl ferase, HGPRT)为嘌呤代谢中的重要补救酶(salvage enzyme)，具有催化次黄嘌呤或鸟嘌呤转化成各自核苷单磷酸 IMP(次黄嘌呤核苷酸)或GMP(鸟嘌呤核苷酸)的功能，PRPP为其作用底物。HGPRT提供了一条替代路径来合成核苷酸，这种特性使其在杂交瘤(hybrido-ma)技术中(使用HAT培养液)能起筛选存活细胞的作用;在临床研究方面，HGPRT完全缺乏，造成了PRPP蓄积，加速了嘌呤合成，最终造成尿酸的生成过多。
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4 X' A2 u9 L9 m% C7 j      这种HGPRT完全缺乏所造成的临床疾病称为 Lesch-Nyhan综合征候群(Lesch-Nyhansyndrome)，为一性连锁遗传病。病情始自幼儿期，最典型的临床特征为自残症(self-mutila-tion)、舞蹈症、智能不全等神经症状;又因过量的尿酸，导致痛风、肾结石等，病人常因感染或肾衰竭而早逝，其发病率白种人中约每10万新生婴儿中有1例。HGPRT酶仍具部分活性的患者也可以发生这一综合征候群，其临床症状常以痛风或(和)尿路尿酸结石为主，可无或仅有轻微的神经症状。   

/ i/ B; \$ f1 v. j      根据台北荣民总医院林孝义等过去的研究，中国台湾人红细胞中HGPRT酶活性为每分钟1.00-2.20 nmol/mg蛋白质，并就严重痛风或异常神经症状的患者与家庭进行分析，结果证实了3例Lesch-Nyhan综合征候群。第一例是4岁儿童，有明显的自残行为、舞蹈症及智能不全，尿液及B超检查显示在肾脏组织与尿路系统有大量的尿酸钠盐结晶沉淀，且其HG-PRT酶活性完全缺乏。经分析病人的家谱，发现其3位舅父均于3岁前因类似症状而死亡，故推知这是性连锁遗传疾病，患者的外祖母与母亲为HGPRT基因缺陷的携带者。第二例为1岁的小男孩，因尿布上有黄结晶及高尿酸血症而证实，他的弟弟也在3个月时因HGPRT完全缺乏而证实为相同疾病，故知亦为性连锁遗传。  
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      痛风研究的最大突破是对嘌呤代谢途径，尤其是HGPRT酶的了解。近年来美国休斯顿Baylo:医学中心Caskey等领导的一组研究人员已成功地分析出了57 kb HGPRT基因的核昔顺序。中国台湾第一例Lesch-Nyhan综合征候群男童的发病已证实为基因点状突变(pointmutation)所致。

% |# [9 K) i. b1 \8 Z   二、痛风的相关疾病   

* h% p3 h( C2 Z9 O- y: f, h      痛风常伴有高血压病、高甘油三酯血症、动脉硬化、冠心病及2型糖尿病(NIDDM )。在老年痛风患者死亡原因中，心血管因素超过肾功能不全。但痛风与心血管疾病之间并无直接因果关系，只是二者均与肥胖、饮食因素有关，限制饮食或降低体重均可改善病情。其他伴有痛风的疾病，如骨髓增生性疾病和溶血性贫血、慢性肾病、肾性尿崩症、铅中毒、铍中毒、类肉瘤、甲状旁腺功能亢进、Down症候群及银屑病等，是由于核酸加速分解导致尿酸过多及(或)因肾脏排泄尿酸减少所致。

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首先了解尿酸的物理化学性质(图79一1)。尿酸为三氧嘌呤(trioxypurine )，呈弱酸性，其解离常数(pKa )分别为5.75(第九个氮位解离)和10.3(第三个氮位解离)。其解离度和血液pH值有关。人体血液的pH为7.4，血清中约98%的尿酸为游离状态的尿酸离子，它可和钠结合成为尿酸钠盐(monosodium urate )。在正常生理状态下，人类血清尿酸在7 mg/dl左右即达饱和状态，尿酸在超饱和状态时容易形成针状微结晶体析出，以痛风石的形式沉积在关节软骨、滑膜等结缔组织。肾髓质因钠浓度较高，易导致微小痛风石沉淀于肾间质组织，造成间质组织炎，久而久之可导致尿酸钠盐肾病变(urate nephropathy)。

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9 o. l3 y- b7 V$ _$ W! [     尿酸是人类嘌呤代谢的最终产物。人体尿酸有两个来源，从富含嘌呤或核蛋白的食物中来的属外源性，约占体内尿酸的20%;由体内氨基酸、核苷酸及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来的为内源性，约占体内总尿酸的80%。对高尿酸血症的发生，内源性代谢紊乱较外源性因素更为重要。高嘌呤饮食可使血尿酸浓度升高，甚至达到相当于痛风患者的程度。虽然高嘌呤饮食并非痛风的原发病因，但大量吸收嘌呤可使细胞外液尿酸值迅速发生变化，常是痛风性关节炎急性发作的诱因。   
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. l- y3 n. K) C0 K" w# |% T% Y      参与尿酸代谢的嘌呤核苷酸有次黄嘌呤核苷酸(IMP)、腺嘌呤核苷酸(AMP)及鸟嘌呤核苷酸(GMP)三种。其合成代谢有两条途径:一是主要途径，即生物合成(de novo biosynthe-sis)，从非嘌呤基的前体，经过一系列步骤合成次黄嘌呤核苷酸(IMP)，而后转换腺嘌呤核苷酸(AMP)或鸟嘌呤核苷酸(GMP );二是补救途径(salvage pathway)，直接从肝脏中来的嘌呤碱基 (purine base)合成嘌呤核苷酸(nucleotide)，如腺嘌呤(adenine)→腺嘌呤核苷酸，次黄嘌呤(hyoxanthine)→次黄嘌呤核苷酸，或鸟嘌呤(guanine)→鸟嘌呤核苷酸。嘌呤代谢速度受5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)和谷氨酞胺(glutamine)的量以及鸟嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸对酶的负反馈控制来调节(图79一2)。

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      人类尿酸生成的速度主要决定于细胞内PRPP的浓度，而PRPP合成酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase, HGPRT),磷酸核糖焦磷酸酞胺转移酶 ( amidophospho-ribosyltransferase)及黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase)为其中重要的酶，而磷酸核糖焦磷酸酞胺转移酶为限速反应酶。   

3 S% I( G2 ~& b& u+ u' J, _      研究发现，正常人体内尿酸池平均为1, 200mg，每天产生 750mg，约2/3经肾脏清除，1/3由肠道排出体外。尿酸大部分是以游离尿酸钠盐形式由肾脏排出的，少部分尿酸可被破坏，主要是分泌人肠道的尿酸被细菌分解为尿囊素(allantoin )和二氧化碳。在痛风患者并未发现尿酸分解减低，实际上，在高尿酸血症时，特别是发生肾功能衰竭后，进人肠腔分解的尿酸只会增加，成为重要的二线防御。因此，嘌呤合成代谢增高及(或)尿酸排泄减少是痛风患者血清尿酸值增高的重要机制。   

      进食嘌呤饮食5天后，发现90%痛风患者属于尿酸排除不良型，但其肾功能仍正常，主要是肾脏排除尿酸的阀值较正常人高。病人的血尿酸值超过正常人1--2 mg/dl才开始有相当的尿酸排泄。该缺陷在尿酸量正常者中尤为明显。肾脏排泄尿酸有赖于肾小球滤过、近端肾小管再吸收(98%一100%)、分泌(50%)和分泌后再吸收(40%一44 % ), Henle上升支及集合管亦可回吸收少量尿酸，最终排泄量约占滤过的6%-12%(图79一3)。 药物引发的高尿酸血症如利尿剂、小剂量阿司匹林、抗结核药物或器官移植后抗排斥药环孢素A均和分泌作用的抑制有关。病人多饮水，保持尿量及碱化尿液pH值，对降低尿酸防止肾结石形成及尿酸钠肾病有重要意义。

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痛风患者最初临床表现为反复发作的急性关节炎，主要发生在中老年男性(95%)和停经后妇女(5%)。急性痛风性关节炎亦是40岁以上男性最常见的关节炎。约有10%一15%尿酸肾结石症状出现在关节炎之前，较关节炎发病早10年左右。约10%-25%患者有痛风家族史。痛风的临床表现分为4类:①无症状高尿酸血症(asymptomatic hyperuricemia) ;②急性痛风性关节炎;③痛风石及慢性关节炎(tophi&chronic gouty arthritis);④肾脏病变。
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+ _6 I4 n  m5 F3 s8 U   一、无症状高尿酸血症   

3 q/ q3 Q' P* k( b" p$ }      高尿酸血症并非痛风的同义词，约只有5%一18.8%高尿酸患者发展为痛风，其发展成痛风或肾病变的几率和血尿酸值或持续时间呈正比。

   二、急性痛风性关节炎   

, _: A7 `6 Z3 S/ m) V      急性痛风关节炎是尿酸钠盐微结晶引起的炎症反应。血尿酸长期在超饱和浓度以上，尿酸钠盐与血浆白蛋白或α1、β2球蛋白结合减少，加上局部pH降低和温度降低等条件，可沉淀成为尿酸钠盐微结晶或微小痛风石。由于关节软骨、滑膜内及关节周围组织中血管较少，组织液pH较低，基质中含粘多糖酸及结缔组织较丰富，因此尿酸容易沉着。   
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      典型发作起病急骤，多因午夜足痛惊醒，疼痛高峰约在24--48小时，如刀割或咬噬样。关节及周围软组织出现明显红肿热痛，局部不能忍受被单覆盖或周围震动。60%-70%患者首发于大脚趾关节;其次为足背(跗趾),踝、膝、指、腕、肘关节;肩、髋、脊椎等关节受累少见。关节炎发作时，多数患者无全身症状，仅少数伴有头痛、轻度发热、白细胞升高及血沉(ESR)加快等。   

9 B& \" B8 x1 Z      痛风发作可持续数天至数周而自行缓解，进人所谓间歇期(intercritical period)，多数病人于1年内复发。只有极少数初次发作后无间歇期，直接延续发展为痛风石及慢性关节炎。
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" p6 w8 f% H7 l8 n' ^4 z' g   三、痛风石及慢性痛风性关节炎
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7 K2 x4 }! E. C      痛风石形成的典型部位在耳轮，也常见于第一姆趾、指关节、腕关节、膝关节、肘关节等处，少数病例可出现在鼻软骨、舌、声带、眼睑、主动脉、心瓣膜和心肌。小的像芝麻，大的如鸡蛋，也有更大的痛风结节肿。痛风石是痛风的特征性病变。   
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( c/ }2 K* [) a9 ?      一般报告，血尿酸在9.0 mg/dl以上时，5%有痛风结节。病程越长发生结节的机会越多。与此同时，关节炎由于得不到有效治疗而反复发作进人慢性期，终至不能完全消失，引起骨质侵蚀缺损及周围组织纤维化，关节发生僵硬畸形。痛风结节肿初起质软，随着纤维增生质地越来越硬。在关节附近容易磨损处的表皮菲薄，易破溃成瘘管，有白色糊状物排出，可查见尿酸钠盐结晶。瘘管周围组织呈慢性炎症性肉芽肿，不易愈合。由于尿酸有抑菌作用，继发感染少见。结节发生时间长而变硬，若钙化和纤维化时，则不能变小或消失。   

5 d' E/ U1 _: `6 h) L3 @      除中枢神经系统外，尿酸钠盐可沉积于任何部位，最常见部位为关节内及其附近，如软骨、骨、粘液囊及皮下组织等处。痛风石是痛风的特征性病变，是由于尿酸钠盐结晶沉淀所引起的一种慢性异物样反应，其周围被上皮细胞、巨核细胞等包围，受嗜中性粒细胞浸润形成异物结节。这种结节引起轻度慢性炎症反应，造成组织断裂和纤维变性。组织破坏以骨和软骨最明显，骨质侵蚀缺损以致骨折，关节周围组织纤维化出现僵直及结节肿胀畸形、破溃等。
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   四、肾脏病变   
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       尿酸对肾脏的可能影响如下:   

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      尿酸钠盐沉积在肾组织，引起慢性进行性间质性肾炎，可导致肾小管萎缩变性、纤维化及硬化，尤以髓质和锥体部明显。约85%患者在30岁后始发现肾病变。早期有轻度单侧或双侧腰痛，约40%-45%出现轻度水肿和中度血压升高。尿呈酸性，间歇或持续蛋白尿。几乎均有肾小管浓缩功能下降，夜尿及尿比重偏低。约5--10年后肾病变加重，晚期肾小球功能受损出现肌酐清除率下降，尿素氮升高，进而发展为尿毒症，约17%-25%死于肾功能衰竭。   

# R7 r* E( w# e! m       2.尿酸结石(uric acid calculi )   

5 o5 ]/ @- s# c0 g' y      由于尿酸比尿酸钠盐溶解度低，患者尿液呈酸性，当尿液尿酸浓度增加时易产生结晶。结石成分84%为单纯尿酸，此外尚含有磷酸钙、草酸钙及碳酸钙。较小的结石随尿排出，但常无感觉，尿沉渣可见细小褐色砂粒;较大的结石可梗阻输尿管而引起肾绞痛及血尿，因尿流不畅可继发感染成为肾盂肾炎，造成肾盂肾盏变形、肾盂积水，需以手术取石。   

+ l2 M. Y/ S/ H       3.急性尿酸性肾病 (acute uric acidnephropathy)   

8 J( m# d  N7 P1 E8 h9 r, K8 k8 {      由于血尿酸明显增高，尿酸结晶在肾集合管、肾孟肾盏及输尿管迅速沉积，多继发于骨髓增生性疾病使用化疗或放疗时，细胞分裂增殖过快和急剧破坏，核酸分解突然增多产生大量尿酸所致。此时血尿酸值可高达40-60 mg/dl，尿酸结晶沉积在肾小管严重阻塞尿路。表现为少尿、无尿及迅速发展的氮质血症，尿中可见大量尿酸结晶和红血球，如不及时治疗，可因肾功能衰竭而死亡。有效的治疗如碱化尿液，大量输液及使用利尿剂常可使肾功能迅速恢复正常。原发性痛风急性梗阻性肾病较为少见。

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1.血尿酸测定   
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      因检测方法不同而结果有别，其中以尿酸酶法特异性最佳。未经治疗的痛风患者血尿酸值大多数均升高，继发者较原发痛风升高明显。急性发作时肾上腺皮质激素分泌过多促进尿酸排泄，有时会造成血尿酸值短暂性的偏低，需等急性期过后重测，以免误诊。   

+ {) I% D( H3 X      2.尿液尿酸测定   

- U- M0 D7 J% H; P5 S: {      在进食低嘌呤饮食5天后，正常人24小时尿酸在600 mg以下。可用Benedict-Franke直接法、银盐沉淀或尿酸酶法测定，以后者特异性和准确性较好，有助于选择药物、鉴别尿路结石性质。   

; ^" M3 r: T1 I8 s# K# Z      3.滑液检查   

      滑液在光学及偏振光显微镜(polarized mi-croscope)下可见尿酸钠盐结晶被吞噬到白细胞内或呈游离状，呈针状并有负性弱双折光现象(negative birefringence).滑液白细胞主要为嗜中性粒细胞，有时其数目可高达 10万以上，需与细菌性关节炎作鉴别。   

      4.痛风石特殊检查   
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. G( ^" H; v: y5 ~& d" ?      主要用以下几种方法鉴定，如痛风结节组织检查、紫尿酸氨(murexide)特殊化学鉴定、尿酸分解测定、紫外分光光度计测定等。   
8 ?. G6 C. D9 w& m( l- x      5.X线检查   

      早期急性关节炎时仅有软组织肿胀，反复发作后，先有关节骨缘破坏，关节面不规则，继之关节间隙狭窄，软骨下骨及骨髓内均可见痛风石沉积、骨质疏松，以致骨质呈凿孔样缺损(punch-out lesion)，又如虫蚀，沃小不一，其边缘锐利呈半圆形或连续弧形，边缘可有增生钙化，严重者会发生骨折。

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中老年男性肥胖者，突然反复发作的足姆趾、跗趾、踝等单关节红肿剧痛，间歇期无症状期伴有高尿酸血症，或秋水仙碱治疗有特效者均可作为诊断痛风的参考，但最正确的诊断方法为急性发作时关节抽液中查到被嗜中性粒细胞吞噬的针状尿酸盐结晶。约10%一15%的患者肾结石症状发生在关节炎之前。国内发现约10%-25%病人有阳性家庭史。由于本病表现多样化，有时症状不够典型，尚须作如下鉴别诊断。     

      1.类风湿关节炎   

; ^* o: w4 Z1 t) F+ |1 h      在慢性关节肿胀僵直畸形，反复急性发作时，易与慢性结节肿性痛风性关节炎混淆。但类风湿关节炎多见于中青年女性，为多发性、对称性手足近端小关节和腕、膝、踝等关节病变，伴有免疫球蛋白增高，高滴度的类风湿因子，但无明显的血尿酸值升高，X光显示关节面腐蚀(erosion)，关节间隙狭窄、融合及骨质疏松，与痛风凿孔样损害(punch-out lesion)有明显区别。   
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      2.丹毒与蜂窝组织炎   
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      痛风在急性发作时，关节周围软组织明显红肿，极易误诊为丹毒或蜂窝组织炎，但后者有畏寒发热，白细胞明显升高，而关节痛不明显，亦无血尿酸升高。   
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      3.创伤性关节炎与化脓性关节炎   

% z" Y' `/ Q( n7 g& V: P      创伤或劳累，易诱发痛风发作，因此有时误诊为创伤性关节炎，但后者持续时间长，与创伤有密切关系，且无血尿酸值升高。在慢性痛风性关节炎结节破溃或急性发作关节红肿时，亦易与化脓性关节炎混淆，有时亦误诊为结核性关节炎。但二者滑囊液及分泌物中均无尿酸钠盐结晶，而有大量白细胞，培养发现有致病菌。   
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      4.银屑病关节炎   

      银屑病关节炎常有不对称趾(指)端关节炎破损及骨质吸收，约 20%患者有血尿酸值升高，因此不易与痛风区别。但前者累及趾(指)关节远程，髋关节亦常受累，关节间隙变宽，X线见末节趾(指)呈杯中铅笔征(pencil-in-cup).   
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      5.骨肿瘤   

! Q! [0 o5 v) w3 a8 N$ u      由于痛风时尿酸钠盐在骨内沉积，多处骨质穿凿样破坏以致骨折，加之痛风结节肿胀畸形，因此易误诊为骨肿瘤而截指(趾)或截肢，但后者病程持续，无发作性红肿剧痛及明显高尿酸血症，活组织检查二者即可鉴别。   

- a9 U7 y  i& m- I# K) u  Z! I      6.假性痛风性关节炎   
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      急性发作与痛风酷似。原发性少见，多发生于老年膝关节，血尿酸值不高，X线有软骨钙化(chondrocalcinosis)或滑液中有二水焦磷酸钙(CPPD)及磷灰石结晶。   
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      7.其他关节炎   
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2 [  O# H) T6 ?: I0 }. o0 H" \/ s       急性期需与系统性红斑狼疮(SLE)、赖特综合征及肥大性关节炎等鉴别。但这些关节炎血尿酸值一般均正常，结合其临床表现、实验室及X线检查有助于鉴别诊断。

可乐加水

由于原发性痛风缺乏病因治疗，因此不能根治。临床治疗需要达到两个目的:①及时控制痛风性关节炎的急性发作;②长期治疗高尿酸血症，以预防尿酸钠盐沉积造成的关节破坏及肾脏损害。

9 a% Z% ~& H8 {1 Q   一、一般治疗   

, h4 m- G7 c0 J  Y+ }      痛风与高尿酸血症为常见的中老年人嘌呤代谢异常性疾病。治疗方面除药物外，亦常利用低嘌呤饮食以求控制。但在欧美国家正逐渐放弃严格的饮食控制，因为研究指出，健康男子食用等热量不含嘌呤食物10日后，只能使血液尿酸由4.9 mg/dl下降至3.1士0.4 mg/dl，而尿酸排除量由每日500-600 mg下降至336士39 mg。换言之，严格的饮食控制只能使血尿酸值下降1-2 mg/dl而已。况且目前所广为使用的食物嘌呤含量表，多取材自未经烹调的食物，且未确定分析食物嘌呤含量方法，因此未知痛风患者是否有此禁忌的必要。   

& C3 x9 j; I% P5 n1 G" C: D      饮食的控制应该到什么程度才算恰当?研究指出，即使严格地限用极低嘌呤食物，血尿酸的浓度下降也有限;反之，无节制的饮食可使血尿酸浓度迅速达到随时发作的状态。从另一角度来讲，痛风患者常同时伴有高血脂症、血糖偏高或高血压等病，这些疾病本来就需要物的控制，故食物控制是必需的。据实际分析显示，豆类食物中嘌呤含量并不高，就素食者如对和尚等人的研究，并未发现较高的痛风发病率，可见所谓痛风患者不能食用豆类制品不科学的说法。   

      饮食的一般原则是避免进食高嘌呤饮食，如动物内脏、沙丁鱼、蚝、蛤、蟹等嘌呤丰富的食物。含中等量嘌呤的有鱼虾类、肉类、豌豆、菠菜等。至于水果、蔬菜、牛奶、鸡蛋等则含嘌呤很少。需严格戒酒，以防急性发作。为促进尿酸排泄宜多饮水，使尿量每天在2000 ml以上。有些医生建议服用碱性药调节尿pH值在6.2-6.8，但不太实际，除非病人有合并有尿路尿酸结石。同时不宜使用抑制尿酸排泄的药物如利尿药、小剂量阿司匹林等。肥胖患者要减少热量摄人以降低体重，糖量占总热量的50%-60%以下，蛋白质每公斤标准体重1g左右。   

      避免过度劳累、紧张、湿冷，穿鞋要舒适，勿使关节损伤等。常发生痛风的患者除控制饮食外还需服药以使血尿酸维持在正常范围内，以防止损害肾脏及关节。
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   二、急性痛风性关节炎的治疗   

      患者应卧床休息，抬高患肢，至疼痛缓解72小时后方可恢复活动，尽早治疗，以使症状迅速缓解，否则易延误不治。其治疗药物有:
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     1.秋水仙碱(Colchicine)   
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: [( A3 h1 c+ C     秋水仙碱在治疗和预防痛风方面的卓越疗效与其抑制嗜中性粒细胞有关。其作用机制经历年来文献报告，均认为通过秋水仙碱和微管蛋白(tubulin)结合，而阻止微管蛋白构成微管(microtubule )，从而阻止嗜中性粒细胞的趋化运动。固然这些结果有实验室的证据，但所需秋水仙碱剂量超乎人体治疗时所能忍受的限度。事实上，临床上用来治疗或预防痛风的有效剂量常在0.5-1.5 mg之间，而1.0 mg的秋水仙碱在血中浓度仅1 x 10-8 mol/L，这种浓度已知不足以导致微管崩解，故推测可能通过其他作用机制。此外有两个事实亦可提出反证，第一，oncodazole为一种强有力的微管抑制剂，若依一般认定的理论“只要可以抑制微管，即可治疗痛风”，理当oncodazole可以用于治疗，但事实则不然;第二，TMCA为一种秋水仙碱的衍生物，临床上可治疗痛风，但实验室的结果证明TMCA并无抑制微管的作用。由以上观察可知，秋水仙碱抑制嗜中性粒细胞并不能以微管的崩解为惟一解释。   

      嗜中性粒细胞一旦暴露于尿酸钠盐结晶(MSU)环境中，便可产生C5a及LTB4等强力的趋化物质，引起继发性炎症物质如溶酶体酶、O2释放，导致临床上剧烈的痛风性关节炎。在临床治疗剂量下，目前研究认为，秋水仙碱的作用机制可能通过抑制C5a及LTB4的生成而减少白细胞的趋化运动。   
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" L) L) W' I* _8 y" s  c" W- m      传统上，治疗急性痛风常用秋水仙碱，口服0.5或0.6mg，每小时服用1次，直到症状解除或病人产生恶心、呕吐、腹泻等胃肠症状或达到最大量6mg为极限。问题是有多少病人能忍受这些副作用，而它的效果又如何呢?根据统计，如果痛风发作最初几小时内即用上法，有效率约为90%,12-24小时内，约有75%有效;但如果超过24小时，效果就无法预测。鉴于大多数病人无法忍受如此大剂量的秋水仙碱，故现代研究者建议采用较小剂量(约1.0一2.0mg)的秋水仙碱，同时合并使用非类固醇抗炎药(NSAID)，如消炎痛，以达最佳且最易忍受的临床效果。如果病人合并有消化道出血或不能进食的状况，可用秋水仙碱注射剂，以1-2mg溶于20 ml生理盐水中缓慢静脉注射，单一剂量对大多数急性发作者均有效。秋水仙碱的副作用除了上述胃肠道不适外，还可发生肝功能异常、神经异常等，故对于有上述器官受损的痛风患者，使用秋水仙碱时需特别观察。   

      2.非类固醇抗炎药(NSAIDs)   

      (1)消炎痛(indomethacin ):标准剂量为每次25-75 mg，每6-8小时1次，每日不超过200 mg，待症状减轻后，以每日25 mg, 3-4次，连续2-3天，然后逐渐减少剂量。这种短时间大量投予的脉冲式疗法常可收到最佳的治疗效果，也是目前最广为医学界使用的方法。   

       (2)保泰松或羟基保泰松(phenylbuta-zone):是首先用于治疗痛风的有效非类固醇抗炎药，且能促尿酸排出，对发病数日者仍有效，尤以羟基保泰松为佳。每日用量均为400 mg,分为4次，2-3天后改为维持量，每日200-300 mg。由于本药可引起胃炎、水钠滞留、白细胞及血小板减少等骨髓抑制不良反应，其应用受到了限制(许多国家已禁用此药)。  

       (3)其他非类固醇抗炎药:如布洛芬、苯氧苯丙酸、萘普生、甲苯先比咯乙酸钠、芬必得、炎痛喜康及扶他林等治疗急性痛风均有效，应尽可能早期大量用药，待症状消退后减量。   
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' z! s7 q6 ]  z" Z* ^7 [- y$ ^       (4)糖皮质激素或ACTH:适用于上述药在间歇无效或不能耐受或严重反复发作的急性痛风。对于单一急性关节发作者，可采用长效型糖皮质激素作局部注射，如triamcinolone hex-actonide 15-30 mg。也有人建议用ACTH 25mg放人葡萄糖内静脉点滴或40-80 mg肌内注射，或泼尼松每日30 mg，症状可以迅速控制，但停药后易产生“反跳”，加用秋水仙碱0.5mg，每日2-3次可防止“反跳”。该类药不宜长期使用。
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   三、间歇期及慢性期治疗   

      在间歇期及慢性期的治疗主要是维持血清尿酸值在正常范围和预防急性发作。预防治疗需用秋水仙碱，平时以0.5-1.5 mg剂量使用时，可免受急性发作之苦。预防效果可达93%以上，而且只有4%的病人会产生胃肠道症状。对于经常发作痛风的患者，在每次急性发作之前，可感觉到刺痛的预兆，此时若能立即口服0.5-1.5 mg的秋水仙碱，常可有效的预防急性痛风发作。维持正常血清尿酸值则需用促进尿酸排泄药(uricosuric agent)和抑制尿酸生成药如别嘌呤醇(allopurinol )。为保证有效，药量要足，并终生维持。使用降低尿酸药物的时机为:经饮食控制血尿酸仍大于9 mg/dl;每年急性发作在两次以上者;有痛风石或有肾功能损害者。使血尿酸值维持正常或接近正常，常可防止痛风急性发作，防止痛风石形成及减轻肾脏损害。但降低血尿酸的药均无消炎止痛作用，且在使用中会使尿酸进人血液循环，可能诱发急性关节炎，因此在急性期不宜使用。   

      降低尿酸药物的选择:在肾功能正常或有轻度损害及正常饮食下，24小时尿酸排出量在600 mg以下时，可用排尿酸药;在中等度以上肾功能障碍(肌肝廓清率<35 ml/,分钟)，或24小时尿液尿酸明显升高时应用别嘌呤醇;在血尿酸明显升高及痛风石大量沉积的患者，可合用以上2种药，以防止渐进性痛风性并发症。为预防促发急性关节炎发作，开始时用小量，在7-10天内逐渐加量。   
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      1.排尿酸药(uricosuric agents)   
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* D1 J  n3 l* ^7 n% ]+ l     主要透过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄。为防止尿酸在肾脏大量排出时引起肾脏损害及肾结石的副作用，均应从小剂量开始并考虑碱化尿液。   

( L+ t- W) u6 F0 S: R1 o      (1)羧苯磺胺(丙磺舒，probenecid):开始剂量250 mg，每日2次，2周后增至500 mg，每日3次，每日最大剂量2000 mg以下。约5%患者有皮疹、发热、胃肠刺激、肾绞痛及激发急性发作等副作用。   
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      (2)苯磺唑酮(sulfinpyrozone):是保泰松的衍生物，排尿酸作用较丙磺舒强，开始剂量50mg，每日2次，逐渐增至100 mg，每日3次，每日最大剂量是600 mg，与丙磺舒合用有协同作用。该药较丙磺副作用小，对胃粘膜有刺激的为少数，溃疡病者慎用，个别也有皮疹、药物热的报告。  
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      (3)苯澳马龙(benzbromarone ):如痛风利仙(narcaricin)，是较前二者更强的降尿酸药，在欧洲应用已多年，开始剂量每日25 mg，每日1次，逐渐每日可达100 mg。毒性作用轻微，对肝肾功能无影响，但可有胃肠道反应，极少数有皮疹、发热、肾绞痛及激发急性发作。   

( Y  S! v; I& A, X# G. w      2.抑制尿酸生成药   
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      仅有别嘌呤醇(allopurinol )，其结构类似次黄嘌呤，有较强的抑制黄嘌呤氧化酶作用，从而阻断次黄嘌呤向黄嘌呤、黄嘌呤向尿酸的代谢转化，在人体逐渐氧化生成易溶于水的黄嘌呤从尿中排出。并能在PRPP存在时转变成相对应核苷酸，消耗PRPP使 IMP合成减少，因而可迅速降低血尿酸值，抑制痛风石和肾结石形成，并促进痛风石溶解。剂量每次100 mg，每日2-3次，每日最大剂量低于600 mg。其不良反应有过敏性皮疹、药物热、肠胃不适、白细胞及血小板减少、肝功能损害等。其中以过敏性皮疹的反应最激烈，一旦发生毒性上皮坏死(toxic epidermal ncrosis)，死亡率可高达80%。台北荣民总医院曾报告使用别嘌呤醇发生毒性作用共38例;对于肾功能不全合并利尿剂者，使用本药时需特别小心，由于药物交互作用，同时合并抗癌药如巯嘌呤(mercaptopurine)或硫唑嘌呤(azathioprine)时，会提高抗癌药的血中浓度，此时需酌量或留心临床副作用，以免造成严重的骨髓抑制作用。因此用药过程中应定期复查血象及肝功能、嗜酸性白细胞、肾功能等。

   四、无症状高尿酸血症的治疗   
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  v- n; b2 M! O4 u! P* W9 H) O* m& I      一般而言，无症状的高尿酸血症几乎不需要治疗，但应避免肥胖、高嘌呤及高热量伙食、酗酒、过度劳累、创伤、湿冷及精神紧张等诱发因素。但是存在下列几种状况发生时则考虑降尿酸药物:①有痛风临床症状;②有明显的痛风、尿路结石家族史;③24小时尿酸排泄量超过1,100 mg ;④经过食物控制或停用影响尿酸代谢的药物，而血尿酸值却仍持续6个月大于9 mg/dl。总之，追根究底查明原因才是最重要的，对有高血压、冠心病、肥胖症、尿路感染、肾功能衰竭等并发症或并发病者，需行对症及病因治疗。   

      因此，对于无症状高尿酸血症患者进行健康促进工作的规划上，应当先着眼于现存尿酸浓度与肌酸酐值的监控，且必须长期搭配固定时间加以监控。除此之外，应针对这些高危人群进一步加以宣教，例如，要配合体重的稳定控制，高血压治疗上避免使用利尿剂，喝酒习惯的控制等。                        
                                                                                                   ( 林孝义   林宽佳 )
     参考文献：

      林孝义，孟昭亨等.高尿酸血症与痛风.见:蒋明，朱立平，林孝义主编，风湿病学.北京:科学出版社，1995.1468 -1490    林孝义主编.痛风与高尿酸血症.健康世界丛书.1996  
9 j8 q5 n, p' j  s
0 b& |8 V5 Z& ]% \( ?     Chang SJ, Chang JG,Chen CJ, et al. Identification of a newsingle nucleotide substitution on the hypoxanthine-guanine phos-phoribosyltransferase gene HPRT(Tsou) from a Taiwanese abo-riginal family with severe gout. Journal of Rheumatology, 1999.26(8):1802一1807  
3 z* l) U0 J$ z* h
# q0 d1 N7 d5 F' H     Chou CT, Chao PM. Lipid abnormalities in Taiwan Aborig-ines with gout. Metabolism, 1999.48(l):131一133
     Chou CT, Lai JS The epidemiology of hyperuricemia andgout in Taiwan Aborigines. Br J Rheumatol, 1998. 37 (No. 3 ):258一262  
1 ~7 _* B" h! y( a: U1 M$ ~
     Chow P, Soong LN, Lin HY. Community-based epidemio-logical study on hyperuricemia in the Pu-Li Study. J Formos Med八ssoc,1993.92:597一602

" n1 `0 O: X' f3 w) y9 c0 y     Lee SS, Lin HY, JsaiYY, et al. Allopurinol hypersensitivitysyndrome. Chinese J Microbiol Immuno1,1994. 27:140一147   
; T- h. h& ?) f  k
     Lee WJ，Lee HM, Chi CS, et al. Genetic Analysis of theHPRT mutation of Lesch-Nyhan syndrome: Two cases in Tai-wan. Chin Med J (Taipei), 1995.56:143一151  
8 j& d$ s* }) Y8 i) ]' L7 [
     Lin HY, Chiou CC, Yang SC, et al. Identification of twomissense mutatuons leading to the Lesch-Nyhan Syndrome in twochinese kindreds. Arthritis Rheum; 1995:38 (suppl9):5402  
0 A( _& s( k9 W: i8 \/ \) F9 |
, \: f# k$ C$ P- u" ]     Lin HY, Rocher LL, McQuillan MA, et al. Cyclosporine in-duced hyperuricemia and gout. N Engl J Med,1989. 321:287-292   
' z1 b$ X) Z( G
     Lin KC, Lin HY, Chou P. The interaction between uric acidlevel and other risk factors on the development of gout among symptomatic hyperuricemic  men  in  a prospective study.  JRheumatol, 2000.27 :1501一1505   
2 W5 Y; Z# H- G) e/ G/ C
! h7 d+ ~% Q9 K" }) J, C: v# n/ |     Lin KC, Lin HY, Chou P. Community-based epidemiologi-cal study on hyperuricemia and gout in Kin-Hu, Kinmen, Tai-wan. J Rheumato1,2000.27:1045一1050

. U" ?& Y6 f8 j. ~! \; y     Lin KC, Lin HY, Chou P. Gender Difference in the Rela-tionships of Serum Uric Acid with Fasting Serum Insulin andPlasma Glucose in Patients without Diabetes. J Rheumato1,2001.28:571一576

     Ouyang, Y.，Wang, W.，Bhuta, S. et al. Mechanism ofaction of colchicine VII: effect of colchicine on generation ofleukotriene B4 by human polymorphonuclear leukocytes. Clin ExpRheumatol,1989. 7:397一402   
0 e3 \& u9 v! u+ W  ~; E; @
; K' A' b$ M( y; {2 ^$ T" v9 u     Tarng DC, Lin HY, Shyong ML, et al. Renal function ingouty patients. Am J Nephrol,1995.15:31一37  
  Z4 P* u6 ?8 m- e% v7 Y
     Wilson J. M.，Young A. B.，Kelly W. N. Hypoxanthine一guanine phosphoribosy 1-transferase deficiency. N Engl J Med,1983.309:900一910  

" M+ z' r6 B9 h0 b/ m% ]4 J     Woolliscrott, J. O.，Fox. I.  H.  Increased body fluidpurines during hypotensive events: evidence for ATP degradation.Am J Med,1986:74:936一945  
% y, n8 C5 b$ S4 ?$ I
     Yang MT, Mak SC, Chi CS, et al. Lesch-Nyhan syndrome:Report of two brothers. Acta Pediatrics Sinica, 1994. 35: 552一558