类风关患者如何选择TNF抑制剂的使用

浅滩

肿瘤坏死因子0c抑制剂对妊娠的影响
刘媛，张炬
肿瘤坏死因子a(TNF．01)是类风湿关节炎(RA)发
: S1 j. [  [3 j$ @  x病和维持关节慢性滑膜炎症反应的最重要的致炎性细胞因
" O! o( v$ F( C2 l" @% l5 Q2 \子之一，它在T细胞依赖的炎症性肠病(IBD)发病机制
中也起着十分重要的致炎作用。大量临床研究证实，TNF—a
/ l) p6 E, Q3 f抑制剂(niFAJ)可改善RA患者关节功能，减少RA临
床活动性，并延缓关节损坏的进展【l】。各种TNFAI也逐渐
用于治疗其他风湿性疾病，如银屑病、幼年特发性关节炎、
强直性脊柱炎等。某些TNFAI被证明对难治性IBD有效。
目前经美国FDA批准上市的TNFAI类药物共有3种，
它们是依那西普(Etanercept，商品名Enbrel)，英利
西单抗(Infliximab，商品名Remicade)和阿达木单抗
(Adalimumab，商品名Humira)。依那西普是Ⅱ型TNF
$ A7 S* f1 y1 m受体(TNFR．Ⅱ)与IgGl一Fc的融合蛋白，用药方式为皮下
注射。英利西单抗是由人IgGl．Fc和鼠Ig可变区组成的
嵌合体TNF-a单抗，阿达木单抗是人源IgGl型TNF一0【
5 f- E% c! b: a' S9 h单抗，这2种药物均经静脉注射给药【1】。TNFAI的主要不
良反应有注射部位反应、感染、肿瘤、淋巴增殖性疾病、神
经脱髓鞘病变以及狼疮样综合征⋯。由于风湿性疾病多累及
生育年龄女性，同时以TNFAI为代表的生物制剂应用越来
越广泛，TNFAI对妊娠是否有影响日益受到临床关注。我
们复习了2007年2月1日以前PubMed中关于上述
6 H8 Y/ C4 W' @3种TNFAI对妊娠影响的临床观察文献，现综述如下。
1 依那西普
Sinha等【2】报道，1例以每天25 m2的剂量持续服用依
那西普的34岁白人RA患者妊娠期平顺，虽足月难产，
; l' D# y+ r2 j' ^, c, W% Z$ f但经紧急剖宫产后母婴健康。而Carter等【3】报道，1例
妊娠期持续使用依那西普(每周2次、每次50 mg)的
' \+ ~% d; T5 t) k# W% r% o28岁白人银屑病关节炎患者在37周时产下的男婴表现出
5 Q  z7 O/ i9 G8 M3 f* j4 ~多种先天畸形：近端气管闭锁，气管食管瘘，食管闭锁，肛
门闭锁，尿道下裂，T12椎体畸形，卵圆孔未闭和隐性脊
. O8 q* I- [! F- _. v  s5 p: T% S柱裂，并患新生儿肺炎。这些先天畸形与TNF受体相关因
子4(Ⅱ渔F．4)基因敲除小鼠的VATER联合畸形(出现
脊柱畸形、肛门闭锁、气管食管瘘、肾脏畸形中的几种或全
$ n4 M& F. W% W' f! T$ n, u9 y6 I部)相似。
Hyrich等【4]通过对英国风湿病生物制剂登记库
(BSRBR)中患者的调查发现，在15例仅妊娠早期应用
过依那西普的风湿病患者中，4例发生早期自然流产，3例
选择人工流产，8例活产；在活产的病例中，包括1例
5 J- _8 d8 }! x34周早产和1例分娩低体重儿。另有2例患者，1例用
依那西普至妊娠20周，足月时因胎儿窘迫行紧急剖宫产
7 z2 O7 h5 q; V术；1例妊娠期持续用药，在剖宫产术后发生产后出血。
: v7 [6 o; l6 S·综述·
! E1 y( |) i  l' t/ o$ @Chambers等[51报道了29例妊娠早期使用依那西普RA
6 ~% L# v. t+ {9 J* W患者的妊娠结局：1例终止妊娠；3例自然流产，其中
* U: y* l$ N- O# v9 p7 N1例为18三体综合征；25例活产，其中7+例早产，其余
+ a/ f& c7 R( o7 \; I5 s7 u足月。
2 r0 c2 }, w- m. q2 q! ^, k4 kJoven等【6】对西班牙风湿病生物制剂登记库
(BIOBADASER)中患者的调查发现，在5例妊娠早期用
2 s# W. Y! C) g; m- b1 Z! r5 L药的风湿病患者中，2例终止妊娠，3例足月活产。
除此之外，Chakravarty等多组作者也报道过妊娠期使
用依那西普患者的妊娠结局n121。
7 M3 n% ~0 A. P综上，在81例妊娠期使用依那西普的患者中，65例
9 v* _: J  h) B(80．2％)活产，9例(11．1％)流产，8例(9．9％)早产，
7例(8．6％)终止妊娠，2例(2．5％)胎儿发生畸形。使
用依那西普患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[1 31。
- z* j" L) O& Y$ {2英利西单抗
Katz等【14】对96例应用英利西单抗患者的妊娠结局进
行了分析，其中活产64例(67％)，流产14例(15％)，
终止妊娠18例(19％)，此比例与美国疾病预防与控制中
心(CDC)普查结果中1995—1996年美国普通人群妊娠结
局分布(分别为62％、16％、22％)[13-14]无明显差异。其中
; `: i6 }0 Y6 n$ r) R3 j82例Crohn病患者的妊娠结局分布(67％、13％、20％)
也同未用英利西单抗的Crohn病患者的妊娠结局分布
3 g* j5 Q+ c& O' I3 u$ w( z(66％、17％、11％)B5]无明显差异。在64例活产儿中，
3 Q. L) ~" G1 e+ L! n2例发生先天畸形，分别为Fallot四联症和肠扭转异常。
1例24周的早产儿因颅内和肺内出血死亡[16】：1例单卵
; ?! e9 q0 D! l4 T  \! G双胎之一出现发育迟缓并甲状腺功能减低；还有1例在出
生后几个月内出现呼吸窘迫、黄疸和癫痫发作，但这些情况
' M( p: b( c9 }出生后9个月时均已好转【14】。
0 [) E' \# e# w* s$ S7 iMahadevan等Il¨观察了10例妊娠期用药(8例为妊
# v4 F" F$ |+ e+ O娠期全程持续用药)的Crohn病患者，其中8例进行了剖
宫产。10例新生儿均未发生先天畸形，但出现3例早产儿
和1例低出生体重儿；1例发生新生儿黄疸；1例出现呼
吸窘迫和胃溃疡，并因此收入新生儿重症监护室(NICU)
治疗1 d。
根据BSRBR的数据，在3例妊娠早期使用过英利西
单抗的风湿病患者中，1例流产，另外2例则未发生任何
: s; V) v& `+ p8 d) h  U异常[41。
Chambers等晦1报道4例妊娠早期使用英利西单抗的
作者单位：100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院风
4 \5 K  U: n) a  ~' O湿免疫科
. F3 J- a6 Q9 N* R5 e通讯作者：张炬，Email：zxpumch2003@yahoo．corn．cn
收稿日期：2007—04-09
* ~, a, T( S" D万方数据
中国医药生物技术2007年6月第2卷第3期ChinMedBioteclmol，June2007，V01．2，No．3 213
$ m. O7 s5 P5 ~3 K: i0 eRA患者中1例自然流产，3例活产；后者中2例早产，
. n  g6 H7 i0 L) a9 L4 w0 kI例足月。
西班牙的BIOBADASER调查中包括4例妊娠早期
使用英利西单抗的风湿病患者，1例在妊娠9周流产，她
7 I, F- k. g$ c# z1 ~9 g+ |: V) f3 y同时还使用了甲氨蝶呤、糖皮质激素和非甾体抗炎药；其余
3例妊娠均达足月[61。
! b0 W: U  I( K' ~- \Lichtenstein掣18】报道，在36例妊娠期暴露于英利西
$ n' {% X; ]6 b& p2 \. Y6 }  U单抗的Crohn病患者中，未发现胎儿发生先天畸形者，且
7 ~; E8 o6 [+ @9 T流产率和新生儿并发症比例，与未使用TNFAI的Crohn
& ^, P* y3 L/ M( N! N# j病对照组孕妇无明显差异。
6 U  a1 P- M. }  O除此之外，Chakravarty等多组作者也报道过妊娠期使
2 s6 J  {+ K4 N/ ?用英利西单抗病例的妊娠结局‘7，19。201。
综上，在122例妊娠期使用英利西单抗的患者中，
1 Z5 t3 a) k! g# R* C86例(70％)活产，其中5例早产，2例胎儿发生畸形；
18例(15％)流产；18例(15％)终止妊娠。使用英利西
3 p" B" U% X. W单抗患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[13]o
3 f1 h0 h: K6 e; d3 I7 D" V0 T! J3阿达木单抗
# g4 U- a; u6 `' j3 r% i- hVesga等㈣、Cobum等㈤和Mishkin等㈣各报道过
1例全妊娠期持续注射阿达木单抗的Crohn病患者，均未
发生胎儿先天畸形和母婴并发症。Roux等【1伽报道1例妊
# W6 T+ @7 s# F, D, ?+ a娠早期用药的患者未见发生任何母婴异常。
根据BSRBR的数据，在3例妊娠早期使用过阿达木
* a$ y, @+ D+ ?) B, h% V( I单抗的风湿病患者中，1例流产，另外2例则未发生任何
1 m8 T  K3 X4 ~" h( j4 k# u' g异常Ⅲ。
9 L4 q7 {( u1 s综上，在7例妊娠期使用阿达木单抗的患者中，6例
% E5 V* R' c: z6 Y6 v活产，1例流产，无早产和胎儿发生畸形者。使用阿达木单
$ L7 l# d7 t4 K7 P5 Q抗患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[131。
( B- r- \0 F% v8 ^4 3种TNFAl的临床数据总结
在以上全部共210例患者中，活产(157例)、流产／
死产(28例)及终止妊娠(25例)的比例分别为74．8％，
! U0 G& m8 t4 z# f13．3％及11．9％，其活产率不低于美国普通人群(62％)，
流产率及终止妊娠率均不高于美国普通人群(分别为16％
3 G; w6 Q; h( @1 Q4 v及22％)。根据SPSS 13．0统计学软件列联表Z检验结
' T" m+ X8 u9 P* Y) R9 s果，使用不同TNFAI的3组孕妇，其妊娠结局分布(活产、
. d1 N2 g, d* }3 t. |( t8 D+ J流产、终止妊娠)、早产占活产比例以及胎儿发生畸形孕
5 t) V; o6 q( c0 k5 d' m妇数占孕妇总数比例之间的差异均无统计学意义(分别为
- o; @, r/ D8 cP=0．495，P=0．320，P=1．000)。
5影响妊娠的其他因素
" E6 ]3 y& @" u+ d+ k/ |; }# h从目前有限的病例中，显然无法排除以下因素对妊娠结
9 q3 x3 c4 U& U# {局的影响：基础疾病的种类和活跃程度，使用其他药物，暴
. t0 c3 n* }* i6 Z& t5 a2 `2 ~露于TNFAI的时间和方式(孕妇暴露或性伴侣暴露)等。
5．1基础疾病
; Q$ y" W+ q, b! B0 m6 o* l3 Y2 B3 JChambers等[5】将32例妊娠早期暴露于TNFAI的
RA患者(均未使用甲氨喋呤，TNFAI组)，与77例未使
+ ~( k( E  L" o, a) F用TNFAI的RA孕妇(RA对照组)以及50例无风湿病
2 ?0 i4 V, i8 O; h& G* P的孕妇(正常对照组)的妊娠结局进行比较。胎儿畸形率方
面，TNFAI组与RA对照组、正常对照组无明显差异；早
产率方面，TNFAI组与RA对照组无明显差异，但二者均
- J  ?  m0 }7 A  l7 H) U! i高于正常对照组；平均出生体重方面，TNFAI组与RA对
: u7 ]9 D" T9 P2 M照组也无明显差异，但二者均低于正常对照组。此结果提示，
% B5 C* D8 G5 g- ]" K: H2 \也许RA本身或激素使用是造成早产和低出生体重的原
7 f% a1 O; {8 J+ o  W因；TNFAI并不显著增加RA孕妇的妊娠风险。
如前所述，Katz掣1卅和Hudson掣151分析也发现82
例妊娠期使用英利西单抗的Crohn病患者的妊娠结局分布
1 A  s8 v' ]5 ?# \0 ?8 R) C2 o与未用英利西单抗的Crohn病患者无明显差异。
# e4 R$ D6 o& r& A! h若将以上文献报道的病例按“风湿性疾病”和“Crohn
病”分为2组，其妊娠结局为：风湿性疾病113例，其中
4 L3 {" f. ]  v: ]活产87例，流产／死产17例，终止妊娠9例；Crohn
病95例，其中活产68例，流产，死产11例，终止妊娠
16例。根据SPSS 13．0统计学软件列联表矛检验结果，
2组间妊娠结局分布差异无统计学意义(P=0．132)。其中
; N( i: ~0 {% \妊娠期使用TNFAI的Crohn病患者妊娠结局分布，与
9 X6 o! X: Y: B5 YHudson等[15】报道的未用TNFAI的Crohn病患者(135例
中活96例产，流产／死产24例，终止妊娠15例)比较，
% N3 Y% h1 ^6 F( b% Q2 Z差异也无统计学意义(P=0．251)。
5．2暴露时间
Vasiliauskas等【241报道了1例妊娠期持续注射英利西
1 F6 o6 B6 E3 h( m- _- J单抗的Crohn病患者，其新生儿血液中英利西单抗浓度相
当高且需很长时间才被清除，由于母亲乳汁中未检测到英利
% N  I- z0 p# b$ c西单抗，因此推测新生儿英利西单抗主要从胎盘获得。由
- q9 A3 a( c  K; [: w2 Y7 W于大多数意外妊娠者选择停药，因此文献报道中明确给出
$ F% A) {% u( q0 F/ Z; T) e% m: {$ ~用药时间的病例大部分为仅妊娠早期用药者，共149例；
( M- G& H5 F+ x8 _# D因病情得不到控制而持续用药至妊娠中晚期甚至全妊娠
0 A* U  Q" {" k& B- m1 n0 `! W$ U期用药者为数不多，共18例，其中使用英利西单抗者
6 M* k5 [3 D+ z* t$ }1 L10例眠19-201，使用依那西普者6例[24，m1 21，使用阿达木
2 _" S! _) W) }2 ]# d7 y单抗者2例[22-23】。考虑到IgG能够通过胎盘，推测妊娠中
9 D! @* x& f2 U& B" h! d" s晚期使用TNFAI对胎儿的影响可能有与妊娠早期不同的
0 J1 H' y+ j* h+ H. F& {/ O机制。
若将以上文献中给出明确暴露时间且未终止妊娠的病
! ?( `, U0 n; x0 p6 ^例按“仅妊娠早期暴露”和“妊娠中晚期暴露(不论妊娠早
期是否用药)”分为2组，其妊娠结局为：仅妊娠早期暴露
8 k7 V2 a1 Z) J3 N7 u4 L149例，其中活产121例，流产／死产28例；妊娠中晚期
暴露18例，全部为活产。可见，“妊娠中晚期暴露”组流
  D3 o& h. o7 Y, c产率不高于“仅妊娠早期暴露”组。
7 s( K+ }& T4 w# ?5 f' t5．3暴露方式
3 c" e) d8 Z& hKatz等【14】的调查中还包括10例其性伴侣使用英利西
单抗(间接暴露)的孕妇，除1例自然流产外，其余9例
母婴未见异常。流产率(10％)不高于美国普通人群(16％)。
0 u* Z( W. b8 v% J. v2 o流产的孕妇是Addison病患者，有大量糖皮质激素替代史。
大部分孕妇的性伴侣同时使用了TNFAI之外的药物。
! i' b* Q: J" N若将以上文献病例按“直接(孕妇)暴露”和“间接(性
9 f- Q# p, {6 i, W( n伴侣)暴露”分为2组，其妊娠结局为：直接暴露210例，
其中活产157例，流产／死产28例，终止妊娠25例；间
万方数据
% s" {" Q3 K2 O* k2 s' A214 中国医药生物技术2007年6月第2卷第3期ChinMedBiotechnol，June2007，V01．2，No．3
接暴露10例，其中活产9例，流产1例。根据SPSSl3．0
列联表f检验结果，两组间妊娠结局分布差异有统计学意
- w( K* Y) Z- C8 I) T. w义(P=0．000)，“间接暴露”组活产率高于“直接暴露”组。
5．4其他合用药物
( v% ~0 a  ]) O; U在经常与TNFAI合用的药物中，大量糖皮质激素有可
能造成过期妊娠、感染和宫内生长迟缓；妊娠早期用非甾体
# V: c( n* g# L类抗炎药有致唇腭裂的报道；大多数病情缓解抗风湿病药对
妊娠的影响尚需积累更多临床证据，其中甲氨蝶呤可致不良
8 N# [, P& u# n+ c: |8 s: `妊娠的结论比较确定。本文所涉及的不良妊娠结局的病例
中，很多合用了甲氨蝶呤、来氟米特或糖皮质激素。
6结语
$ K/ F' K6 ?8 |5 u2 L$ j9 ^TNFAI目前被列为妊娠B类药物∞】。对暴露于3种
( m& m3 V6 x4 e$ l' zTNFAI的妊娠结局的临床研究，总量有限，而且受到
( i+ l8 `( i% s  h4 ~) |TNFAI暴露时问、基础疾病、其他共用药物和个体差异性
等因素的影响。就已有研究数据来说，TNFAI暴露并不增
加流产概率；3种TNFAI之间在妊娠结局分布(活产、流
产，死产和终止妊娠的比例)以及早产、胎儿畸形发生率方
" r! \+ v5 V7 g  w面无明显差异。但因为无法在妊娠期间进行前瞻性随机对照
临床试验来检测TNFAI的安全性，关于这3种TNFAI
在妊娠妇女中安全性的资料都很初步，只能提供临床参考，
1 u2 ^: J) ~& d- v& q, A确定的结论仍有待于队列研究积累更多的临床资料。
3 b  {6 [3 W/ ^) y/ i* I9 r  i) |

浅滩

以上文献仅个案报道调查，结果是国外作者观察的399例使用依那西普妊娠患者中，375例活产，24例流产，15例早产，7例治疗性终止妊娠，1例胎儿发生畸形。使用生物制剂流产率不高于美国普通人群的流产率。
8 C. c7 R* Q6 U6 Y2 |7 C9 B% i但医生一般还是不主张用生物制剂，因为伦理的关系，药品在这种情况下一般不能在孕妇身上做实验研究，如确实要使用，要权衡到利弊的关系，所以调查表明，生物制剂也不是完全不能用。仅供患友参考。