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发表于 2008-12-16 15:01:04
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8-4-第四节 细胞凋亡与风湿病
一、细胞凋亡与类风湿关节炎
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+ [" t7 G! }. Y5 g( C 类风湿关节炎是一种自身免疫病。RA的典型特征是滑膜细胞(synoviocytes)的大量增殖和炎症细胞的侵入。在组织学上,RA是以滑膜中炎症细胞积累为特征,导致血管翳形成,软骨及骨组织破坏。一方面,浸润的T细胞和NK细胞大量表达FasL,它能与滑膜细胞表面的Fas结合,激活受体介导的滑膜细胞凋亡。另一方面,成纤维样滑膜细胞则表现为大量增殖,这种细胞具有诸多肿瘤细胞的特点,如表现出肿瘤样增殖、非接触性生长抑制,并对临近软骨和骨组织具浸润特性等。由此看来,细胞凋亡和增殖的失衡是 RA发生的主要原因。当然,总体水平表现为滑膜成纤维细胞增加,主要原因可能是:FasL在滑膜 T细胞表达水平较低,滑膜液中存在的可溶性Fas或FasL竞争性抑制剂可能阻止FasL诱导的细胞凋亡。此外,A型滑膜细胞还分泌 IL-1和TNF-α, B型滑膜细胞和成纤维细胞还分泌TGF-β等,这些因子能激活其下游信号分子如转录因子NF-κB,由此诱导凋亡抑制基因Bcl-XL和Survivin的表达,从而能刺激滑膜细胞增殖,并抑制成纤维细胞的凋亡。RA中凋亡调控因子非常重要,这也为人工治疗提供了机会。用抗-Fas单克隆抗体处理T淋巴细胞Virus-1 tax转基因小鼠,或用Fas配基处理胶原诱导的关节炎,可导致关节炎症状的缓解。用其他方法如调整NF-κB的活性可抑制滑液细胞的生长。) `; B0 x( B9 u S5 h! P
( |) G1 k; l+ X, I5 I0 F) A. i% w二、细胞凋亡与干燥综合征 ! J5 [! T' b0 A, L E
# _ |$ @. Q9 P 许多器官特异性自身免疫病是以免疫细胞介导的,器官内特殊类型细胞死亡为特征的疾病。1型糖尿病的胰岛细胞、多发性脑硬化的树突细胞、干燥综合征的唾液腺和泪腺、多发性肌炎的肌细胞等都会受到自身免疫细胞的攻击。免疫细胞的攻击造成靶细胞凋亡是这些疾病发生的主要原因。在这些疾病中,用TUNEL染色法能直接检测到凋亡的细胞,这直接证明了细胞凋亡在这些疾病发生中的作用。 6 K! `/ d* c" F. x" G
; \# Y6 {% s" x; m8 I$ @ T细胞与许多器官特异性自身免疫疾病的病理过程密切相关。在正常情况下,CD4阳性的T细胞被组织相容性复合体II分子限制,因此不直接攻击靶细胞,但CD4细胞能通过产生细胞因子武装其他效应分子,这些细胞因子可能通过旁路途径,即巨噬细胞诱导组织损伤,或通过“辅助自杀”途径,诱导靶细胞上的细胞死亡受体增加。对于人干燥综合征,Fas或FasL在正常唾液腺中是否持续表达存在争议。 m. }% r# W! I& a
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NOD(nonobese diabetic)小鼠自发地丢失了下颌腺细胞,这可能与其唾液腺细胞中Caspase-1,2,3水平的上升有关。NOD小鼠分泌腺持续表达Fas配基,而NOD和NOD Scid小鼠在 18周才开始表达 Fas,这时NOD小鼠炎症渗透物已很明显。可见,在 NOD小鼠外分泌腺中,Fas表达是一种重要的促凋亡因素。4 S0 L% e9 s" J- I" F5 I4 \
3 W% _( t0 o7 a2 t8 q三、细胞凋亡与骨关节炎* \& R* _& v4 z+ c/ {$ y! w
# O; I% |( D1 {& o- b( a" ?7 x& b 软骨细胞凋亡在正常关节发育和骨关节炎(OA)发生过程中都起着重要作用。OA的主要发病机制在于软骨退化。蛋白酶和氮氧化物介导的细胞外基质损伤、新合成的细胞外基质不足是软骨退化的主要原因。OA患者和正常人在表层或中间软骨分化出的软骨细胞都表达Fas,但OA患者对Fas介导的细胞死亡敏感,OA患者的软骨细胞自发性凋亡增加。尽管NO也可能诱导软骨细胞凋亡,但可能不是通过Fas途径而起作用。OA模型实验中,缺乏II型胶原的转基因小鼠(II型胶原是软骨细胞外基质的主要成分),在其软骨中有高水平的细胞凋亡。以上这些发现表明,软骨细胞凋亡在OA中扮演着重要角色,NO合成的抑制可能在这种病的治疗中存在重要价值。在OA中使用关节内Fas竞争抑制剂的治疗方法可能对软骨细胞有损伤作用。
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5 E3 V/ N1 E: y; [) i* B6 v 骨质疏松是由于骨组织被过量再吸收及骨组织合成降低引起的。有报道认为:雌激素能诱导破骨细胞的凋亡,从而对骨质疏松的治疗有益。糖皮质激素则可能诱导成骨细胞和骨细胞凋亡而增加骨质疏松。成骨细胞(Osteoblasts)和T细胞表面还表达一种 OPG (osteoprotegerin)和 OCIF(osteoclastogenesis-inhibitory factor),它们属于TNF受体家族,与其配体 OPGL (OPG ligand/TRANCE/RANKL )结合后能显著抑制破骨细胞增殖。
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四、细胞凋亡与治疗风湿病药物 + J4 u2 {4 y6 z) }
* c8 j$ i) k7 S. d! P 目前临床使用的治疗风湿病的药物主要包括非类固醇抗炎药(NSAIDs )、免疫抑制剂(如环孢素A、FK506)及细胞毒药物(如甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤)。这些药物在某种意义上是细胞凋亡诱导剂,如NSAIDs是细胞内环氧酶(cyclooxygenase)抑制剂,它能增加细胞内花生四烯酸(arachidonic acid)和神经酰胺(ceramide)的产生,而后者是多种细胞凋亡诱导剂。 ; R9 u6 v* _& e8 j# u+ E% _* O
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糖皮质激素(glucocorticoids)具有很强的抗炎作用和免疫抑制作用,因而被广泛用来治疗多种自身免疫疾病。糖皮质激素可诱导多种免疫细胞,包括T细胞、B细胞和嗜中性粒细胞的凋亡。它在细胞内能与其受体结合,参与调节多种基因,包括细胞周期相关基因、c-myc、 p53、NF-κB和Bcl-2等基因的表达。它还能下调caspase和粒酶B(granzyme B)的表达。大剂量的糖皮质激素通过诱导淋巴细胞的caspase激活来诱导细胞凋亡。长期使用雄激素(steroid)会导致骨质疏松和坏死,这很可能与其诱导成骨细胞和骨细胞凋亡有关。但体外的研究表明,可的松可抑制FasL诱导的成骨细胞凋亡。长期低剂量使用可的松可抑制类风湿关节炎的相关症状。 $ B4 I- @% z* U) @4 F" ~
# t# |( Z9 W& c& S5 U6 g 环孢素A和FK506 (tacrolimus)被广泛应用于器官移植中抗器官的排斥。最近也被作为治疗类风湿关节炎的药物。它们能抑制T细胞和B细胞的免疫反应,影响IL-2基因的表达及NO合酶的活性。它们不仅具有免疫抑制功能,而且还通过诱导免疫T细胞和B细胞凋亡来抑制风湿病中的炎症反应。当然,它们能与线粒体基质蛋白分子环孢素A受体结合,抑制线粒体通透性膜孔(permeability transition pore)的开放,从而抑制细胞凋亡。它们还能抑制神经细胞和内皮细胞凋亡,因而被用于神经退行性疾病和心血管疾病的治疗。
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0 A0 G2 N9 Z% u; c1 D; S6 d 其他药物如甲氨蝶呤、环磷酰胺是临床上广泛用于治疗癌症的药物。它们可能是通过抑制DNA合成或DNA损伤来诱导癌症细胞凋亡。这些药物很可能通过p53途径或Fas途径来诱导细胞凋亡。鉴于滑膜细胞的癌症特征,利用这些药物来治疗类风湿关节炎是可以理解的。双磷酸酯类(biphosphonates)具有很强的抗骨质吸收作用,在临床上用来治疗代谢性骨科疾病如Paget's病、骨癌等,它很可能是通过诱导破骨细胞凋亡来实现的,其分子机制目前尚不完全明了。
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5 L& `/ s) E# c( o4 Q 更为重要的是,细胞凋亡的新进展为新的风湿病治疗药物的开发提供了新契机。在细胞异常加速增殖情况下,如类风湿关节炎的滑膜细胞,可通过影响Bcl-2、caspase的活性,有效地刺激或阻止特定细胞凋亡的发生,从而达到治疗目的。一种有效的途径可能是通过基因治疗的方法,如将caspase或Bax导入特异细胞可诱导细胞凋亡。当然,这类方法必须是相对特异的,因为广谱的刺激或抑制细胞凋亡可导致癌症的发生。而在另一种情况下,由于死亡受体和配体的结合,细胞凋亡加速导致器官功能损伤。通过配体的单克隆抗体和可溶性受体可以阻止凋亡信号,从而达到治疗的目的。如前所述,Fas和TNF能诱导滑膜细胞的增殖和血管生成,在风湿病发生中起着关键作用。利用能与FasL和TNF特异结合的抗体或可溶性受体能有效阻止 FasL和TNF与其受体的相互作用,阻止其促进增殖和促炎症反应的功效,从而达到治疗风湿病的目的。动物试验表明,TRAIL可能对风湿病治疗具有重要作用。
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总之,细胞凋亡研究是一个方兴未艾的研究领域,是现代生物学的支柱学科之一。每年有15,000余篇论文发表。这方面的研究对包括风湿病在内的多种疾病的发病机制提供了新的认识角度,为多种疾病的治疗提供了新思路和新途径。 $ G! H2 D# [9 I1 h9 `6 ]0 I) D
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