55-第55章 抗磷脂综合征

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目录：
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第一节 概 述
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  n% c# m9 b  X8 l  {$ x, T第二节 历史回顾

第三节 磷脂的生物化学特征

第四节 产生抗磷脂抗体的病因

第五节 抗磷脂抗体的致病机制
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第六节 抗磷脂综合征的临床表现
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/ Y# @4 v: {, h第七节 抗磷脂抗体的实验室检查

第八节 影像学和病理学变化

第九节 药物引起抗磷脂杭体阳性

7 Q1 x% z4 ?4 n  T1 u, K第十节 伴有抗磷脂抗体的非风湿病
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! k! C. y0 F) [* ^( ?第十一节 抗磷脂综合征的诊断标准及治疗

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抗磷脂综合征(anti- phospholipid syn-drome, APS)是指由抗磷脂抗体(anti-phospho-lipid antibody, aPL抗体)引起的一组临床征象的总称，主要表现为血栓形成、习惯性流产、血小板减少等。在同一患者可仅有上述一种表现，也可同时有多种表现。诊断APS必须具备两个条件，即aPL阳性和相关的临床表现。   

* Q6 ~4 U' \+ a  `1 {6 e$ |; l; l% [      aPL抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生反应的抗体，其中包括狼疮抗凝物(lupus anti-coagulant, LA)、抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody, aCL抗体)、抗磷脂酸抗体(anti- phosphatidic antibody)和抗磷脂酞丝氨酸抗体(anti-phosphatidyl serine antibody)等。对LA和aCL抗体的研究大多数是单独进行的，因为这两种抗体的临床意义较突出。由于使用了纯净的心磷脂作为抗原，aCL抗体的实验室及临床研究发展很快。通过多年的研究证实，aPL抗体与临床上一些合并有血栓形成、习惯性流产、血小板减少和神经精神症状的疾病有关。众多学者将有上述临床表现同时合并有这类抗体者称为 APS。由于aCL抗体特异性更强，与上述临床表现关系更密切，因而也被称为抗心磷脂综合征(anti-cardiolipin syndrome,ACS)，也有人称其为狼疮抗凝物综合征或Hughe综合征。只有APS而未伴有其他疾病，称为原发性APS(PAPS),APS继发于其他风湿性疾病，则称为继发性APS(SAPS)。现已发现，aPL抗体可出现在多种疾病中，其中包括一些非风湿性疾病，有研究显示在正常人有2%一6.5%有低滴度aCL抗体阳性，0.2%有中到高滴度aCL抗体或LA阳性，并随年龄增加而增加。多数学者认为仅在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)患者中，APS与aPL抗体间有明显的相关性，而在非SLE疾病中，aPL抗体的存在似乎与上述症状无明显的相关性。随着研究的深人，发现APS涉及的临床表现亦越来越多，但这些表现是否直接与aPL相关尚存在争议，如SLE的心脏损伤、溶血性贫血等。总之，aPL抗体的发现，不论在实验室还是在临床上都对研究某些疾病的发病机制和加强对这些疾病的防治起到了积极的作用。

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实际上对 aPL抗体的研究早在 1907年Wassermann建立梅毒的诊断方法时即已开始。他将患有先天性梅毒胎儿的肝脏提取物作为抗原检测梅毒患者血清中的抗体。1941年，Pangborn证实这种抗原是一种磷脂，并将其命名为心磷脂。随着aCL抗体检测技术的广泛应用，人们发现有许多梅毒血清反应阳性的人没有梅毒的临床表现或流行病学特征，因此将这种现象称为“梅毒血清反应生物学假阳性”(biological false positive serological test forsyphilis, BFP-STS) o BFP-STS又有两种类型，在一些与梅毒无关的感染性疾病病程中，患者血清中可出现这种抗体，而当感染恢复后，抗体自然消失，这种现象称为“急性BFP-STS"。另一种为“慢性BFP-STS"，指BFP-STS在血中持续存在数月或数年。1950年，Moore等人发现慢性BFP-STS人群中，自身免疫性疾病的患病率很高，其中SLE尤为突出，高达33%~44%。

      1957年，Conley和Hertman报道了2例BFP-STS阳性SLE患者，在其血浆中发现了一种特异的抗凝物质。Mueller等人也观察到类似的现象。虽然后来也发现一些非SLE患者中也有这种抗凝物质，但Feinstein和Rapaport还是将此物质命名为“狼疮抗凝物(LA) "。人们对LA与BF-STS间的相关性也进行了许多研究，但在梅毒患者中未能发现LA. Lechner等人发现，LA干扰了前凝血酶活性复合物与前凝血酶间的相互作用，LA需有另一种血浆因子同时存在才能达到最大抗凝强度。Laurell和Niilsson等发现BFP-STS和LA的活性成分都在血清Y球蛋白部分。表明LA是一种免疫球蛋白，是抗前凝血酶活性复合物中磷脂的抗体。Lechner等与Shapero等发现，LA活性位于IgG或Igm部分或二者都有。在20世纪60年代，Bowie等人发现，在LA阳性的SLE患者中，BFP-STS、血栓形成和血小板减少的发生率较LA阴性患者高。  
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# h6 o* X3 R4 ]4 J9 R2 A7 W      1983年Harris等人用固相免疫分析法对SLE患者血中aCL抗体进行了检测，发现在61%的SLE患者中，aCL抗体阳性。随着对aCL抗体与LA, BFP-STS的关系的研究，以及对与aPL抗体有关的临床疾病表现的研究日渐深人，现已将aPL抗体阳性及其有关的临床表现统称为“aPL抗体综合征”，即APS。

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一、磷脂的生物化学结构   

9 {5 u% E' t0 O      磷脂是由甘油骨架上结合了一个磷酸二酷基团而形成。该磷脂基团在3’位上与一个极性乙醇首基(head group)相连，在2’和3’位上与两个脂化的脂肪酸链相连。天然存在的磷脂在C1‘位都为饱和脂肪酸，而在q’位则通常与不饱和脂肪酸相连。在人体内，3位的首基由含氮碱基(胆碱、乙醇胺或丝氨酸)、甘油或肌醇取代后所形成的磷脂分别称为磷脂酸胆碱(phospatidyl choline, PC)、磷脂酞乙醇胺(phos-phatidyl ethanolamin, PE ) ,磷脂酞丝氮酸(PS),磷脂酞甘油(phosphatidyl glycerol, PG)、二磷酞甘油或称心磷脂(cardiolipin, CL)及磷脂酞肌醇(phosphatidyl inositol, PO. CL很特殊，它由甘油及经甘油骨架连接的两个磷酸二醋组成。CL又可分为乙酞心磷脂(acetyl cardi-olipin)和二甲基心磷脂(dimethyl cardiolipin) o心磷脂的化学结构决定了磷脂所带的净电荷。磷脂酞胆碱和磷脂酞乙醇胺由于同时有带负电荷的磷酸基和带正电荷的氨基，因而是中性的，而PS,PG,PI和CL都是带负电荷的。   
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      人体细胞膜的磷脂形成磷脂双分子层，疏水脂肪酸链位于内侧，而亲水的极性首基则位于膜的外侧，因此，中性的磷脂酞胆碱及髓鞘质大多位于磷脂膜的外层，而大多数PE及全部PS和PI则位于膜的内层。正常情况下带阴性电荷的磷脂不会出现在胞膜外面，但体外实验证实，在血小板与血栓素及胶原结合而被激活时，血小板膜外则有PS和PE存在。   
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      在哺乳类动物，CL在心肌组织中含量最多，仅存于线粒体膜，占磷质总量的21%，胞膜上磷脂总含量的50%一60%为髓鞘质和PC,20%一30%为PE, 10%一15%为PS，而PI的含量小于5%，其中髓鞘质和PC对于维持细胞膜的稳定性起重要作用。   
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      能引起机体产生 aPL抗体的抗原物质很多，它们都含有磷脂基团。常用来检测APL抗体的抗原有心磷脂、磷脂酞胆碱、磷脂酞丝氨酸、磷脂酞肌醇醋、磷脂酞乙醇脂和二磷酸酞基丙二醇。

     从磷脂的分子结构式中可以看到，它们都具有磷脂基团，由于磷脂酞基侧链所带的基团不同，形成了相应的磷脂抗原成分。
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1 n  [8 i3 T9 f   二、磷脂的生物化学活性   
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! c/ B5 h4 Z; Y  ^  D8 }* X      Weidman等用心磷脂、磷脂酸、磷脂酞丝氨酸、磷脂酞肌醇、磷脂酞胆碱和磷脂酞乙醇胺等6种磷脂类物质做抗原，发现在SLE病人中可检测出不同的6种aPL抗体。Costell。等进一步分析了心磷脂、二磷酞基丙二醇、乙酞心磷脂和二甲基心磷脂的抗原结构(见图55一1),发现上述各种aPL抗原抗体的结合水平不同，只有心磷脂和二磷酸酞基丙二醇的结合曲线为饱和状态。由于二甲基心磷脂中磷酸二醋基团上的阴离子结合甲基，成为中性基团，而使其峰结合水平仅为心磷脂的1%一4%。抗体的特异性研究表明，这些抗体对带阴性电荷的磷脂基团有高度亲和力，对中性磷脂基团则亲和力较差。心磷脂首基的完整性及是否携带阴性电荷，对aCL抗体的结合是必要的，特别是磷酸盐部分。

+ w& P2 C3 g3 w- M      磷脂基团是产生其生物活性的中心，可刺激机体产生抗体。由于磷脂酞基链所带的化学基团不同，所以形成了不同的磷脂抗原、刺激机体产生不同的抗体，而且机体的aPL抗体经常能与多种磷脂抗原发生交叉反应。抗原中磷酸盐上的阴性电荷对抗原的活性可能是重要的，也许它就是刺激机体产生 aPL的抗原决定因子，aPL抗原是否为一个带阳性电荷的磷脂成分，目前尚不清楚。LA和aCL抗体是两个密切相关的抗体，众多学者认为它们有相同的抗原决定因子。   

      近些年的研究显示 aPL结合的抗原是与磷脂结合的民糖蛋白工(民-GP工)而不是磷脂本身。自然的几-GP工在人体循环中浓度均为20如g/ml，生理条件下，民-GP工与带负电荷的磷脂结合力较弱，因此不具备抑制磷脂依赖的凝血反应的能力;但在抗磷脂抗体存在时，R2-GP I可介导抗磷脂抗体结合到细胞膜/磷脂膜上，导致细胞粘附分子表达增强，促进凋亡细胞的清除，对产生抗磷脂抗体的机制具有重要意义。民-GP工还可通过annexinn与内皮细胞以高亲和力结合，导致血管内皮受损，出现相应的表现。

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什么原因诱使产生aPL抗体以及抗体如何形成的机制仍在探讨中。有试验显示，用病毒多肤、异种胆-GP工免疫动物可以诱导产生aPL抗体、LA、血小板下降和胎儿吸收，这种诱导出的aPL抗体的特性类似自然形成抗体。APS有家族性，但至今未发现与其相关的HLA位点。60%一80% PAPS发生在女性，但未证实其与性激素有关的报道。总之，APS产生的病因仍然不清。

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aPL抗体能引起机体损伤。在APS的动物模型MRL - lprApr小鼠体内可检出aPL抗体，这种小鼠常有血小板减少，繁殖能力也极差。将从aPL抗体阳性患者血清中提取的免疫球蛋白注人妊娠 BALB/C小鼠可引起胎死宫内或流产。这些小鼠胎盘的组织学检查显示，子宫胎盘交界处有蜕膜坏死，免疫荧光病理显示，蜕膜血管内有隆起的IgG和纤维蛋白沉积。大多数 SLE伴有aPL抗体阳性的患者也有APS的临床表现。这些抗体在体内造成机体损伤的确切机制目前仍不清楚，许多学者提出了多种aPL抗体致病的假说，目前尚无统一意见，也很难确定哪一种假说占主要地位，本节就APS主要临床表现的相关发病机制介绍一些主要的假说。
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& @% ~, u9 e2 i/ d' t. [   一、免疫反应机制   
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5 m3 y! Y) C0 V" M- r. Z      由于aPL抗体与血栓形成、血小板减少及Coombs阳性溶血具有相关性，提示这些免疫球蛋白能与血小板、内皮细胞及红细胞结合。SLE中溶血性贫血常与Rh抗原的抗体相关，因此，Hazltine等人提出aCL抗体能与红细胞膜上的Rh抗原结合。1972年，Green证实，经丁醇处理红细胞后，Rh抗原活性消失，而当加人磷脂后抗原活性重新出现，说明磷脂是与aCL抗体反应的抗原成分。磷脂酞胆碱和磷脂酞乙醇胺的抗原性较磷脂酞丝氨酸和心磷脂为强。另外，饱和脂肪酸抗原是没有活性的，磷脂中须含有至少 1个不饱和脂肪酸才能保持其抗原性。Green等的实验结果提示，磷脂酞乙醇胺的六角结构可与Rh抗原上的蛋白部分结合并使之稳定，磷脂酞乙醇胺的六角结构在aCL抗体与细胞相互作用上也是至关重要的。Hammond等人发现，IgM型aCL与红细胞上Cad和C4d的数目多少相关，提示IgM-aCL可与红细胞结合，固定补体，从而引起溶血性贫血。另外，有证据表明，IgM型aCL而不是IgG型aCL与Coombs阳性溶血性贫血相关。
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   二、前列腺环素降低引起血栓形成
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      1980年，Mcverry等人报道了2例有血栓史患者的血浆能抑制兔主动脉前列腺环素的释放。此后不久，Carreras等人发现有流产病史的SLE患者血中，具有LA活性的IgG片段可抑制鼠或牛内皮细胞释放前列腺环素，并且发现动物体内的前列腺环素代谢物水平降低。其他一些有关LA的研究也发现，LA可抑制前列腺环素释放。前列腺环素的减少可增加血小板的粘附作用，使血液处于高凝状态，这可解释为何APL抗体阳性患者易并发血栓形成的原因;但并不是所有有血栓史的患者都有前列腺环素水平的变化，相反亦然，从而表明该假说有不足之处 。

   三、内皮细胞在致病中的作用   
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3 m  m+ l6 N+ q* w* J6 y      aPL抗体能影响内皮细胞功能，从而影响血栓形成的调节蛋白一蛋白C一蛋白S抗凝通路。先天性蛋白S或蛋白C缺乏时易合并血栓形成。体外实验表明，磷脂为活化蛋白C(APC)-蛋白S复合物合成所必需。Comp, Cariou和Freyssinet等人发现，aPL抗体阳性患者的Ig片段在体外可抑制血栓形成调节蛋白介导的蛋白C活化，对已形成的具有抗凝活性的aPL也有抑制作用。

   四、血小板在致病中的作用   

2 _& E+ L6 A8 D- m3 \      血小板在致病中也有一定作用，aPL抗体可与血小板结合，但 Khamastha等人发现，aCL抗体并不与完整的血小板发生反应，而与冻融后的血小板相结合。近来，Jouhikainen等人通过大规模SLE血清研究发现，aPL抗体可和血小板上的65kD蛋白质结合。1974年，Regan等人在21例SLE患者中发现有 12例血小板功能异常，但仅有3例有LA。有关aPL抗体阳性血清或aPL免疫球蛋白片段对血小板功能影响的一些研究表明，它们可以使血小板聚集功能异常或体内活化障碍，并引起血栓。有些研究发现血栓恶烷生成增多，但有些学者发现血栓恶烷生成是正常的。
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+ _4 Q; N; R& l, P% M7 K   五、补体在致病中的作用
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      一些研究发现有 aPL抗体的患者体内C4水平降低。Unander等人发现，10例血清aCL抗体水平高的习惯性流产患者的平均以 水平较20例血清aCL抗体水平低的患者低。Unan-der还发现，在 aCL抗体阳性SLE患者体内C4水平较非SLE患者低，aPL抗体阳性患者伴低CAF水平者也多。Chang及Yap在17例aCL抗体阳性的SLE患者中发现有13例C4水平低，而在22例aCL阴性的SLE患者中仅有7例Cpl水平低。Hazeltine等人发现在SLE患者中，aCL抗体或LA阳性SLE患者低C4补体血症的发生率比aCL抗体或LA阴性的SLE患者高。而Hammond等人在aCL阳性或不伴aCL抗体阳性的SLE患者中并未发现存在 C4水平差异，但发现aCL抗体与工型补体受体(CR1)数目降低相关。同时发现aCL抗体与红细胞上结合的Cod和Cad数目增多有关。Petri等人在习惯性流产患者组与正常组间所做有研究也未发现二者 C4水平上有何差别。至于血清中C4水平低的原因，Alarcon-Segovia认为产生aPL抗体的患者同时伴有 C4无效等位基因者多，也有人认为是由于补体转化增快所致。Unan-der等人发现，aPL抗体阳性患者中C2活化增多，支持后一种说法，但Lockshin等人认为，C4补体水平低是由于补体合成障碍所致。由于IgG-aCL抗体以IgGI, IgG2及IgG4亚型为主，而IgG2和IgG4是非补体固定亚型。因此，aPL抗体致病看起来似乎不大可能，而C4水平仅能提示存在遗传差异。然而，有研究证实通过补体，CL可与C1相互作用激活补体通路。
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   六、凝血系统异常在致病中的作用   
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      血管内皮细胞释放的血管性假性血友病因子(vWF)抗原在凝血过程中起一定作用，能促进血栓形成。有研究发现，在aPL抗体阳性患者血清中vWF水平增高，血清补体Clq结合活性也增高。aPL抗体阳性组中，血管内皮细胞中Ig沉积较对照组明显，有血栓史的患者血管内皮Ig沉积较无血栓史者更明显。Ig片段能促使一个分子量为70kD的内皮细胞表面蛋白的产生和促使vWF释放。将APS患者血清的IgG与血管内皮细胞共同孵育后，能刺激内皮细胞产生高水平的vWF。因此，aPL抗体、Clq结合水平及VMF的相互作用是血栓形成的一个原因。   

      有人已发现在LA阳性的患者体内有抗凝血酶原抗体，Vermylen等人认为这种抗体是抗LA抗原结合区域的独特型抗体。由于LA可直接与促凝血磷脂表面发生反应，因此，独特型抗体应具有与此相似的结合区域，为凝血因子的凝集提供场所，实际上近来已分离出抗独特型抗体，这种抗体能降低LA的活性。   

      aPL抗体作用于凝血抑制物是另一种可能的发病机制。1981年Cosgrif f和Martin描述了1例血栓形成伴有LA的患者发现有很高的抗凝血酶III (AT- U[)抗原水平，但该抗原活性很低，然而Boey和Hasselaor等人发现，无论有无血栓史或体内有无 LA的SLE患者，AT- III水平都是降低的，而因子V Leiden的存在增加了血栓的危险性。   

2 [$ L( E9 L/ R4 F4 h      另一种促凝血通路的主要抑制物是外源通路抑制物(EPI )，它是一种糖蛋白，分子量为54kD，附载于脂蛋白上，可能与磷脂有关。这种抑制物与组织因子VI[ a结合形成复合体，与能关闭外源凝血通路的Xa因子结合并使之灭活。七、R2糖蛋白工在致病中的作用几-GP I是一种糖化程度很高的糖蛋白，分子量为50kD，能与带阴离子的磷脂、肝素、DNA、血小板和线粒体结合。它在体外可抑制接触性凝血因子的活化，可与组织损伤或感染后进人血流的带负电荷的大分子结合，因此减少了凝血过程不必要的活化。民-GPI还可抑制前凝血酶原激酶活性。在DIC时，由于凝血过程消耗，P2-GPI水平降低。P2-GPI也能抑制血小板聚集，Canf ield和Kiseel证实P2-GPI是aPL结合蛋白。由于民-GPI为aPL抗体与磷脂结合所必需，提示P2-GPI与磷脂的结合位点是aPL抗体的作用位点。在某些因素的作用下，磷脂成分移至血小板、内皮细胞、滋养层细胞胞膜外层，循环中的民-GP I与这些磷脂成分结合，aPL抗体与份GP I结合，并产生粘附分子，促使产生血栓。aPL抗体可以诱导细胞凋亡，民-GP工可以促进凋亡。   
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      综上所述，尽管aPL抗体的确切致病机制不清，但多数学者倾向于认为aPL抗体在民-GP工的介导下与内皮细胞或血小板细胞膜上的磷脂结合，或与内皮细胞和血小板都发生结合，破坏细胞的基本功能，如前列环素释放、纤溶或内皮细胞的蛋白C、蛋白S通路或血小板聚集/活化等。但有关aPL抗体与这些细胞结合的证据很少，从理论上讲，由于糖蛋白和糖脂的空间位阻作用及带阴离子的磷脂仅限于细胞的胞浆内面，因而，这些抗体与细胞膜的结合是不可能的，因此有人认为，aPL抗体可能实际上是通过与细胞膜上的脂蛋白位点结合或在某些因素的作用下，细胞膜的磷脂移行至胞膜外层再与aPL抗体结合而致病。

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APS是SLE病人中常见的临床表现。早期研究多集中在以SLE为主的疾病伴发APS的临床表现中。APS的主要临床表现为血栓形成、习惯性流产、血小板减少和神经精神症状，但进一步研究发现，aPL抗体在狼疮样疾病，甚至在风湿性疾病范畴以外的其他疾病中也可以出现，如脑血管意外、血液病和肿瘤性疾病等。aPL抗体所引起的临床表现范围也在逐渐扩大，但国内外的大多数文献证明，仍以上述4种表现与aPL抗体的相关性最为突出。
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* h  j6 \4 Q- M8 K$ R$ {7 i      总之，在近 30%-40%的SLE患者中有aPL抗体，50%具有aPL抗体的患者可不伴有SLE，但伴有其他自身免疫系统疾病。一些药物也可造成aPL抗体阳性，尤其是氯丙嗓。在许多感染中可出现一过性的aPL抗体。体内持续存在aPL抗体的患者中，约有30%发生过血栓;SLE中APS的发生率为25 ;在体内有aPL抗体时，APS的发病率为40%，而无aPL抗体时则为15 %,, SLE患者中出现这种综合征时称为继发性抗磷脂综合征(SAPS)，而在非SLE患者中出现此综合征时称为原发性 APS.APS的出现与否和aPL抗体水平相关，也与aPL抗体类型有关。APS患者中aPL抗体阳性率很高。

- K* p0 [" m. p; }   一、血栓形成   

) |' f4 L. _& P: E      APS中最突出的表现是血栓。aPL抗体与血栓之间有显著的统计学相关性，血栓可以发生在动脉，也可以发生在静脉，动脉血栓和静脉血栓的发生机制可能不一样。目前尚无详细的进一步研究能证实这种可能存在的差异。Love和Santoro统计了多篇文献综合报道，在SLE中LA阳性者发生血栓栓塞性意外者达42%,aCL抗体阳性者达40%，而LA和aCL抗体阴性者则分别仅为 12%和18%。有血栓栓塞性合并症的病人中，aPL抗体的检出率非常高，在一组病人中，所有具血栓病史的126例患者，68 % LA阳性;同样在一组具有血栓史的病人中(n = 187), 64 % aPL抗体阳性。以上资料说明，在有aPL抗体的病人中，出现血栓栓塞的比例很高，因此在发现有aPL抗体存在时，一定要注意有发生血栓栓塞性意外的可能，应积极预防。在血栓中，反复深静脉血栓最常见，包括肾、视网膜及下腔静脉均会出现血栓，虽然血栓可发生于各个动、静脉及其分支，但对病人威胁更大的则是动脉血栓。   

      有aCL抗体的病人易发生冠状动脉血栓。有统计资料表明，越来越多地出现心肌梗死者有aPL抗体，股动脉和脑动脉血栓者也为数众多，而且在许多病人并未发现伴有结缔组织疾病。一组45岁以下无自身免疫病的心肌梗死患者中，21 % aCL抗体阳性。对有中高滴度IgG型aCL抗体的正常男性3年的观察，出现血栓性静脉炎或肺栓塞者8倍于aCL抗体阴性的正常男性。另一项观察发现，脑卒中的病人中10 % aPL抗体阳性，特别是年轻的病人。北京协和医院的统计资料表明，有5例aCL抗体阳性的SLE病人出现血栓，其中3例为脑血栓，2例为深静脉血栓。另外也有视网膜动脉闭塞的报道。抗体的类型，特别是IgG型可能在血栓形成中起重要作用。抗体滴度与血栓形成也有关，抗体滴度越高，发生血栓的危险性也越大。在aCL抗体阳性的SLE患者组织病理中发现，非炎性阻塞性血管病变呈节段性，病变虽少，却很严重。心肌内动脉有纤维性血栓形成，并引起心肌梗死，毛细血管和小动脉被一些纤维性物质堵塞，这些病理改变很可能都是APL抗体作用的结果。   

, ~2 k% E) p4 t9 e% F       灾难性血管闭塞综合征(catastrophic vas-cular occlusion syndrome)是一罕见的突然发生的非常危险的APS合并症，往往在几天内出现多个中、小动脉的血栓，引起脑、心脏、肝脏、肾上腺、肾脏和肠道梗死，以及外周组织的坏死。急性肾上腺衰竭常是首发症状，通常伴有血小板下降、肾功能衰竭，活组织病理为非炎性的血管闭塞。

    二、习惯性流产   

% }3 b+ O$ V  v; O3 U* z1 H( Y, l      APS的流产多发生在妊娠的 10周以后，但早于10周也有发生者。一般胎儿在10周之内发育正常，以后发育缓慢，流产或者胎死宫内，病人可以发生子痛前期或HELLP综合征(溶血、肝酶升高、血小板下降)。   

      SLE患者中常发生习惯性流产、早产和胎死宫内，这种现象有时由于SLE疾病活动引起，也与病人一般情况差及一些治疗有关。许多研究证明，aPL抗体与SLE患者的习惯性流产有很强的相关性。Clauvel等报道，在非 SLE病人中，习惯性流产者50%为LA阳性，36%为aCL抗体阳性，这些病人同时还具有多种其他抗体，但平均随访6.5年，均未发展成SLE。有报道表明，在伴有不明原因习惯性流产的健康女性中，在未发现疾病而有习惯性流产的妇女中有14 % aPL抗体阳性。具有aPL抗体的女性常有多次自发流产或妊娠中末期胎死宫内的病史。在研究中发现，习惯性流产与IgG型aCL抗体关系更密切，而与Igm型aCL的相关性不明显。Out等则认为aPL抗体与妊娠初期流产及胎死宫内关系密切，并可能和抗体的滴度有关。反之，在 LA或aCL抗体阳性的SLE或伴有相关的自身免疫病患者中，1次以上自发性流产的发病率为13%-68%，而阴性组为3%-42%。在46例 aCL抗体阳性的SLE病人的143次妊娠中，失败率为59 ;而38例aCL抗体阴性的SLE病人的93次妊娠中，失败率仅为25 。病理研究发现，aPL抗体阳性伴习惯性流产者的胎盘中，有胎盘血管血栓形成，胎盘内血肿，Ig的沉积和滋养层基底膜增厚。在死胎的胎盘中，胎盘血管合胞体膜(pla-cental vasculosyncytial membrane)、胎盘纤维和小血管绒毛数量减少，这些病变造成合胞体结(syncytail knot)增加，纤维样坏死，终末动脉管腔闭塞，血栓形成和梗死造成胎儿生长限制而流产或胎死宫内，在aPL抗体阴性正常妊娠女性的死胎胎盘中则无此变化。因此，对伴有aPL抗体的SLE患者，应该慎重考虑是否妊娠，即使病情稳定，一旦妊娠，也要充分警惕发生妊娠失败的可能，最好能做长期的随访观察。

6 h, j% L3 k: z( A# g: C   三、血小板减少   
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      在APS中血小板下降是常见的临床表现，这可能是由于aPL抗体与血小板结合使血小板破坏，另一方面，血栓的形成消耗了血小板。在自身免疫性疾病中，血小板减少也是很常见的临床表现之一，特别是SLE，在整个疾病过程中有近50%的病人可能发生过血小板减少。特发性血小板减少性紫瘫也被认为是一种自身免疫性疾病，因此在自身免疫病中出现血小板降低要特别警惕APS的可能。在SLE或具有SLE样表现的病人，aPL抗体存在与血小板减少有明显相关性，在 SLE病人中，aPL抗体阳,胜者血小板减少的数量是aPL抗体阴性者的3倍。如LA阳性者有38%伴有血小板减少，LA阴性者仅为10 % ; aCL抗体阳性者有32%出现血小板减少，aCL抗体阴性者则仅为11%。血小板减少可以是轻度的，也可以很严重，多是急性发作和周期性发作，也可以提前于其他临床征象多年出现。特发性血小板减少性紫瘫的病人aCL抗体滴度高，aCL抗体阳性伴血小板减少的SLE病人与特发性血小板减少性紫瘫间有很强的相关性。aCL抗体滴度越高，发生血小板减少的危险性越大。aPL抗体可能通过与血小板膜的磷脂结合，引起血小板破坏使单核-巨噬细胞对血小板的摄取增加，也可能是aPL抗体促进血小板的激活，因此病人有血栓形成和血小板减少的倾向，这也为特发性血小板减少性紫瘫的研究开辟了一条新的途径。

6 p0 W8 @8 R" v7 H   四、神经精神系统损伤
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      越来越多的资料证明，aPL抗体与自身免疫性疾病的各种神经精神病变有关。在SLE和其他自身免疫性疾病中，LA阳性者占38%oaCL抗体阳性者中，49%的患者有神经精神病变，而LA阴性者中有21 %, aCL抗体阴性者中仅12%发生。神经精神症状的主要表现是脑血管意外，包括脑血栓、脑出血、精神行为异常、癫痈、舞蹈病和脊髓病变，轻者仅有偏头痛、注意力不集中、记忆力下降等。一般aPL抗体与血管源性神经疾患的相关性比精神表现异常者更强，如脑血栓、视网膜动脉栓塞等。北京协和医院的资料表明，在17例SLE伴有神经精神症状者中，9例ACL抗体阳性，3例为脑血栓，1例为脑出血，1例为截瘫，2例为癫痈,2例为精神异常。在大多数病例中，这些疾患是由于局灶性脑缺血或脑血栓所造成。在SLE脑血栓病人中往往伴有高水平的aPL抗体。这些脑血栓可以是多发的，有些可以是微血栓。磁共振检查发现，狼疮脑病病人多有小的多发脑梗死现象，也有的狼疮脑病患者无明确的梗死，临床症状常与磁共振检查的结果不一致。据推测，aPL抗体通过血管内皮细胞与血小板膜相互作用，或者是影响到凝血系统导致血栓，也可能aPL抗体与脑磷脂发生交叉反应造成脑组织的弥漫性损伤。脑血管炎性病变时狼疮中枢神经系统受累的主要病变，病理检查发现，65以上伴有中枢神经系统表现的SLE病人的脑血管管壁有玻璃样变，特别是在脑脊膜、大脑皮层下及皮质的血管有炎性改变，内皮细胞增生，微血栓形成及毛细血管壁增厚等血管炎性病理改变，但这些变化是否与APL抗体的存在相关还不清楚。

   五、其他表现   
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$ H2 Z* n9 z/ o- u3 G      随着对aPL抗体研究的深人，一些研究者又发现，aPL抗体可能与SLE的心脏损伤，特别是心瓣膜损伤和心内膜炎、Coombs试验阳性的溶血性贫血、网状青斑有关。少见的还可能有布加综合征、矢状窦和上肢血栓，而aPL抗体可能与SLE的肾脏损伤呈反相关。这些报道病例数偏少，研究也不够深人，尚有不同意见，所以还需大量的临床及实验室的验证。Hughes等将APS可能出现的临床表现总结如下 :   
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* I( i4 q7 L6 M7 m      (1)血栓:        
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) J& N: V4 w7 s, G2 h: S5 b9 i* H      静脉:反复深静脉血栓(下腔静脉、视网            
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       动脉:脑血管意外、肢体坏疽、冠状动脉        
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! r' o7 H8 i. r+ n3 ^0 C       血栓、视网膜动脉血栓。        
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       其他:肺动脉高压、无菌性坏死。   

3 ^! U7 w3 ~6 [' ^" D; x- O      (2)流产:习惯性流产胎死宫内、胎盘血栓和梗死。   
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      (3)血小板减少:周期性，常是急性发作。   
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4 ]7 I& r% C; u1 e  E/ _      (4)其他偶然出现的征象:Coombs试验阳性、网状青斑、偏头痛、舞蹈症、癫痛、慢性腿部溃疡、心内膜疾病、反复血管血栓引起的进行性痴呆。
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5 j0 E" k! N8 X/ a9 B8 T    六、其他风湿性疾病中aPL抗体的阳性率   
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      类风湿关节炎中 aCL抗体的阳性率为33%-49%，女性病人和有关节外表现的病人中aCL抗体阳性率高，幼年类风湿关节炎中42%阳性，其他如骨关节炎为 14%，银屑病关节炎为28 ，多发性肌炎/皮肌炎为14%，风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎为14%，系统性硬化25%为阳性，也有骨关节炎无 aCL抗体的报道。北京协和医院的资料表明，aCL抗体阳性率在下述疾病中分别为:类风湿关节炎为23%，系统性硬化为15%，干燥综合征为10%,混合性结缔组织病为14%，而多发性肌炎/皮肌炎和贝赫切特病中未检出aCL抗体，这些非SLE病人的aCL抗体水平一般都较低。

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一、抗磷脂抗体的阳性率   

      由于检查方法不同，实验室条件不同，特别是所确定的正常值不同(又1 SD)，如正常值确定为又士2SD，它和又士5SD的阳性率肯定不同，前者敏感性更强，但特异性较差;后者敏感性差，但对分析其与 APS的相关性较好。同样，病例选择的差异，如疾病处在活动期和疾病处在稳定期检查aPL抗体的阳性率也不相同。因此，aPL抗体的阳性率各家报道差别较大。Weidmann等检测的6种aPL抗体在SLE中的阳性率分别为:aCL抗体58%，抗磷脂酸抗体80 ，抗磷脂酞丝氨酸抗体56 ，抗磷脂酞肌醇抗体59%，抗磷脂酞胆碱抗体 65%和抗磷脂酞乙醇胺抗体 23 %, Love和 Santoro总结了1966-1989年有关抗体的文献，对1,000余例SLE病人作了统计，LA阳性率为6%--73%,平均34 % , aCL抗体的阳性率为21%-63%,平均44 。北京协和医院的资料，用放射免疫法(RIA)，取)又士3SD为正常值，SLE的aCL抗体阳性率为 43%，用酶联免疫吸附试验法(ELISA)，取)又士4SD为正常值，aCL抗体的阳性率为30%。成人和儿童SLE中aCL抗体阳性率无显著差别。   

       一般讲，高滴度aPL抗体与APS相关性强，文献报道低滴度aPL抗体是指IgG或IgM型aPL抗体ELISA单位17一40，高滴度IgG型大于80个单位，IgM型大于40单位。

( y, Y' ]6 p6 y   二、抗磷脂抗体的型别   
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& z2 I- x5 E4 Z% @1 ?      aPL抗体可以分为 IgG, IgM和 IgA型。其型别比例各家报道也有差异，但大多数学者证明IgG型aPL抗体在总aPL抗体中占有突出的位置，阳性率高，与临床的相关性最强，特别是aCL抗体，IgG型可能对出现血栓、血小板减少、习惯性流产的预测及特异性更强。有不同意见认为，IgM型aCL抗体可能与某些临床表现更密切，如习惯性流产、胎死宫内。
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8 K9 u9 C( R. L/ u7 w   三、抗磷脂抗体与疾病活动的关系   

% Y# U+ }& t  d1 e; n! M7 a8 d      一般讲，aPL抗体与疾病活动的相关性不明显，多数情况下 aPL抗体并不随疾病的变化而有明显改变，但确实在一些病人中发现在疾病的活动期aPL抗体阳性，而病情缓解后抗体滴度下降或抗体转阴。Ishii等研究了SLE中IgG型aCL抗体与疾病活动性的关系发现，根据aCL抗体的变化可把SLE分为两组。A组:IgG型aCL抗体持续阳性组;;B组:SLE活动阶段aCL抗体阳性，当病情稳定后转阴。在A组，aCL抗体阳性滴度明显高于B组，A组中血栓、自发流产的发病率和LA滴度也明显高于B组，而肾损伤、抗DNA抗体则B组显著高于A组，有统计学差异，甚至有人认为B组病人一般不出现AM四、抗磷脂抗体与其他抗体的关系
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, ^# L8 R5 z- A5 x/ F. S      (一)杭磷脂杭体之间的交叉反应   
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8 X5 o$ f/ z2 v; C" Q8 `% V; _      由于磷脂抗原在结构上有相同点，因此多种aPL抗体之间会发生交叉反应。LA和aCL抗体是两个被研究得最多的抗体，但至今仍无直接证据表明LA和aCL抗体在生物化学上是不同的物质。LA大多是用凝血酶原时间、凝血酶时间和凝血活酶稀释实验来测定。最近已证实通过物理方法可将血浆中aCL抗体和LA两者的活性分开，尽管如此，LA与aCL抗体很强的相关性仍然是非常突出的，80%具有LA的病人同时有aCL抗体，20%具有aCL抗体的病人同时有LA。在aCL抗体阳性的SLE患者中45%为LA阳性，在LA阳性的SLE患者中59%为aCL抗体阳性。北京协和医院的资料中，47例LA阳性的SLE患者中有46例伴有aCL抗体。如前所述，这也是由于它们有共同的磷脂基团结构，使aPL抗体之间出现交叉反应。
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      (二)杭磷脂抗体与梅毒血清反应生物学假阳性的相关性   

      aPL抗体与梅毒血清反应生物学假阳性的相关性很强，这也是因为磷脂抗原与梅毒血清抗原都有磷脂成分之故，但梅毒血清反应在SLE中的阳性率明显低于aPL抗体，而且与APS的相关性也不如aPL抗体明显。虽然梅毒病人的血清抗体也具有aCL抗体的特性，但对其他磷脂抗原的反应和亲和力却很低。   
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      (三)抗磷脂杭体与抗DNA杭体的关系   
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8 i& f0 E3 h, k! L: Q0 N# o4 B+ `      1974年，Guarnier和Eisner发现抗 VDRL抗原(VDRL抗原由胆固醇和PC及CL组成，其中胆固醇位于抗原核心部位，而PC和CL则以板状结构绕于其周围)抗血清能与一种具有VDRL样结构的物质(以DNA取代VDRL抗原中的CL)起反应，因而他们认为，发生这种交叉反应是因为DNA有由3个碳原子分开的重复磷酸二醋基团，与CL的抗原决定簇相似。Stollar及其同仁研究了MRL/1pr鼠产生的抗DNA单克隆抗体发现，一些抗DNA的单克隆抗体可与CL和PC发生交叉反应，另外一些单克隆抗体具有LA活性。Koike等人在B/WF1鼠及MRL/1pr鼠的研究中得到了同样的结果。Rauch随后在经 CL免疫的正常BALB/C鼠产生的抗DNA单克隆抗体中发现，这种具有多种特异性的抗DNA/ACL单克隆抗体与MRL/lpr鼠中的抗DNA自身抗体具有共同的独特型决定簇o Stollar等又证实，多种细菌能与MRLApr鼠中提取的抗DNA单克隆抗体发生反应，这可能是由于细菌的细胞上带有磷脂所致。另一些在 SLE患者中所做的研究得到了同样的结果。所有这些研究都发现，存在有与CL、其他磷脂、DNA(变性或未变性的)及多核昔酸发生反应的具有多种特异性的单克隆抗体。一些研究者认为，磷脂(如CL)或其他细菌产生的磷脂可诱导SLE患者产生自身抗体，包括抗DNA抗体。有人认为，产生这些具有多种特异性的自身抗体是由于产生自身抗体的B细胞活化的结果。但目前大多数人都认为，aCL和抗DNA抗体是两种不同的抗体。

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动脉造影、静脉造影、磁共振检查可以发现血管闭塞和梗死，与临床表现部位一致，无其他特征性改变。在年轻多发性脑梗死者也要注意有无APS。超声心动图可以显示严重的 Lib-mam-Sacks心内膜炎。   
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8 G5 T) g  n, [& ~1 J# U6 C- s" [       皮肤、肾脏和其他组织病理活检无特征性改变，表现为非炎性的血管闭塞，炎性血管炎提示有狼疮或其他结缔组织疾病。免疫荧光及电子显微镜检查对诊断无帮助。

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药物能引起aPL抗体阳性已有报道，特别是那些公认能引起狼疮样综合征的药物，出现aPL抗体阳性的可能性更大。在服用氯丙嗦1年的患者中，有37%为LA阳性，用药时间多于1年者中，有56%LA阳性，47 % aCL抗体阳性，随访2---7年(平均5年)后发现仅有个别病例出现血栓，与APS无相关性，但是对确切能够引起这些反应的药物及其种类的研究还不够深人，也不够广泛，有待进一步研究。