积极预测和处理类风湿关节炎骨破坏的进展。 刘湘源

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积极预测和处理类风湿关节炎骨破坏的进展
2013-02-23 19:49 发表者：刘湘源
北京大学第三医院风湿免疫科　武东，赵金霞，刘湘源
     类风湿关节炎（RA）是以侵蚀性多关节炎为主要表现的全身性自身免疫病，其基本病理改变主要是滑膜炎，疾病早期呈可逆性，如未能得到有效控制，则造成骨破坏，严重影响关节功能。骨破坏是RA关节损坏的重要特征，通常为永久性的，现代治疗RA的理想目标不但要达到临床缓解，还应实现骨关节无破坏，至少要达到骨破坏的无进展，以保持关节的正常生理功能。美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿联盟（EULAR）关于RA缓解标准的概念也不再单单基于对患者功能的评价，还纳入了影像学无进展[1]。因此，阻止骨破坏，达到影像学无进展是目前治疗RA的关键目标。然而，不同患者病情进展过程不同，骨破坏形成的时间及程度亦不同，因此，如何尽早识别那些易出现骨破坏的患者并阻止骨破坏的进展是我们必须面对的重要问题。本文将对RA骨破坏的预测因素以及如何阻止骨破坏进展进行阐述。
      1.早期识别骨破坏
     早期识别骨破坏，对临床医生采取积极的治疗策略至关重要，因此我们应对RA骨破坏的危险因素进行评估。
     1.1骨破坏的危险因素
         近年来，人们在RA的临床表现和实验室检查等多个方面进行了骨破坏的危险因素的研究。研究发现关节肿痛的持续存在[2]，低体重指数（BMI）[3]发病时肿痛关节较多或已存在骨侵蚀等临床特点均是重度RA和骨破坏进展的预测因素。最近来自莱顿（Leiden）早期关节炎门诊的一项研究显示[4]，高龄，男性，首诊时病程较长，累及下肢是发生骨破坏的危险因素。
        1.1.1血清学指标：患者的某些血清学指标亦与骨破坏相关。例如炎症指标C反应蛋白（CRP）[5]和血沉（ESR），已有多项研究证实与骨破坏相关。抗瓜氨酸化蛋白抗体（抗CCP抗体）阳性、类风湿因子（RF）阳性等自身抗体阳性也是骨破坏的预测因素。一项早期RA预后因素的研究证实，抗CCP阳性和阴性的患者基线疾病活动度相似，但随访5年后发现CCP阳性组的影像学进展更为严重[6]。此外，蛋白多糖和循环软骨寡聚基质蛋白（COMP）等软骨破坏标志物；血清基质金属蛋白酶-3（MMP-3）等胶原降解指标；血清骨唾液酸蛋白（BSP）、滑液中的成骨细胞源性钙结合蛋白水平等骨代谢指标均证实与骨破坏相关。
         1.1.2遗传因素：RA病情进展呈异质性，目前认为遗传因素可能参与其中，与RA的骨破坏进展程度相关。其中HLA-DR4等位基因在某些种族中与RA密切相关，有研究证实其与骨破坏有相关性。最近的研究表明，CCR5基因多态性是RA骨侵蚀严重程度的独立危险因素[7]；FCRL3基因多态性与骨破坏的进展也有相关性[8]；TGF-β 869C/T SNPs与骨破坏的进展相关[9]，其TGF-β 869TT表型与TGF-β 869CT、TGF-β 869CC表型相比，其骨破坏进展更为迅速。总之，人们目前已经逐渐重视基因与骨破坏进展的关系，随着研究的深入，希望能够发现与骨破坏相关性更大的基因，可以用于临床指导病情发展的评估。
         然而，上述因素中大多为医务人员无法干预的因素，即不可控因素，而研究发现这些不可控因素只能解释32％的关节破坏[4]，因此，在将来，需要积极寻找更多的危险因素包括不可控因素和可控因素来预测关节破坏的风险，从而指导个体化的治疗。已有大量研究提示了影响骨破坏的一些人为可控因素，包括治疗的滞后时间，疾病监测情况，疾病活动度或持续性滑膜炎，及药物治疗的情况等。通过对这些可控因素进行积极干预来阻止骨破坏，改善预后成为临床医生的重要使命。
       1.2 早期发现骨破坏
        就诊时即有骨破坏和亚临床滑膜炎的持续存在是后期骨破坏进展的预测因素，因此我们应积极发现骨破坏和亚临床滑膜炎，有助于治疗策略的选择。而目前检查方法的不断改进，也使我们早期发现骨破坏成为可能。超声检查不但可以发现滑膜增厚、血管翳形成、关节积液等滑膜炎表现，也能发现关节软骨和骨破坏表现，如软骨面毛糙、凹凸不平、连续性中断、软骨下骨局部不光滑、缺损或囊性变等。而磁共振成像（MRI）检查则能更早地发现骨髓水肿，血管翳形成等早期骨破坏表现。
        2.阻止RA骨破坏
      阻止RA患者发生骨破坏有利于改善预后，是我们治疗的重要目标。近年来，临床医生试着从各个方面努力来阻止骨破坏的发生和进展，研究表明，我们可以通过早期治疗、联合治疗、密切监测疾病活动、关注持续性滑膜炎、应用生物制剂等各个方面来阻止骨破坏的进展，特别针对那些骨破坏进展风险较高的患者，更应该通过以上措施改变患者的病情。
      2.1早期联合治疗
        目前RA治疗原则要求早期联合治疗。早期治疗指尽早应用改善病情抗风湿药（DMARDs）以控制RA病变的进展。控制病情的最佳时机是早期滑膜炎阶段（发病前3个月内），尽早开始DMARDs治疗有助于阻止骨破坏的进展[10]。回顾性研究显示[11]，早期接受DMARDs药物治疗可改善预后，延迟使用DMARDs4个月则导致2年后影像学结果明显差于早期治疗组。另有研究表明[12]，早期DMARDs治疗对影像学进展的益处会持续到4年后。最近的一项研究表明[13]，DMARDs联合小剂量泼尼松对早期RA进行2年的治疗，有助于抑制骨破坏，并且这种益处持续到4年后。BeSt研究显示[14]，影像学进展与初始的治疗选择有直接关系，进一步说明疾病的早期阶段是阻止影像学进展的“机会之窗”，早期治疗对改善骨破坏进展有重要的意义。
        联合应用几种作用机制不同的DMARDs可抑制RA免疫或炎症损伤，使疗效增加，并减少骨破坏。英国的CARDERA研究[15]是纳入了1391例患者的大样本研究，结果显示，甲氨蝶呤（mtx）基础上联合环孢素或泼尼松治疗后，患者发生骨破坏减少一半，而三药联用则发现骨破坏的进一步减少。对于DMARDs疗效不佳的患者，可用TNF-α拮抗剂联合DMARDs治疗，最近发表的来自美国的TEAR研究显示[16]，经2年的随访，MTX联合依那西普在延缓影像学进展方面优于三联疗法（MTX加柳氮磺胺吡啶加羟氯喹）。
        2.2 密切监测疾病活动
        更严格的监控策略（严格控制）已被证实可以改善预后[17]。严格控制是指对炎症进行频繁的评估，以保证炎症处在低水平状态或达到缓解。EULAR已将密切监测疾病活动纳入RA的治疗推荐意见中，要求不断评价病情活动度，并依此调整治疗方案，最大限度改善类风湿关节炎患者的预后，病情中高度活动者应每个月评估一次，而持续低活动度或持续缓解者可减少频率，如3～6个月1次。最近的荟萃分析[18]纳入了6项随机对照研究，结果均提示严格控制对疾病活动，关节破坏有积极的作用。最近的一项研究也显示[19]，接受传统药物治疗的新发RA患者，应用DAS评分对病情进行密切监测评估，并根据评估结果调整治疗方案，能够更好的实现临床缓解和减轻骨破坏关节损伤。
       2.3 关注持续性滑膜炎
    众所周知，关节炎或亚临床关节炎（滑膜炎）是推动影像学损害进展的主要动力。TEMPO研究显示[20]，经1年的依那西普或甲氨碟呤治疗，在依那西普治疗组可实现骨破坏修复，但这一影像学改善只发生在关节肿胀改善或无肿胀的关节；而骨破坏的进展则与关节持续肿胀，治疗前已存在的关节损害，MTX单药治疗相关。该研究提示影像学的改善与关节炎症的活动明确相关，关注持续性滑膜炎，最大程度的减轻滑膜炎症对延缓骨破坏的进展至关重要。
       然而，目前DAS28和ACR临床缓解标准均允许遗留关节肿胀和压痛，且不包括对足关节的评估，因此，即使是达到临床缓解的患者也可能存在被忽视的滑膜炎。Brown等的研究已经明确显示，长期临床缓解的患者行超声或MRI检查时仍可发现遗留的滑膜炎，并且这些遗留的滑膜炎是造成骨破坏持续进展的主要因素[21]。因此，在临床工作中，我们不但要关注DAS28评分，也应重视可能遗留的滑膜炎或亚临床滑膜炎，避免骨破坏的持续进展。
     2.4 生物制剂的优势
     除了早期联合治疗，密切监测，临床缓解和滑膜炎消失是减缓影像学进展的主要因素外，药物治疗的选择也是延缓关节损伤的重要因素。大量研究已证实生物制剂在延缓影像学进展方面具有得天独厚的优势[24]。生物制剂的随机对照研究（RCT）显示，早期RA患者中，生物制剂和MTX联合应用与MTX单药治疗相比，在达到ACR临床缓解和延缓影像学进展方面有明显优势[22-23]。
      生物制剂联合治疗相较于MTX单药治疗，其主要优势到底在哪里？PREMIER研究认为[25]，MTX单药治疗主要通过减轻滑膜炎影响影像学进展，而生物制剂则能够通过其他机制延缓影像学进展，例如抑制破骨细胞活性，因此，即使存在持续的残留滑膜炎，生物制剂对影像学进展的影响也是积极的。而单用MTX只能通过严格控制滑膜炎来延缓骨破坏。因此，对于骨破坏预测因素较多、病情进展较为迅速的患者，生物制剂可以更快地阻断这些患者的快速影像学进展，是更好的治疗方案。
      目前在预测骨破坏进展方面虽然已取得很大进步，但“灰色不确定地带”仍然存在，我们应做更多的研究来明确其他导致影像学进展的因素，特别是可控因素，以便及早对患者的病情进展进行更为可靠的评估，采取更为积极的治疗干预，改善患者的预后。
发表于：2013-02-20 22:54

等待奇迹中

终于抢个沙发，学习了

chenlu

学习了！{:soso_e163:}

冰雨

谢谢，学习了{:soso_e163:}

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又上了一课

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谢谢，好好学习下。

如烟

学习了。{:soso_e183:}谢谢。

丝丝

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太阳的梦

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