49-第49章 成人斯蒂尔病

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成人斯蒂尔病(adult onset Still's disease ,AOSD)是一组病因和发病机制不明，临床以高热、一过性皮疹、关节炎(痛)和白细胞升高为主要表现的综合征。其名称的来源可追溯到一个世纪前。1896年Bannatyne首先描述了幼年类风湿关节炎(RA)全身型的症状和体征，第2年英国的医生Georger Still报道在22例儿童RA中有12例为全身型，1924年以全身型起病的幼年RA被称为斯蒂尔病，1971年Bywater等系统报道了14例成人斯蒂尔病的临床特征与儿童斯蒂尔病相同，1973年才正式命名为成人斯蒂尔病。但当时同时并用的名称有成人变应性亚败血症、超敏性亚败血症、W iller-Fanconi综合征或Wissler综合征、成人发病的幼年类风湿关节炎及成人急性发热性幼年风湿病性关节炎等，直到1987年国际上统一采用成人斯蒂尔病命名后，本病作为一种独立性疾病，已得到广泛的承认。   
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      成人斯蒂尔病也包括在儿童期发病、到成年期才出现全身症状的病例(儿童型成人斯蒂尔病)或在儿童期发生的斯蒂尔病至成年期复发的连续性病例，这些病例约占总病例数的12%。成人斯蒂尔病的发病年龄从 14一83岁不等，尤以16-35岁的青壮年多发，男女患病率基本相等或以女性为多(女男比例为1.1-2:1)，病程2个月到14年。本病呈世界性分布，无种族差异及地区聚集性。发病情况各家报道不一，如发病率在法国约为0.16/10万，在日本男性和女性分别为0.22/10万和0.34/10万，而日本男性和女性的患病率则分别为0.73/10万和1.47/10万，国内尚无这方面的报道。

* s6 h: |0 t! C5 x% l  `1 s- g0 p目录：

第一节 病因和发病机制

$ P8 E* n2 ~; \+ y4 L5 r& d第二节 病 理

; s( M5 I. M3 X! B# O4 V" P2 f8 X第三节 临床表现
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8 H: g' P1 |! E( a2 v. x第四节 辅助检查

第五节 诊 断
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6 x, P0 {) S2 o' t( C5 L第六节 鉴别诊断

% B" d  E) K+ N8 u第七节 治疗原则

8 O; x0 S- ^, A# O第八节 治 疗

第九节 预 后

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本病的病因和发病机制未明，一般认为与感染、遗传和免疫异常有关。

   一、感染   

3 M, a. q% f; L      由于本病的临床征象类似于感染性疾病，因而推测其病因可能与感染因素相关。有作者发现，多数患者(约占63%)发病前有上呼吸道感染病史，发病时有咽炎或牙银炎，血清抗“O"滴度升高，咽拭子培养有链球菌生长，Fanconi还从患者感染齿槽中培养出链球菌，并将其制备成疫苗做自身注射后而获痊愈，提示成人斯蒂尔病与链球菌感染有关。另外，有人在部分患者血清检测到抗肠耶尔森菌、流产布鲁菌、风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、副流感病毒、EB病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、细小病毒、肺炎支原体或鼠弓形体的抗体，部分患者血清中存在葡萄球菌A免疫复合物，故认为成人斯蒂尔病的发病与这些微生物的感染有一定关系。但除咽拭子培养外，在其他病变组织中从未分离出细菌和病毒，且至今不能确认特定的感染因子，也未见有集体发病及家族性发病的报道，故尚不能确定感染在发病中的作用。

) U* ]8 W) h3 C) A) v1 V+ }- d   二、遗传   
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      据报告成人斯蒂尔病与人类白细胞抗原工类抗原和II类抗原有关，包括HLA-B8, Bw35 ,B44 , DR4 , DR5和DR7等，提示本病与遗传有关，但上述HLA阳性位点与临床表现及诊断的相关性均缺乏资料。
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, r  v, |- f- N2 f7 B) E   三、免疫异常   
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      有研究认为，成人斯蒂尔病患者存在细胞免疫和体液免疫异常。①病变滑膜中有淋巴细胞和浆细胞浸润伴滤泡形成，滑膜内层有IgG,IgM,RF和补体的存在，滑液中有可溶性抗原抗体复合物存在伴有补体减少。滑液中白细胞增高而无细菌存在，高度提示免疫反应。②活动期患者血清TNF-a, IL-1, IL-2 , slL-2R及IL-6水平升高，缓解期sIL-2R和IL-6水平仍高于正常，说明缓解期仍有T,B细胞的活化。OT辅助细胞减少，T抑制细胞增高，T淋巴细胞总数减少，淋巴细胞转化率、E一玫瑰花结试验和OT试验反应下降。疾病活动时，T细胞受体一YS表型阳性的T淋巴细胞(TCRya一gammadelta T cells)升高，并与血清铁蛋白和C反应蛋白密切相关。T细胞受体一劝表型阳性的T淋巴细胞是一种新发现的T细胞亚群，具有分泌多种细胞因子的功能和细胞毒活性。④疾病活动时部分患者存在一些自身抗体，如抗组蛋白抗体和抗心磷脂抗体等，还有部分患者存在抗红细胞抗体和抗血小板抗体等。⑤血清总补体、C3和以可降低。⑥血清循环免疫复合物可升高。在疾病活动时，血清中免疫球蛋白IgG,IgA, IgM和/或IgE升高，并出现高球蛋白血症。   

      以上研究提示成人斯蒂尔病可能是由于易感个体对某些外来抗原如病毒或细菌感染的过度免疫反应，造成机体细胞和体液免疫调节异常，从而引发发热、皮疹和关节炎等一系列临床表现。

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本病无特异性病理改变，诊断价值不大。滑膜表现为非特异性滑膜炎，滑膜细胞轻度到中度增生，血管充血，淋巴细胞和浆细胞浸润伴滤泡形成，滑膜内层细胞IgG, IgM和类风湿因子染色阳性。淋巴结为非特异性炎症，部分淋巴结显示T淋巴细胞瘤样免疫原性增生，有时有淋巴结坏死。皮肤表现为真皮出现轻度或中度的毛细血管周围多形核白细胞或单核细胞浸润，胶原纤维水肿，极个别为非特异性脂膜炎。肌肉呈水肿及非特异性炎症。肝活检多为门脉区的炎性浸润，主要由淋巴细胞和浆细胞组成，少数病例显示为轻度间质性肝炎、局灶性肝炎样坏死或淀粉样变。心脏表现为间质性心肌炎、纤维素渗出性心包炎和心瓣膜的炎性病变。肾脏活检显示肾小球基底膜增厚，肾小管萎缩和间质炎细胞浸润，少数有淀粉样变性。

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本病临床表现复杂多样，常有多系统受累，主要表现为发热、皮疹和关节炎(痛)，次要表现有咽痛、淋巴结肿大、肝大、脾大及浆膜炎等。
   一、发热

+ X* t1 H- z" K- J9 W+ |( c9 h      发热为本病的重要表现之一，几乎见于所有的患者(98%一100%)。发病初期，多为不明热(占不明热的5%)。通常是突然高热，一天一个高峰，偶尔两个高峰。以高热为主，体温多超过39 C，一般在午后或傍晚时达到高峰，体温持续3--4小时后无需处理自行出汗，在早晨体温降至正常。也有患者开始为中低热，2.4周后出现高热，部分患者体温不规则，在全夭任何时候都可出现高热。热型以弛张热多见，也可为不规则热和稽留热等。约半数患者在发热前有畏寒，但少有寒战。热程可持续数天至数年，反复发作。发热时皮疹、咽痛、肌肉和关节疼痛等症状加重，热退后皮疹可隐退，咽痛、肌肉和关节疼痛可减轻。多数患者虽然长期发热，但一般情况良好，无明显中毒症状，故有人称之为逍遥热。各种微生物培养阴性，抗生素治疗无效，激素或非类固醇抗炎药治疗有效。

   二、皮疹   
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2 t. f2 a% p. I/ {- P      皮疹是本病的另一主要表现，85%以上的患者在病程中出现一过性皮疹，皮疹的特点如下:①不隆起或微隆起、直径2一5mm的鲜红色至桃红色斑疹或斑丘疹，压之褪色，范围可逐渐扩大或融合成片;②皮疹多随傍晚发热时出现，并随清晨热退后而消失，即昼隐夜现之特点，如不注意往往就看不到;③皮疹多分布于颈部、躯干或四肢近端，也可出现于手掌和足M;④同一患者之不同部位的皮疹形态不一，点状斑疹和成簇或融合成片的红斑往往混合存在;⑤皮疹消退后多不留痕迹，少数可遗留大片色素沉着;⑥一般无痰痒、脱屑及皮下结节;⑥部分患者有Kobner现象:温热及机械刺激(如搔抓和摩擦等)可使皮疹加重或更明显，少数患者可出现同形反应和皮肤划痕征。除以上典型皮疹外，少数患者可呈尊麻疹样皮疹、靶形疹、醉酒样皮损、座疮样皮疹、弥漫性红斑、中毒性红斑、结节性红斑、出血点或湿疹等，其中以靶形和“V”形区醉酒样皮损具有特征性，有较高的诊断价值。
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   三、关节和肌肉症状
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0 N" p5 V6 u0 Y      关节痛和关节炎也是本病的主要临床表现之一，其发生率为87%一98%，表现为关节及关节周围软组织疼痛、肿胀和压痛。有些患者症状可以很轻，以至于容易被忽略。早期多与发热相一致，多数为一过性，随体温下降而缓解。部分患者在发热多日或数月后才出现关节表现。仅关节痛者占1/3，伴关节局部肿胀、发热或功能障碍者占2/3。最初仅影响少数几个关节，随后可发展为多个关节，关节受累数 1一5处不等，也有超过5处者，大部分为3处以上。任何关节均可受累，尤以膝(约占85 )和腕(约占74 )关节最多，有半数患者出现肘、躁、髓、肩、近端指间关节和环趾关节受累，约1/3的患者有掌指关节受累，约115的患者影响远端指间关节。虽然受累关节的外观和分布与类风湿关节炎相似，但本病的关节受累程度一般较轻，若有滑膜炎时则可有渗出性关节积液，但常轻微而短暂，很少引起关节周围骨质侵蚀和破坏及半脱位等畸形，但反复发作数年后，42%的患者可形成非侵蚀性关节强直，尤其是腕掌和腕关节持续受累者，这种强直性改变是本病的特征之一，少数颈椎、颖领关节和m趾关节持续受累者也可发生关节强直。而类风湿关节炎以滑膜炎为基本病理改变，最易受累的关节是近端指间和掌指关节，关节可发生侵蚀样改变，最终导致关节破坏和畸形而致残。因此，在节受累上二者有着明显的区别，从而支持成人斯蒂尔病是一种独立的疾病。   
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" v) D# O+ M' R2 p      多数患者发热时出现不同程度的肌肉酸痛，如排肠肌疼痛及其他四肢肌肉疼痛，多无肌酶升高，少数患者出现肌无力及肌酶轻度升高。

3 D9 N  ^4 V9 z1 f4 P  T8 c   四、咽痛
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      咽痛见于50%的患者，发热时伴有咽痛者占64%，常在疾病早期出现，并可作为AOSD活动的先兆。有时存在于整个病程中。发热时咽痛出现或加重，热退后缓解。咽部检查可见咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生，有或无扁桃体肿大。咽拭子培养阴性，抗生素治疗对这种咽痛无效。
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   五、淋巴结肿大   

      见于44%一81%的患者。本病早期往往有全身浅表淋巴结肿大，尤以颈部、腋下及腹股沟处显著，呈对称性分布，质软，大小不一，有轻压痛，无红肿及粘连。部分患者有肺门及肠系膜淋巴结肿大，可造成腹部非固定性疼痛。肠系膜淋巴结坏死，可引起剧烈腹痛。体温正常后肿大的淋巴结缩小或消失。活检多为反应性增生。
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4 Z! @4 w6 x0 \8 A& Y   六、肝脾大
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+ E  V& a1 G% G+ `, {6 x      分别有33%一39%及50%一95%的患者可出现肝脏和脾脏肿大。肝脏一般为轻至中度肿大，质软。约3/4的患者有肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶升高。部分患者有黄疽，但碱性磷酸酶、y一谷氨酞转肤酶和肌酸激酶一般正常。症状缓解后，肝脏可恢复正常。少数患者出现酶胆分离现象、亚急性肝坏死、急性肝功能衰竭以致死亡。脾脏为轻至中度肿大，质软，边缘光滑，疾病缓解后可恢复正常。

& H$ ?3 q# k5 Y  r) O! [   七、心脏损害   
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      本病的心脏损害以心包病变多见，占26%，其次为心肌炎，而心内膜炎少见。临床表现为心悸、胸闷、心律失常和充血性心力衰竭等。心包积液一般起病隐匿，多为少量，仔细听诊可闻及心包摩擦音，超声心动图可见积液，可随疾病缓解而消退，部分患者出现心包缩窄，罕见心包填塞。心肌炎可有心电图低电压、T波低平和束支传导阻滞等。心肌病变一般不影响心脏功能。心内膜炎多较轻，且为一过性。

   八、肺和胸膜病变

      可出现咳嗽、咯痰、胸闷和呼吸困难等症状。肺部损害表现为浸润性炎症、肺不张、肺出血、间质性肺炎及淀粉样变等，或出现成人呼吸窘迫综合征或肺功能不全。胸膜病变为纤维素性胸膜炎(约占37%)，可有胸腔积液(约占1/3)和胸膜肥厚等。多可随疾病缓解而消退，反复发作可出现限制性通气障碍。痰培养及胸水培养阴性。部分患者由于长期应用激素及免疫抑制剂，可出现肺部细菌感染或结核感染等。

2 M) B/ F' p! G9 d' k4 K   九、消化系统表现   
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      12%-28%的患者有腹痛，其发生可能与腹膜炎、功能性肠梗阻或肠系膜淋巴结炎有关。其他的表现包括全腹不适、腹泻、恶心及呕吐等。少数患者因剧烈腹痛被误诊为外科急腹症而行剖腹探查术，个别患者合并消化性溃疡、阑尾炎或胰腺炎等。曾有肝衰竭的个案报道。
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   十、神经系统病变   
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      本病神经系统病变少见。可累及中枢和周围神经系统，出现脑膜刺激征及脑病，包括头痛、呕吐、癫痛、脑膜脑炎和颅内高压等。脑脊液检查多数正常，偶有蛋白含量轻度升高，脑脊液培养阴性。有周围神经病变报道。

6 h/ g! a# L! `& r# S1 S   十一、其他表现
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7 d  D4 F/ ?8 b3 g      肾脏损害较少见(大约占5%)，一般为轻度蛋白尿，以发热时明显。少数出现急性肾小球肾炎、肾病综合征、间质性肾炎及肾功能衰竭等。极少数患者有溶血性贫血、弥漫性血管内凝血和病毒感染相关性嗜血细胞综合征。少数患者病情反复发作多年后发生多部位的淀粉样变，如累及肾脏可出现长期蛋白尿，累及肠道可发生慢性腹痛、烧心、腹泻和便血等，累及心脏可出现低血压、浮肿和心功能不全等。另外，还可出现乏力、脱发、口腔溃疡、虹膜睫状体炎、视网膜炎、角膜炎、结膜炎、全眼炎、干燥性眼炎和停经等。此外，本病患者常对多种药物和食物过敏，出现形态不一的药疹，常易造成误诊。

% X0 u) l2 e, L9 v6 ]3 h   十二、与妊娠的关系   
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  h8 Z# \! P% c, Q) r& b6 E. ~4 C3 \      一般认为，妊娠不会使本病的病情恶化。有人对4例成人斯蒂尔病孕妇进行5次妊娠观察;发现仅有2例患者有较轻微的临床症状，且产后能使病情进一步好转。当然，也有妊娠使病情加重的个案报道。

: d7 q4 A' p: ^( G   十三、与儿童斯蒂尔病的比较

* l5 C% w  d9 ]/ Q      成人斯蒂尔病以女性多见，很少有虹膜睫状体炎、角膜带状浑浊等眼部病变，而有较多的并发症。儿童斯蒂尔病以男性居多，以关节型者居多，非类固醇抗炎药多可控制病情。

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一、实验室检查   

. _* r# e5 o+ V- V+ S      1.血常规和骨髓检查   

      90%以上的患者外周血白细胞总数增高，一般在10 x 109 /i,，一20x1护/L之间，也有报告高达50x1护/L，呈类白血病反应。白细胞升高以中性粒细胞增高为主，分类一般在0.9以上，中性粒细胞核左移而嗜酸性粒细胞不消失。在无胃肠道失血的情况下出现持续性和进行性贫血，多为正细胞正色素性贫血，也可为小细胞低色素性贫血或大细胞正色素性贫血，个别患者表现为溶血性贫血。半数以上的患者血小板计数高达300 x 109/L以上，疾病稳定后恢复正常。   
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  w6 X1 U8 e5 a      骨髓象易见到中毒性粒细胞，易被报告为“感染性骨髓象”，与败血症有相似之处，但不同之处在于与败血症相比，本病的颗粒缺乏粒细胞、核浆发育不平衡粒细胞和巨幼变粒细胞比例较高，而核分叶过多粒细胞少见，巨核细胞数量较少且易见病态巨核细胞，骨髓细菌培养阴性。   

      2.血清铁蛋白   

: M$ x8 g7 H; q0 a4 T      血清铁蛋白是一种多亚基的立体形蛋白，具有强大的铁结合和储备能力。在正常人，血清铁蛋白的高低可表明铁的过多或缺乏，而某些其他因素如炎症和恶性疾病等可使其合成增加，肝细胞损害可使其释放人血增多，铁蛋白受体数量的下降可导致铁蛋白的清除下降。自从20世纪80年代以来，人们就已发现血清铁蛋白升高是成人斯蒂尔病的特征之一，可作为本病诊断的参考点，其敏感性和特异性分别为74.8%和83.2%。有80%以上的成人斯蒂尔病患者血清铁蛋白水平升高，常高出正常上限5倍或更高，尤其在急性期更为明显，并常与疾病的活动度相关，可作为观察疾病活动和监测治疗效果的指标。成人斯蒂尔病出现铁蛋白升高的具体机制尚不清楚，可能与铁蛋白受体数量的下降相关。值得注意的是，有多种疾病也可出现血清铁蛋白水平的明显升高(高于正常上限5倍)，如Lee等经检测1,826例患者后发现的肝脏疾病(尤其是血色素沉着症和高雪病)、肾脏疾病、癌症和多种感染(尤其是获得性免疫缺陷综合征)等，因而血清铁蛋白的阳性预告值较低。   

" t; M5 l9 Y* k. U) P+ e* M      最近有报道认为，血清铁蛋白的升高如结合血清糖基化铁蛋白(g1cosylated ferritin, GF)的持续低下(<20%)更有利于成人斯蒂尔病与其他疾病(如感染和肿瘤)的鉴别。GF在成人斯蒂尔病的活动期和非活动期均保持在低的水平。   

      3.其他实验室检查   
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      血沉明显增快，多在 100mm/1 h以上。C反应蛋白轻度或中度升高。90%以上患者的抗核抗体和类风湿因子阴性，少数患者可出现低滴度的抗核抗体和类风湿因子，类风湿因子阳性往往提示患者可能发展为类风湿关节炎。免疫球蛋白和Y球蛋白可以升高，血清丙氨酸氨基转移酶、直接胆红素和间接胆红素均可升高，白蛋白降低，球蛋白升高，甚至血氨升高。在合并肌炎的患者肌酸激酶和乳酸脱氢酶等升高。血液和体液的病原学检查(血培养、OT试验、肥达一外裴试验、抗“O"、乙型及丙型肝炎病毒表面标志物、结核菌素纯蛋白衍生物试验和抗HIV抗体等_)阴性。CEA, AFP、体液找瘤细胞等均为阴性。可有病毒抗体水平的升高，其中有抗风疹病毒抗体、EB病毒抗体，但以副流感病毒抗体升高最常见。如有关节积液，通常为炎性的，中性粒细胞升高，一般在2.0 x 1护几一75 x 109/L之间。

   二、影像学检查   
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3 G& ]  f  z8 _1 }/ M      各项影像学检查包括X线片、CT或MRI等均无感染或肿瘤迹象，而可发现肝、脾和淋巴结肿大。关节炎患者在疾病的早期可见软组织肿胀和关节附近骨质疏松，少数反复或持续存在的关节炎则出现关节软骨破坏及骨糜烂，受累关节附近骨膜下常见线状新生骨。较有特征性的放射学改变是腕掌和腕间关节非糜烂性狭窄，可导致骨性强直，与类风湿关节炎比较，其发生率分别高出6倍及11倍。有研究发现，在诊断时约有1/3的病例已显示关节的放射学异常，如软组织肿胀、骨质疏松、关节间隙变窄和关节强直等，其中以骨质疏松最多见，其次是关节间隙狭窄，以腕、膝和躁关节多见。已有颈椎受累、掌m关节及m关节硬化的报告。

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本病诊断比较困难，需除外感染性、风湿J性、肿瘤性、医源性和过敏性疾病之后才能确诊。本病目前尚无统一的诊断标准，比较统一的认识是在出现长期反复发热(弛张热或间歇热具特征性)、一过性斑丘疹、关节炎或/和关节痛和白细胞及中性粒细胞升高(经常伴有表49一1中的其他表现)时应高度怀疑成人斯蒂尔病。多次血培养或骨髓培养阴性及血清铁蛋白的异常升高可作为支持本病诊断的重要依据。严格掌握发热、皮疹、关节炎或痛这三项主要表现及排除其他疾病是防止误诊的关键。   

    1、诊断要点
+ g% ~. R  ?" P7 j对出现下列临床表现及相关的检查，应疑及本病。
（1）发热是本病最突出的症状，出现也最早，典型的热型呈峰热。一般每日1次。
（2）皮疹于躯干及四肢多见，也可见于面部，呈橘红色斑疹或斑丘疹，通常与发热伴行，呈一过性。
（3）通常有关节痛和/或关节炎，早期呈少关节炎，也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。
（4）外周血白细胞显著增高，主要为中性粒细胞增高，血培养阴性。
（5）血清学检查，多数患者类风湿因子和抗核体均阴性。
& L: o5 ?4 @1 ]& b9 M3 |( L& {( S（6）多种抗菌素治疗无效，而糖皮质激素有效。
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8 E/ ]& }9 d! x8 d/ A2 ]2 h5 R2、诊断标准
6 o8 L5 f/ o2 L% C- M, I4 ~本病无特异性诊断方法，国内外曾制定了许多诊断或分类标准，但至今仍未有公认的统一标准。推荐应用较多的美国Cush标准和日本标准。
1 E& o: s- y" g; G' b, X（1）Cush标准
必备条件
  发热≥39℃
) z& l( O5 h6 N" p; H( [$ r- N8 r  关节痛或关节炎
1 H$ }3 ~0 m4 D: d/ u- I3 M  类风湿因子<1：80
  抗核抗体<1：100
# \8 A% \; U8 E另需具备下列任何两项
" p1 t  c" p* u$ e7 W  血白细胞≥15×109/L
  皮疹
& }2 ~5 X* z0 {7 C% G, Y  胸膜炎或心包炎
  肝大或脾大或淋巴结肿大
（2）日本初步诊断标准
( f) }; V8 j& @" j2 x8 Z1 F3 M主要条件
/ ?& I( B7 z; x) |! U3 S3 Z  发热≥39℃并持续一周以上
7 N' J% C4 i  @4 Y6 b! w  关节痛持续二周以上
  典型皮疹
) o6 p" V( k! `$ }  白血细胞≥15×109/L
次要条件
  咽痛
  淋巴结和/或脾肿大
  肝功能异常
1 w0 h2 F' S- i% p7 c9 F  类风湿因子和抗核抗体阴性
此标准需排除：感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿病。符合5项或更多条件（至少含两项主要条件），可做出诊断。

. y* J% v; M. `" {: K) Q3、鉴别诊断
在诊断成人斯蒂尔病之前应与下列疾病相鉴别：
（1）感染性疾病：病毒感染（乙肝病毒、风疹、微小病毒、可萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等），亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎球菌菌血症，淋球菌菌血症及其它细菌引起的菌血症或败血症，结核病，莱姆病（Lyme病），梅毒和风湿热等。
+ a$ |, D. Z* F% J, X' B' k  V2 L4 j（2）恶性肿瘤：白血病，淋巴瘤，免疫母细胞淋巴结病。
（3）结缔组织病：系统性红斑狼疮，原发干燥综合征，混合性结缔组织病等。
（4）血管炎：结节性多动脉炎，韦格内肉芽肿，血栓性血小板减少性紫癜，大动脉炎等。
& @3 O! g: z9 ^) v（5）其他疾病：血清病，结节病，原发性肉芽肿性肝炎，克隆氏病（Crohn氏病）等。

! d9 E% b. @) M8 I      美国文献上引用最多的诊断标准为 Cush标准。国内提出过几个标准，但尚未被普遍采用。目前，国外似乎对日本成人斯蒂尔病研究委员会制订的标准及Cush标准较为认同。有学者认为，上述日本诊断标准和Calabro标准特异性强，可用于确诊、鉴别诊断及指导临床工作;而美国风湿病学会的标准简单、易记，应用较广，可作为初步诊断用。两者结合使用可能大大降低漏诊率和误诊率。  
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- z" ^( N* k  g5 U& Z" ?      应该强调的是，成人斯蒂尔病纯属一种临床判断性诊断，由于本病临床表现多变，症状不典型，缺乏特异性诊断方法和同一诊断标准，临床误诊较多，有报道误诊率达48 ，误诊病种达 10余种，误诊时间多在3个月以上。陈维政曾报道6例患者初步诊断为成人斯蒂尔病，以后分别诊断为恶性组织细胞病、淋巴瘤、慢性活动性感染、系统性红斑狼疮、风湿热及皮肌炎。作者也曾发现有3例在多家医院诊断为成人斯蒂尔病的患者，来我院后有2例确诊为多发性大动脉炎，1例确诊为淋巴瘤。

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一、败血症

8 u# S% z) ~# [      本病多呈弛张热，体温高峰多在39℃以上，发热前有明显寒战等中毒症状，皮疹常为出血点，体温消退后仍有倦乏和体重下降等消耗性表现，经仔细检查可发现原发感染病灶，血培养或骨髓培养阳性，抗生素治疗有效。以上可作鉴别。
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   二、淋巴瘤

' Z+ u- g- {* L4 i      本病可出现发热、贫血、肝脾肿大及皮肤改变，易与成人斯蒂尔病相混淆。其特点是进行性淋巴结肿大，质韧，部分粘连，热程可呈持续性发热或周期性，热型不定;皮肤改变常为浸润性斑块、结节等;骨髓穿刺及多部位淋巴结或皮肤活检可证实诊断。

( {+ B" ?- w, e  g3 M. s" y   三、系统性红斑狼疮
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      可有发热、皮疹及关节痛，但本病以面部红斑常见，主要表现为多系统损害，白细胞多数降低，存在多种自身抗体，如抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体和抗核糖体抗体等。血清总补体、C3下降，循环免疫复合物、多种球蛋白升高等。必要时多次重复自身抗体检查，注意内脏损害，以协助诊断。

3 T. m3 t- E* J6 y% B- D4 }3 P; k   四、风湿热
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在诊断成人斯蒂尔病之前应与下列疾病相鉴别：
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) t/ o6 V# f/ M( ^  a) ^    （1）感染性疾病：病毒感染（乙肝病毒、风疹、微小病毒、可萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等），亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎球菌菌血症，淋球菌菌血症及其它细菌引起的菌血症或败血症，结核病，莱姆病（Lyme病），梅毒和风湿热等。
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    （2）恶性肿瘤：白血病，淋巴瘤，免疫母细胞淋巴结病。

    （3）结缔组织病：系统性红斑狼疮，原发干燥综合征，混合性结缔组织病等。

    （4）血管炎：结节性多动脉炎，韦格内肉芽肿，血栓性血小板减少性紫癜，大动脉炎等。
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) Q! s+ V. _7 H9 |/ D: b    （5）其他疾病：血清病，结节病，原发性肉芽肿性肝炎，克隆氏病（Crohn氏病）等。

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目前本病仍无统一的治疗方案。本病的治疗目标是抑制全身的炎症反应，减轻受累脏器病变，防止复发及保持关节功能。根据炎症反应的程度、有无内脏病变及持续性关节炎等，而单独给予非类固醇抗炎药物或与糖皮质激素并用，或加用细胞毒药物或慢作用药物等。炎症反应的程度可参考热型、血沉、C反应蛋白、白细胞数和血清铁蛋白等，其具体的治疗原则如下:关节症状轻微，无脏器病变时可单独给予足够量的非类固醇抗炎药或阿司匹林((3 -6g/d)o全身症状明显，并有关节炎，但无脏器病变的患者，可应用非类固醇抗炎药或中等剂量的糖皮质激素。全身症状重且伴有脏器病变时，必须使用中至大剂量的糖皮质激素。对持续进行性关节炎可加用慢作用药物，必要时进行关节外科手术。对糖皮质激素耐受或复发或必须持续中等剂量以上糖皮质激素而不能减量时可加用免疫抑制剂。有内脏受累者尽早加用免疫抑制剂。

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一、非类固醇抗炎药   
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     单用非类固醇抗炎药对部分患者(约占10%-30%)能取得良好疗效，如控制发热，减轻全身症状和关节炎症，这组患者一般病情较轻，预后较好。但对多数患者来说，不能完全控制其高热和皮疹且应用剂量较大，如叫噪美辛150mg/d、双氯芬酸钠 150mg/d或布洛芬2.4g/d等，常引起严重的不良反应，包括胃肠道出血、溃疡和肝脏损害等，甚至还有弥漫性血管内凝血的报道。国外推崇应用肠溶衣阿司匹林100mg/(kg - d)，分3-4次口服，剂量较大，易引起胃肠道损害及弥漫性血管内凝血等，国内较少使用。但作为临时退热药物，pill噪美辛、阿西美辛、双氯芬酸钠或阿司匹林常被选用。
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" b: r- U" k+ a   二、糖皮质激素   

7 X( u& a6 d2 l( i- V      糖皮质激素是治疗本病的主要药物，它可抑制巨噬细胞产生IL-1和TNF-a，抑制巨噬细胞向T淋巴细胞递呈抗原并抑制花生四烯酸系列产物的生成，具有抗炎和抑制免疫反应的功能。其有效率为76% -95%。当出现下列情况时，应及时应用糖皮质激素:非类固醇抗炎药物疗效不佳或引起严重不良反应、肝功能异常、大量心包积液、心包填塞、心肌炎、严重肺炎、血管内凝血或其他脏器损害等。对于多数患者来说，一般开始剂量为泼尼松 0.5一1. Omg/(kg " d)，有些患者需1-2mg/(kg " d)方能有效，足量的糖皮质激素可在第2天或1周内控制发热、皮疹和关节痛等症状，肿大的肝脾和淋巴结也日渐缩小，但白细胞计数和血沉恢复正常往往需2周到 1个月甚至更长时间。应待症状消失及实验室指标正常后再开始缓慢减少泼尼松剂量，每1一2周减药2.5一5mg，后期减药更要谨慎，最后用最小有效剂量维持较长一段时间，总疗程不宜少于3一6个月。一般认为早期应足量，必要时治疗初期可以应用甲泼尼龙或氢化可的松等静脉冲击治疗急重症患者，待病情平稳后再换成口服制剂，维持较长时间。减量过早过快易出现病情反复。在减量过程中，如出现发热且持续时间达1周，并能除外其他原因时，应考虑复发，此时可加大泼尼松剂量直到病情缓解。在激素治疗期或减量期偶尔出现的发热，可临时加用不良反应小的非类固醇抗炎药。应用激素过程中应警惕可能发生的严重不良反应如撤药危象、加重感染、骨质疏松、无菌性骨坏死及诱发和加重消化道溃疡等。

   三、免疫抑制剂及慢作用药物
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      对有突出的全身症状或非药物性的脏器损害，需长期大剂量应用糖皮质激素才能控制者，或易出现激素的严重不良反应或有应用激素的禁忌证(如糖尿病和高血压等)需尽早减量者，宜不失时机地加用免疫抑制剂如环磷酞胺、硫哇嘿吟、甲氨蝶吟和雷公藤多昔等，环磷酞胺50mg每日1-3次，硫哩嗦吟50mg每日1--3次，甲氨蝶吟5一15mg每周一次，雷公藤多昔10---20mg每日3次，应用8--10周，注意药物的不良反应。应用激素加免疫抑制剂治疗时，感染机会明显增加需引起重视。   
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# E& M  ]1 w9 y( u1 }      对关节炎有慢性化倾向者宜加用改善病情药物(慢作用药物)，如金诺芬、青霉胺、甲氨蝶吟、氯喳和柳氮磺胺毗p)t等。其应用剂量和方法与治疗成人类风湿关节炎相似(详见有关章节)。多数学者认为，每周小剂量的甲氨蝶吟对成人斯蒂尔病的慢性关节炎和慢性全身性病变有良好的疗效，一般开始使用5mg，每周一次，以后根据患者有无不良反应酌情加大剂量，最大剂量不超过每周15mg。尽管甲氨蝶吟可能存在潜在的口腔炎、肝毒性和血液系统毒性等，但只要在一定剂量范围内并注意定期观察和检查(开始3个月每2周查 1次血、尿常规和肝、肾功能，以后每1--3个月查1次)，本药应用是安全的，为预防可能发生的口腔炎和肝损害，可同时补充叶酸(lmg/d)。另外，氯喳对轻微的全身性病变，如乏力、发热、皮疹等疗效较好。

   四、其他

      由于本病发病急而病情重，酷似严重细菌感染，在未排除严重细菌感染前，需在发病初期经验性应用抗生素，同时积极寻找感染灶和进行感染方面的实验室检查。一般用足量抗生素5-7天，仍无疗效又未找到感染灶者，宜及时停用抗生素。长期应用大剂量抗生素易引起严重不良反应，或反易引起药物热。   

      对于严重的成人斯蒂尔病患者可试用大剂量免疫球蛋白静脉注射或环抱素A治疗。用免疫球蛋白200 -- 400 mg/(kg " d )静脉注射，连续3-5天，必要时4周后重复一次。作者曾应用晓悉(霉芬酸酷)治疗数例患者，也取得了良好的疗效。也可联合中医中药治疗。近来，国外有报道对常规治疗无效的患者应用TNF-a抑制剂如反应停和infliximab(嵌合性人/鼠单克隆抗体)等取得了良好疗效，如Cavagna等应用infliximab治疗 3例经皮质激素和MTX疗效不佳的慢性和活动性成人斯蒂尔病，第0,2,6周分别静脉注射3mg/kg，以后每周15mg，随访50周，所有 3例患者的病情很快得到控制，但有1例患者在第5次注射时出现尊麻疹而退出试验。   

: R* a  ~$ X  h/ [3 I1 Z0 j+ k; g      总之，对成人斯蒂尔病的治疗，需注意临床效果和药物副作用之间的矛盾，既要控制病情，又不至引起严重的药物不良反应，以求得最佳疗效。

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多数患者的预后良好，约1/2-2/3的患者可完全缓解，1/5的患者在一年内缓解，不再复发。1/3患者经一次或几次复发后彻底缓解，复发的时间不好预测，复发后的病情比首次发作轻，持续时间比首次发作短。约1/3的患者可持续活动，约1/5可复发，病死率约4%左右。少数患者发展至严重的关节破坏，并可导致关节强直，甚至需行关节置换术。成人斯蒂尔病患者过早死亡的可能性较正常人略多，死亡原因包括激素治疗过程中出现的败血症、结核病、腹膜炎、急性肝功能衰竭、淀粉样变性及弥漫性血管内凝血。也有在治疗期间不明原因地突然死亡的报道。Eikon等对 11例成人斯蒂尔病患者进行了长达20年的随访，发现这些患者的特点有:10/11的患者的发热、关节痛及皮疹呈反复发作和缓解的特征;10/11的患者表现为腕关节活动受限;远端指间关节受累见于5111的病例。   
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5 E! Q, |) ~9 n9 @5 @      近年有报道认为，提示预后差的因素包括:HLA-DR6阳性且有近端大关节(肩和骸关节)受累;儿童时期发作(约占1/6);持续类风湿因子和/或抗核抗体阳性;需用全身性糖皮质激素治疗2年以上。无皮疹者、HLA-B35阳性者或仅用非类固醇抗炎药即可控制病情者预后较好。                        
                                                                                                                                                  (  刘湘源   黄  烽  )
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