10-第10章 性腺及性激素与风湿病

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目录：

+ i# d4 R8 |( H- G5 U第一节 概 述

第二节 性别、性激素与系统性红斑狼疮

7 ^- _1 e6 S0 G! b1 I1 B第三节 性别、性激素与类风湿关节炎
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* P# ~7 ]9 S, h第四节 性别、性激素与干燥综合征

第五节 风湿病对性腺功能的影响

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性激素影响风湿病的发病率。青春期及生育期妇女风湿病的发生率明显增加;男性性腺功能低下症患者风湿病的发生率也明显增高。国外对一组13例未经治疗的男性性腺功能低下症患者进行了研究，详细测定了其神经内分泌、基因和风湿病指标，并与10例年龄和体重指数(body mass index, BMI)相匹配的对照组比较。男性性腺功能低下组包括9例高促性腺激素性性腺功能减退症患者，其中有 5例为Klinefelter' s综合征患者，患者核型均为 47,XXY，另4例为其他原因所致攀丸原发性损伤;4例低促性腺激素性性腺功能减退症患者，2例为Kallmann综合征患者，另2例为原因不明的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症，核型均为46, XY。结果发现，13例患者中有8例(61%)患有与性腺功能低下症病因不相关联的风湿病。其中4例患强直性脊柱炎和HLA-B27抗原阳性;2例患系统性红斑狼疮(SLE)，这2例中有 1例抗磷脂抗体阳性;1例患幼年类风湿关节炎;1例患幼年皮肌炎。据国外文献报道，与正常人群的风湿病的患病率0.83%相比(SLE, 0.03 ;皮肌炎，0.04%;幼年RA,0.03%;强直性脊柱炎，0.01% ;RA,0.62%;其他风湿病，0.1%)，未经治疗的男性性腺功能低下症患者风湿病的发生率明显增高。由于上述这些患者的风湿病的发生与性腺功能低下症的病因无直接关联，因此可以认为，未经治疗的性腺功能减退症和睾酮水平明显降低，可能与风湿病的较高发生率有内在的关系。   
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      幼年类风湿关节炎和幼年系统性红斑狼疮，是儿童期最常见的风湿免疫性疾病，它们都以女性患者为多见。由于神经内分泌、免疫机制参与其病理生理变化，病情程度常以早晨最重，白天缓解，夜晚又加重为该类疾病的规律模式，此与神经-内分泌系统的固有节律有关。成年类风湿关节炎和系统性红斑狼疮患者，随着炎症反应的加重，催乳素(prolactin, PRL)水平升高，皮质醇水平降低。   
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* d' w* H3 n5 o, u7 A. x2 f      由于卵巢所分泌的激素不仅仅只作用于女性的生殖系统，目前发现其在生殖系统之外，渗透到其他学科的重要作用越来越多。因此，性激素使男、女两性之间某些疾病的发病谱呈现出明显的性别差异。例如，类风湿关节炎女性患者比男性至少多4倍，其他免疫性、自身攻击性疾病的发病情况，也大致与此相似。这些现象和事实表明，生殖功能介入到了自身免疫性疾病的发生和发展的过程之中。现在，妇产科学正在打破过去的传统模式，向着整体功能学科——性别特异医学飞速发展。雄激素对男性生殖系统之外的生理作用也正在不断地被发现和认识。

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在鼠类，雌激素和催乳素(PRL)加速系统性红斑狼疮的发展;在人类，系统性红斑狼疮的患者中85%～90%以上的患者为育龄期妇女。这些事实表明雌激素或/和PRL在系统性红斑狼疮发生的病理生理过程中有重要的作用。国外一项对 240例女性系统性红斑狼疮患者和321名正常妇女所组成的对照组进行的研究发现，系统性红斑狼疮患者体内的雌激素和PRL水平增高;哺乳使系统性红斑狼疮的发病率下降，并与哺乳的婴儿数和总时间长短正相关，与怀孕或生产次数无关;其发病率还与近期用过雌激素替代治疗或口服避孕药的时间长短有轻度相关，与既往使用其他类型促生殖药无关。与一般的推理相反，过早的绝经并未因雌激素水平下降使系统性红斑狠疮的发病率下降，反而成为使发病危险性增加的标志。这一反常现象表明，雌激素对系统性红斑狼疮发病的影响并不是简单的一一对应关系，而是诸多因素综合作用后的复杂结果。此外，过早绝经本身就极有可能是自身免疫性卵巢炎或垂体炎的结果。   
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      年龄、性别和生殖生理状态等因素，通过性腺激素作用于疾病的易感基因，可能起到抑制应激系统的反应、调控免疫系统的功能的作用。NZB/NZW Fl杂交鼠所发生的自身免疫性疾病，非常类似于人类的系统性红斑狼疮和干燥综合征。从动物模型研究中所获得的大量直接资料表明，许多自身免疫性疾病调节基因的功能表现出明显的性别差异。越来越多的研究发现，雌激素和雄激素对B淋巴细胞的作用正好相反。雌激素促进 B淋巴细胞合成和分泌抗体，雄激素则起到抑制的作用。  
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      当前，肾上腺皮质所分泌的雄激素——脱氢表雄酮(DHEA)及其硫化物(DHEAS )与系统性红斑狼疮的发病关系受到极大重视，相关的文献日益增多。由自身抗原所致的慢性炎症过程，受到肾上腺皮质雄激素的影响。DHEA和DHEAS是肾上腺皮质所分泌的两种主要的雄激素，它们通过抑制IL-6的产生发挥免疫抑制作用，从而在很大的程度上决定急性免疫反应的进程。DHEA既具有内分泌的作用，能转变为雄激素和雌激素;又具有免疫调节的效应，还能促进 Thl细胞分泌细胞因子 IL-2。在许多自身免疫性疾病患者体内，观察到其血清DHEA和DHEAS的水平降低。新近研究资料表明，风湿病患者所表现出的肾上腺皮质雄激素分泌功能低下，源于炎性细胞因子作用于下丘脑，使神经内分泌功能发生紊乱所致。另一方面，当糖皮质激素所致的分解代谢过于旺盛时，肾上腺皮质雄激素的活性降低，又可起到抑制类固醇激素所致的合成代谢的作用，进一步加强分解代谢。此外，下丘脑-垂体-性腺轴也发挥一定的作用，导致血清PRL、雌激素和雄激素的水平发生变化。所有这些激素水平的变化，最终导致机体免疫抑制张力的下降，于是就会发生临床上所见的多种自身免疫性疾病。这些新的研究成果不仅有助于加深对自身免疫疾病发生机制的深入认识，而且能够帮助临床设计出有效的治疗新药。目前，美国FDA原则上已同意将一种商品名为 prasterone的含DHEA药品，应用于系统性红斑狼疮的临床缓解治疗。初步的研究结果令人鼓舞，加用pras-terone可大大减少以往缓解系统性红斑狼疮患者临床症状所需的糖皮质激素用量。这一事实，又从另一个侧面证实了性激素与系统性红斑狼疮之间可能存在着内在的密切联系。   

      通过观察DHEA或/和雌二醇对系统性红斑狼疮患者外周血单核细胞凋亡影响的研究，发现系统性红斑狼疮患者外周血单核细胞的凋亡率明显高于正常健康对照者。无论生理或病理浓度的雌二醇，对系统性红斑狼疮患者和正常健康对照者的外周血单核细胞的凋亡均无影响;生理浓度的DHEA或DHEA联合加入雌二醇，对正常健康对照者的外周血单核细胞的凋亡无影响，但对系统性红斑狼疮患者外周血单核细胞的凋亡有明显的抑制作用;病理浓度下，它们促进系统性红斑狼疮患者和正常健康对照者外周血单核细胞的凋亡，此作用在DHEA和DHEA加雌二醇两组间不存在明显的差异。这表明DHEA对系统性红斑狼疮患者外周血单核细胞的凋亡有明显的抑制作用。血清DHEA浓度降低，可加速外周血单核细胞的凋亡。   

: i5 {6 ^8 O* s$ l# a4 J      在体外观察到，通过与其特异的受体结合，雌二醇有刺激系统性红斑狼疮患者外周血 T淋巴细胞 CD40配体表达的作用。因此，雌二醇对系统性红斑狼疮患者的病理生理也有一定的影响。   

% t' X) A! w5 {3 D      性激素——雌激素、孕激素、雄激素和PRL对系统性红斑狼疮患者的发生、病程发展和病情程度有明显的影响，但其在体内、体外的作用错综复杂，因此很难用性别的二分法，简单的将系统性红斑狼疮发生机制的全貌一一解释清楚。纵观大多数的实验研究和临床观察资料，雄激素水平降低和PRL-性腺轴功能的紊乱，是人类系统性红斑狼疮患者恒有的异常表现。对性腺类固醇激素、PRL以及其他垂体激素相互间作用的研究，将有助于扩展对性激素在系统性红斑狼疮发病机制中作用的认识，并提高免疫治疗作用的疗效。

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与其他的风湿病一样，类风湿关节炎也有明显的性别差异。在我国经初步调查，类风湿关节炎的发生率为0.3%，以生育期女性多见，临床上女性患者为男性的3倍。   
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! y/ F2 @4 T7 ~3 g) o      性别和性激素明显影响类风湿关节炎的发生和发展过程。大量的事实表明，性类固醇激素能直接作用于免疫系统，并可能是通过性激素和免疫系统以外的第三条途径比如下丘脑-垂体-肾上腺轴起作用。这种相互作用关系，在动物实验中已经得到了很好的印证。越来越多的间接证据表明，在人类也存在着这种相互作用关系。糖皮质激素和性腺类固醇激素可在细胞和基因水平起相互促进或拮抗的作用。  
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/ N5 H, R% ]! I      青春发育前，男、女两性体内较低水平的雄激素主要来源于肾上腺皮质;青春发育开始后，男性的雄激素则主要来源于男性性腺睾丸，女性则来源于肾上腺皮质以及发育中的卵泡。肾上腺皮质所分泌的雄激素是女性体内雄激素的两个主要来源之一。绝经后，肾上腺皮质就成为女性体内雄激素的惟一来源。女性月经初潮后的生育期，雌激素水平明显增加， 雄激素水平虽然也随卵泡的发育增加，但相对于雌激素水平来说增加不多。于是，雄激素/雌激素比值明显下降，则可能是生育期女性易于罹患类风湿关节炎和其他风湿病的原因。但是，文献报道核型为45, XO的Turner综合征患者，外观表现为女性，体内雌激素水平明显低下，但类风湿关节炎和溃疡性结肠炎的发生率却比正常女性明显升高。这似乎又表明，雌激素水平的降低，也可促进类风湿关节炎等自身免疫性疾病的发生。一般说来，临床上通常将Turner综合征患者看成是丢失了一条X染色体的女性;但是，也可理解为丢失了一条Y染色体的男性，如此一来，就可将Turner综合征患者看成雄激素合成不足的男性。用雄激素水平低下或作用障碍的理论，就不难解释为何本综合征易于发生风湿免疫性疾病了。   
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6 F) }+ f$ Q; i% q      一般来说，雄激素对体液免疫和细胞免疫都起抑制作用，表现出天然的抗炎效应。与此相反，雌激素起增强免疫反应的作用，至少在体液免疫方面是如此(详见表 10一1)。在男性以及女性类风湿关节炎患者血液、关节滑膜液、涂片和唾液等体液中，睾酮、双氢睾酮等男性睾丸所分泌的雄激素及DHEA和DHEAS等肾上腺皮质来源的雄激素水平降低;同时，雄激素/雌激素比值也下降。在某些生理、病理和治疗情况之下，可改变性激素的环境和/或其在外周组织的转换率。如月经周期之中、妊娠、产后停经、慢性应激和炎性细胞因子以及使用糖皮质激素、口服避孕药和类固醇激素替代治疗等等情况之下，雄激素/雌激素比值及其相关的效应可发生明显的变化。由于关节滑膜的巨噬样细胞和T淋巴细胞上存在雄激素和雌激素的受体，性激素可能直接作用于这些细胞，调控类风湿关节炎患者关节局部组织的炎症反应。因此，性激素的平衡和稳定，是机体调控免疫系统和炎症反应的重要因素。恢复性激素水平及其恰当的比例，就成为当前临床上治疗类风湿关节炎和其他的风湿病的新进展之一。有研究表明，睾酮和甲氨蝶呤联合用药比甲氨蝶呤单用有效，说明在临床上雄激素确实有抗炎的效用。这也可以解释为何男性比女性较少发生感染性疾患现象。
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      血清中的雄激素约98%与蛋白质结合，约1%～2%处于不与任何物质结合的游离状态，称之为游离睾酮。与蛋白质结合的睾酮主要分为与白蛋白疏松结合的睾酮和与性激素结合蛋白牢固结合的睾酮两大部分。以往认为，只有游离睾酮才能发挥生理作用，现在发现与白蛋白结合的睾酮，能随时轻易地解离出来，及时地发挥生理作用，因此，现在将游离睾酮和与白蛋白结合的睾酮，都看成能发挥生理效用的雄激素部分，统称为生物活性睾酮。只有测定生物活性睾酮，才能真实地反映睾酮生物活性水平的高低。通过对104例男性类风湿关节炎患者生物活性睾酮水平的研究，发现他们的血生物活性睾酮平均水平比同年龄、同体重指数(BMI)的99例非类风湿关节炎患者男子所组成的对照组为低。在类风湿关节炎组中，有33例患者达到男性性腺功能减退症的诊断标准;而在非类风湿关节炎对照组却只发现了3例。这至少说明，无论因果，男性雄激素水平降低与男性类风湿关节炎之间有密切的关联。

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干燥综合征已经成为仅次于类风湿关节炎的常见风湿病。国外研究资料表明，在老年人中其患病率为3%～4%；国内调查发现，本综合征的患病率为0.29%～0.77%，女性患者占90%以上，男、女患者之比为1:9～1:15，患病年龄以30～60岁多见。   
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3 W& ?9 L+ Z6 x( c% r$ }, z      性激素在干燥综合征的发生、发展过程中有重要的作用。新近的研究发现，女性原发和继发的干燥综合征患者，均表现为雄激素水平低下。雄激素具有调节迈博姆腺(Meibomian gland，睑板腺)的脂质分泌功能。雄激素缺乏，导致迈博姆腺脂质分泌功能减退，使眼球表面不能形成正常情况下的薄层脂质眼泪保护膜，眼泪易于蒸发而表现出眼部干燥的症状。通过对临床病人的观察以及动物模型实验，运用组织学、生物化学、分子生物学和生物医学工程学等研究方法，发现迈博姆腺体组织中有雄激素受体mRNA的表达，雄激素受体位于腺泡上皮细胞核内。同时还发现，迈博姆腺体组织含有能将睾酮转化为生理作用更为强大的双氢睾酮的酶——5α-还原酶 1型和 2型。这些事实表明，迈博姆腺体是雄激素作用的靶器官之一。在小鼠和大白兔，雄激素调节迈博姆腺脂质的产生和分泌，以及雄激素受体基因的表达。雄激素缺乏，迈博姆腺脂质分泌功能明显下降，不能形成保护眼泪蒸发的脂膜。在临床上，也能观察到因各种原因而进行抗雄激素治疗的患者，常常表现出眼干的症状。雄激素受体功能缺陷的女性患者，干燥综合征的患病率明显增加。因此，迈博姆腺是雄激素作用的靶器官或靶组织，雄激素分泌不足或雄激素受体功能障碍，致使雄激素的生理作用不能充分发挥，是临床上女性及男性干燥综合征患者发病的重要原因之一。   

      干燥综合征的患者除了眼泪蒸发过多所致的眼干症状之外，同时还存在着眼泪和唾液分泌明显减少，表明泪腺和唾液腺存在着外分泌功能障碍。研究表明，雄激素缺乏能促使泪腺发生炎症，其分泌泪液的功能下降。但是，无论是动物和人，当原先不存在自身免疫性疾病时，仅单有雄激素缺乏，并不能导致干燥综合征样的病理改变和眼干症状。这些事实，说明雄激素缺乏不是发生干燥综合征的惟一原因，必定还有其他的复杂因素参与其中。   

$ v- V" d2 U5 q: H* N6 u      与其他的风湿性疾病相比较，在干燥综合征发生过程中，雌激素所起的作用更为复杂。不同的研究，甚至得出完全相反的结论。虽然都是以女性发病为多见，与系统性红斑狼疮和类风湿关节炎明显不同，干燥综合征往往在更年期和绝经后发病。但是，也有不少的研究发现，在出现干燥综合征的明显临床症状，并获得其明确诊断很早以前，就已存在着一定程度的干燥综合征的病理改变。关于用雌激素治疗导致干燥综合征发生，以及用雌激素治疗使干燥综合征的临床症状获得缓解的临床观察和动物实验，均偶见报道。这表明干燥综合征的发病机制极端复杂，因而临床上目前还难以治愈。

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许多非内分泌组织或系统的疾病，可继发内分泌器官激素分泌的紊乱。内分泌激素分泌的紊乱又可反过来影响原发的系统性疾病的病理生理和转归，并改变原发疾病的进程。   
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      系统性红斑狼疮常发生于育龄期的妇女。女性系统性红斑狼疮患者常常出现月经紊乱，甚至继发闭经。严重的风湿病可波及身体的多个器官或系统，与普通的重症系统性疾病一样，极有可能会导致女性患者的月经紊乱，男性患者的性腺功能减退。此外，免疫系统功能紊乱可通过神经内分泌-免疫网络，直接扰乱性腺(睾丸和卵巢)的生殖内分泌功能。长期应用糖皮质激素和免疫抑制剂也是造成女性月经紊乱、男性性腺功能低下的重要原因之一。细胞毒性药物，如环磷酰胺，对生长、分化较为活跃的生殖细胞有直接的、剂量依赖性的毒性作用，可抑制卵巢和睾丸的内分泌功能，有时甚至是不可逆的损害，尤以烷基化的药物最为典型。有人统计，30岁以上的女性患者使用环磷酰胺的总量超过10g，就能造成卵巢功能的衰竭，男性睾丸功能不同程度的低下。服用雷公藤疗程超过半年，约50%的女性患者表现出月经紊乱和闭经。同时，雷公藤也可以损害男性睾丸的内分泌和生精功能。因此，对未生育或无子女而又希望生育的男、女性患者，应慎用对生殖系统毒副作用较大的免疫抑制剂。   
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      患风湿病的部分患者，可能同时还存在针对睾丸或卵巢的破坏性抗体，导致性腺功能减退。卵巢早衰可以是自身免疫疾病的惟一表现，也可以与甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下、甲状旁腺功能低下和系统性红斑狼疮同时或相继出现，临床上表现为自身免疫性多内分泌腺病综合征。作为一种器官特异性自身免疫病，自身免疫性睾丸炎较为罕见。同样，因免疫性垂体炎导致孤立性促性腺激素缺乏或全垂体功能低下的情况，也十分少见。淀粉样变会影响睾丸功能，可继发于其他的慢性自身免疫或炎症性疾病，也可作为全身性病变症状的一个部分出现。睾丸活检常见有淀粉样物质浸润，但程度较轻。少数情况下，睾丸出现明显的、大量的淀粉样物质沉积，以致睾丸体积明显增大的病例也偶有报道。   

       国外有报道，用免疫印迹技术对87例年龄小于40岁、处于生育年龄的女性系统性红斑狼疮患者的血清抗卵巢黄体抗体进行测定，并以23例月经规律的正常妇女作为对照。结果发现，22%的系统性红斑狼疮患者的血清对牛卵巢抗原存在反应。该抗原为 67kD的糖蛋白，在卵巢黄体中的含量较高。在正常女性卵巢提取物中不存在这种抗原。同样，在睾丸、肾上腺皮质、肝脏等类固醇激素的产生和代谢组织中，这种靶抗原的含量极微，极易将抗卵巢黄体抗体从系统性红斑狼疮患者的血清中与抗RNP抗体、抗Sm抗体、抗Ro/La抗体、抗dsDNA抗体和抗心肌磷脂抗体等常见抗体中分离开来。由于观察到抗67kD抗原抗体对系统性红斑狼疮患者卵巢黄体有反应，表明女性系统性红斑狼疮患者卵巢黄体中存在有67kD抗原，这可能是系统性红斑狼疮患者发生性腺功能紊乱的病理原因之一。从月经稀发或月经紊乱的系统性红斑狼疮患者的血清中，可检测到 67kD抗原的抗体并同时伴有卵巢功能受损的早期和特异性指标，即FSH水平的持续升高。因此，抗卵巢黄体抗体的检测可作为预测系统性红斑狼疮患者卵巢功能受损的早期指征。   

$ P* Q- S( M/ Q      对7例男性系统性红斑狼疮患者的下丘脑-垂体-睾丸轴功能状态进行研究，并以年龄匹配的10例正常男性作为对照，发现系统性红斑狼疮患者血中总睾酮和游离睾酮的水平轻度下降，DHEAS和雄烯二酮的水平明显下降。用人绒毛膜促性腺激素 1500IU肌内注射，连续3天后，与对照组相比，游离睾酮水平明显低下，表明睾丸合成和分泌雄激素功能受损，但也不能排除用糖皮质激素治疗副作用的影响。

      患类风湿关节炎的男性患者，其血清睾酮水平降低，尤其是在病情发作的急性时期，睾酮水平明显降低。病情长期稳定的患者，睾酮水平恢复到正常。如接受肾上腺糖皮质激素的治疗，则睾酮水平降低更为明显。   
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      男性性腺功能低下的患者，可用睾酮制剂补充治疗。一方面可纠正男性性腺功能低下症状，另一方面对所患自身免疫疾病的缓解，也可能起到有益的作用。女性性腺功能低下的患者，用雌、孕激素替代治疗时，应密切观察风湿病的病情变化。因为雌激素治疗可能会导致已缓解的风湿病的病情复发或加重原有的症状。     
                                                                                                                                                                                                                        （ 伍学焱 ）                  

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