RA机会之窗（选1）

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什么是早期RA?
简介
及早诊断和治疗早期类风湿关节炎(RA)已成为为关节炎患者提供医疗服务的风湿病学等学科医生的重要任务之一。持续增多的证据都在强调早期积极治疗RA所带来的临床和影像学益处以及延迟或无效治疗的不幸结局[1,2]。
对于所有医生和卫生保健系统而言，任何疾病的早期诊断都是一个挑战。这在肿瘤、感染、神经系统、发育和自身免疫性疾病治疗进展中已成为一项基本原则。早期识别和治疗将增加上述每种疾病获得良好结局的可能性。
基于人群的很多研究始终显示，RA患者发生进行性关节损伤、残疾、发病率和死亡率增加的风险是实实在在的。这些不可避免的结果与类风湿炎症密不可分，炎症很早就发生并在所有患者中持续进展。问题在于早期诊断加上积极治疗是否有可能会改变这种破坏性和可怕的疾病的自然病程。如果“机会之窗(Window of Opportunity)”真的存在，那么结局就会随着在恰当的时机给予合适的治疗而发生切实的改观。

什么是早期RA？
虽然大多数风湿病学医生相信“越早治疗、结局越好”，但目前“早期RA”还没有正式的定义。在随机临床试验中，只要患者在发病三年之内被确诊为RA就归为“早期RA”。病程的计算也是有问题的，因为病人回忆或记录症状出现，医生诊断，或异常的血清学检查会有相当大的变异度[3]。Aletaha和他的同事对欧洲和美国的风湿病学医生进行流行病学调查时发现，大多数人对“早期RA”的定义是症状持续时间小于3个月[4]。
已有广泛的研究调查了RA在人群中的发病率。据估计，美国1994年有近17万名新发RA病人[5]。RA的发病率在不同人群和社区中是有所变化的。因此，发达国家早期RA发病率介于5～45/10万病人-年[6,7]。如果保守地估计北美RA发病率为20/10万病人-年，那么我们可以预见未来12个月中美国将有近75000名、加拿大将有7500名新发RA患者。然而，这仅是一个亚群而已，它表现为新发作的多关节炎，而数量与之相同或更多的患者发病初期表现为一种未分化的炎性多关节炎。
西欧的早期关节炎门诊发现，未分化关节炎(UA)数量超过RA[8,9]，在新发炎性关节炎患者中所占比例可能高达50%。莱顿(Leiden)早期关节炎门诊的研究报告估计，在所有UA患者中有30%自发缓解，有30%发展成为RA(诊断基于ACR分类标准)，近20%仍保持未分化状态[9]。尽管UA患病率较高且向RA的演进又有不确定性，许多风湿病学医生在患者首诊时仍能区分出RA。当风湿病学医生在早期关节炎门诊被要求诊断关节病时，那些2周前鞒龅目隙ɑ蛞伤芌A的诊断中有80%以上仍可能保留其原有诊断[10]。对于从一开始被指定为UA的患者(不符合ACR的分类标准)，将需要密切的观察和时间以确定他们以后的进程—缓解或演变成RA或其他关节病。最近一项UA队列研究揭示了在判定RA演进中最具预测性和诊断价值的因素[11]。，临床医生通过这些研究可以确信，他们对RA典型特征(例如受累关节特点、对称性、春节严重度、受累关节数、急性期反应物水平上升以及血清学指标阳性)的关注和敏锐，可以非常可靠地预测和发现那些有发展成为早期RA风险的患者[11]。

机会之窗存在吗？

治疗机会之窗的倡导者认为适时的正确干预可以优化疾病治疗。如果这是真的，干预的时序和类型应极大影响疾病进程。因此，这一时间段内的治疗将产生最优结局，诸如用功能或放射学结局评判得出的真正缓解、治疗性缓解或疾病进展停滞。
证明这一假设是有挑战性的，需要对大量的早期RA(或未分化炎性关节炎)患者接受传统或积极治疗进行充分地观察。到目前为止，检验这一概念的诸多研究将观察期限制在12或24个月，依靠临床应答或放射学结局来评价疗效。不幸的是，这些结局参数都略显精确度不足，当患者获得最佳结局时(例如， 获得ACR20疗效、DAS定义的缓解或无放射学进展)，通过计数肿胀关节可能发现他们仍有残余炎症活动，超声或磁共振成像可能检测到亚临床的滑膜炎[12,13]。
正如前面提到的，我们对早期疾病下的定义在某些方面不够确切。有若干文献显示患者的异常血清学指标(类风湿因子阳性，环瓜氨酸肽阳性)比RA发作早数月到数年[14]。研究发现，RA最早的病理损害是血管异常，也先于滑膜增生和临床表现。我们知道，新型影像学技术可以在放射学证明的骨破坏之前发现侵蚀证据[15]。所以，对很多患者来说，在RA经典症状或体征引起医学关注之前数月，类风湿炎症就已经出现并持续活动着。
因而，早期RA的定义是武断的，而且还取决于是否能获得医疗服务，是否进行了病理学、血清学、临床或放射影像学检查。风湿病学医生使用诸如“越早治疗、结局越好”、“宁早勿迟”的短语时，他们对早期RA界定的时间范围又太大了，一般是3至36个月[4]。一项调查将病程或症状持续时间小于3个月的患者定义为早期RA[4]。另一方面，有管理条文的早期RA随机对照试验将入组条件放宽至病程小于3年即可[16-18]。
为了确立“机会之窗”的概念，需要诸多证据。首先，有必要进行前瞻性、随机对照试验，以证明一种有效的治疗方法及早应用时效果更好。第二，需要临床试验证明“越早治疗、结局越好”是正确的，即在一些选定的病程中，能清晰地确立治疗手段的时间-疗效(例如缓解)关系。最后，在高危人群中进行的研究将证明治疗以及时间依赖性预防有效，或出现有意义的病情改变。

越早治疗、结局更好

近来，肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂临床试验一致表明，早期积极应用TNF抑制剂的疗效优于长病程疾病的疗效。阿达木的DE019试验、依那西普的TEMPO试验以及英夫利昔的ATTRACT试验，尤其特异地表明了这一点(表1)[19-22]。该现象也见于传统DMARD的临床试验。安德森及其同事发现，不论使用何种DMARD，越早应用则临床反应越佳[23]。
Lard与同事对早期RA(平均病程为4～5个月)的研究证明，两组分为尽早应用和延迟应用DMARD之间有着截然不同的结局[24]。DMARD及早治疗组(平均延迟治疗时间的中位数为15天)2年后放射学几乎没有进展，而延迟治疗组(延迟中位数为123天）2年中放射学进展显著(图1A)。4年随访数据显示，这2组患者在第2至第4年期间的放射学进展速度相仿，但是随时间推移，DMARD延迟治疗组的关节放射学损伤更大[25]。
其它DMARD临床试验也发现了早期干预的长期以及下游的益处。COBRA试验  (“Combinatietherapie Bij Reumatoide Artritis”)检测了早期应用DMARD治疗未曾用过DMARD和强的松的早期RA(平均病程4个月)的疗效[26]。采用柳氮磺吡啶(SSZ)、甲氨喋呤(mtx)与高剂量强的松联合治疗6个月，结果显示积极治疗组的ACR20达标率更高(72% vs 49%)、缓解率更高(28% vs 16%)，在随后的五年里放射学损伤和残疾显著低于对照组(图1B) [26,27]。与此相似，为期2年、纳入195例早期RA的Fin-RACo试验(Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy)表明，早期积极的DMARD联合治疗所获缓解率更高(38% vs 18%)、放射学进展更小(图1 C)[28,29]。此外，对SSZ单药治疗组进行的亚分析显示，与及早治疗相比，延迟治疗超过4个月的患者较少获得缓解(11% vs 35%)[29]。最近一份报告显示，即使经过了11年的随访，早期积极治疗组较之单药治疗组有着显著更高的缓解率和更好的关节功能结局[30]。COBRA和FinRA-Co研究均证明，针对早期RA及早采用积极的DMARD治疗策略，可以降低残疾、提早退休和请病假的发生率[31]。
Nell与同事通过治疗两种不同的早期RA来研究DMARD不同启用时机的差异，其一平均病程中位数是12个月，其二为极早期RA(中位数病程在3个月内)[32]。经过36个月的常规DMARD治疗，极早期RA组ACR20达标率更高(70% vs 40%)、ACR70达标率更高(55% vs 20%)、DAS改善更好(2.8 vs 1.7)。同样，Larsen评分显示极早期RA放射学进展更小(图1D)。
这些研究都支持一个观点，即越早治疗、RA结局更好。这些研究还证实所有治疗方法，包括DMARD、生物制剂的单用或联合应用，治疗早期RA的疗效优于长病程RA的疗效。这些研究发现支持有必要早期积极治疗RA。尽管很多研究发现不可逆的关节损伤结局与短期治疗延迟有关，许多临床医生仍然不愿意对于病情轻度的或非极限性早期RA采用过度治疗。

能否提倡过度治疗早期RA？
医生的保守与本性和所受训练有关。他们宣誓要遵守希波克拉底信条，保障病人的福利，同时避免伤害他们。不过，前述早期积极治疗RA却反对这种保守主义。问题在于积极治疗早期RA是否应被认为是过度治疗。不幸的是，“过度医疗”意味着无根无据或不明智的治疗方法。
过度治疗不应与滥开处方、不恰当延迟治疗、滥用昂贵药物或助长多药治疗相混淆。我相信，现有证据表明过度治疗与积极治疗是同义词，应提倡用于早期RA的治疗，因为这类病人通常容易被延误诊断且治疗不足量。在关注患者安全永远至高无上的同时，临床经验表明严重不良事件(如严重感染)较少见于疾病早期的患者。这是可预见的，因为感染及其它严重不良事件更可能发生于伴有合并症、使用类固醇或有残疾的患者。
根据专注于治疗时机和“机会之窗”研究的已发表报告，可以提倡对早期RA开展过度治疗。因此，越早应用DMARD、生物制剂或联合治疗，临床和放射学结局就会更好。奎因与合作者研究了这一策略在20例早期RA治疗试验中的应用(病程≤1年)，所有患者均接受MTX治疗，其中有一半患者还随机接受英夫利昔治疗[33]。治疗满一年时，接受MTX与英夫利昔联合治疗的患者没有出现新的骨侵蚀且ACR70达标率更高(67% vs 30%)。第2年中，英夫利昔诱导组中有70%患者仍维持该疗效，平均DAS评分为2.05。这项研究是首次报道抑制TNF对于早期RA的诱导潜能并证明这种积极、昂贵的治疗可以在治疗一年后停用。
在BeSt研究(荷兰语“Behandel Strategie?n”即治疗策略)中，早期RA患者随机分成以下四种治疗组：(1)序贯治疗；(2)上台阶式的联合治疗(前2种治疗策略均首选MTX)；(3)初始联合MTX、SSZ与高剂量强的松(之后逐渐减量)；(4)初始联合MTX和英夫利昔[34-36]。以3个月为间隔，该临床试验允许各组根据疾病活动度调整治疗，如果DAS> 2.4，须严格遵循既定方案调整治疗。第一年数据显示，COBRA式治疗策略(即第3组)以及MTX、英夫利昔联用组(即第4组)的疗效均优于其它治疗方案且较少调整DMARD用药。治疗满一年后，获得缓解的患者能停药：生物制剂治疗的患者中过半数可以停用英夫利昔并仅用MTX就可以维持疗效。到第3年，15%的患者可以停用所有DMARD而维持临床缓解。对于高风险的早期RA患者而言，这些数据再次显示了及时、积极的DMARD联合治疗(或DMARD联合生物制剂)的临床价值和诱导缓解的潜能。
我们的短期目标是为发病初期的RA患者提供及时的治疗，而最终目标应该是阻止疾病演变成为RA。许多早期关节炎门诊均发现早期UA(未达到RA诊断标准)患者数量通常超过RA患者，仅30%～40%的UA患者发展成RA[8,9]。PROMPT(The Probable Rheumatoid Arthritis Methotrexate Versus Placebo Therapy)试验解释了在“机会之窗”内采取过度治疗是否能避免RA发病[37]。这一设计新颖、为期12个月的双盲安慰剂对照试验，将110例UA患者随机分组接受15毫克/周的MTX或安慰剂治疗，治疗12个月后检查疾病演变成RA的患者比例。治疗满一年时， MTX治疗组演进成RA的患者比例显著减少、更多患者获得缓解并减少了放射线进展。进一步分析这些数据的有趣发现是，早期MTX积极治疗的获益患者主要是抗环瓜氨酸肽抗体阳性者[37]。
总之，这些研究证明了积极治疗早期类风湿炎症有改善病情的潜能。治疗早期RA时选用DMARD联合或TNF抑制剂与DMARD联用，不仅为患者提供显著的临床与放射学疗效，而且还有可能使患者获得真正的无药缓解，或实现减少生物制剂或DMARD依赖性的现实目标。这与已确诊或长病程RA有着截然的区别，后者罕见缓解且长期依赖DMARD治疗也属预料之中。最后，PROMPT试验证实过度治疗未分化炎性关节炎可以预防RA演变，则进一步支持治疗机会之窗的概念。

老郭头

       沙发？

贝拉

看了半天也没搞明白，UA应该不应该吃MTX呀？