对新型免【转帖】疫抑制剂来氟米特的解读

散木

对新型免疫抑制剂来氟米特的解读      
            摘自《临床合理用药杂志》2010年第3卷第7A期第39-41页    作者: 张颖健  刘湘源

    来氟米特（leflunomide，LEF，商品名爱若华或妥抒）是一种新型的相对低毒的免疫抑制剂，主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶，选择性地阻断嘧啶的从头合成途径，从而干扰嘧啶代谢，阻断T细胞和B细胞增殖而发挥作用。美国食品与药物管理局（FDA）和中国药品食品监督管理局（SFDA）分别于1998年和1999年批准该药上市，用于类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)、系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus ，SLE）及其他免疫性疾病如肾炎肾病和移植排异反应等的治疗，并均取得了良好的疗效，但其不良反应和合理应用始终受到临床医师的关注，已有不少学者对如何减少其不良反应进行了大量的研究。
    1 药代动力学
    LEF的疗效和不良反应除与遗传因素相关外，还与药物的药代动力学相关。LEF口服后被代谢为活性产物A77 1726，在体内发挥主要的药理作用，药物达峰时间为(0.558±0.506)d，半衰期t1/2较长，为(8.79±0.77)d，肠肝循环是导致半衰期较长的主要因素，故活性碳或消胆胺可促进其代谢，使半衰期缩短到大约1 d。20 mg/d连续给药30 d，A77 1726血药浓度接近稳态，而负荷剂量(100 mg/d)使用3 d可快速达到稳态浓度。LEF口服生物利用度为80%，A77 1726主要分布于肝、肾和皮肤，在哺乳妇女的乳汁中也可检测到（故哺乳妇女禁用）。肝细胞质和细胞微粒体是药物的代谢部位，A77 1726进一步代谢，最终从肾脏或直接从胆汁排泄。

    2 来氟米特广泛的临床应用
    LEF的早期临床研究主要是治疗器官移植排斥反应，如肝移植等。而目前则主要应用于如下风湿性疾病。

    2.1类风湿关节炎　多项大样本的临床研究证实，来氟米特对RA有良好的疗效，可缓解患者的关节症状，减轻骨关节破坏。作为治疗RA的改变病情药，与传统的甲氨喋呤（mtx）和柳氮磺吡啶（SASP）相比，LEF具有相似或更好的疗效，且易耐受，不良反应发生率低于MTX。前瞻性研究显示，LEF对早期RA的缓解率与MTX相近，且未出现任何未知的不良反应。

   2.2幼年类风湿关节炎（Juvenile Rheumatoid Arthritis，JRA） LEF能显著改善JRA患者的症状和体征，降低红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）和类风湿因子（RF）水平，提高关节活动功能。

   2.3系统性红斑狼疮　国内外研究显示，LEF能显著缓解病情，多数患者用药后狼疮病情活动指数有明显下降，与大剂量环磷酰胺冲击的疗效相似，且不引起骨髓抑制。另有研究显示，LEF对难治性或不耐受其他免疫抑制剂的狼疮肾炎（LN）也有效，可使LN病理分型由严重型向轻型转变，病理活动性指数明显改善，且副作用短暂而温和，经对症治疗可缓解。

   2.4强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis AS）　Haibel等认为，伴外周关节症状的AS患者用LEF后，外周关节症状可得到明显改善，但中轴关节症状无变化。不过，其有效性和安全性还需大样本的随机双盲剂对照实验研究。

   2.5 其他 　个案或小规模的临床研究显示，LEF在治疗银屑病、原发性干燥综合征、韦格纳（Wegener）肉芽肿、大疱性天疱疮、多发性肌炎、病毒性皮肤病和大动脉炎等同样也有较好的疗效。LEF还兼有抗巨细胞病毒和单纯疱疹病毒的特性，因而引起临床医师的关注。

  3 来氟米特常见不良反应及防治措施

    3.1皮肤　包括接触性皮炎、真菌性皮炎、单纯性疱疹、带状疱疹、斑丘疹、皮肤结节、多型性红斑、中毒性表皮坏死松解症和脉管炎（包括皮肤坏死性脉管炎）等，其中脉管炎、多型性红斑和中毒性表皮坏死松解症是少见而严重的不良反应，可危及生命。当因过敏导致的皮疹或皮肤瘙痒，轻者可外用和口服抗过敏药如氯苯那敏和葡萄糖酸钙等，严重者应停药，应用消胆胺8g，3次/d或活性炭50g，4次/d加快LEF的清除，静脉或口服糖皮质激素，同时注意皮肤护理，避免用手抓挠，保持皮肤清洁，以免感染，鼓励患者进食富含维生素的新鲜水果、蔬菜等。

    3.2血液系统　包括白细胞减少、血小板减少、贫血、粒细胞减少、全血细胞减少（0.02%）、白细胞增多、再生障碍性贫血、溶血性贫血、直接Coomb’s试验阳性、嗜酸粒细胞增多、淋巴细胞减少症、骨髓抑制、凝血酶原时间延长和紫癜等。这主要与其活性代谢产物A77 1726的直接毒性有关，且多出现在联用另一种缓解病情抗风湿药时。研究显示，先前存在贫血、白细胞减少症和（或）血小板减少症及骨髓功能损害或骨髓抑制的患者，发生血液系统反应的风险增高；来氟米特与甲氨蝶呤联合应用或应用于老年患者时，全血细胞减少的风险可能增加，故在用药过程中监测血细胞数十分重要。在LEF使用前应进行血细胞计数检查，最初的6个月每月检查1次，以后6~8周检查1次。若与MTX和（或）其它免疫抑制剂联用，应每月检查1次，长期监测。如果服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中断治疗的原则如下：（1）若白细胞不低于3.0×109/L，继续服药观察；（2）若白细胞在（2.0~3.0）×109/L，减半量服药观察。继续用药期间，多数患者可以恢复正常。若复查白细胞仍低于3.0×109/L，中断服药。（3）若白细胞低于2.0×109/L，中断服药，同时可应用利血生等升白细胞药物。用药期间，粒细胞计数应不低于1.5×109/L。

    3.3呼吸系统　临床试验资料显示，LEF单独使用可引起肺炎，主要表现为呼吸困难、缺氧和肺浸润，可快速进展为急性呼吸窘迫综合征。在韩国，RA患者接受来氟米特治疗导致ILD的发病率约1%，但尚未出现死亡病例，且多数预后良好。日本、英国等多个国家均有来氟米特出现严重的间质性肺炎(ILD)导致死亡的报道。加拿大Suissa等调查服用过缓解病情抗风湿药的RA患者，其中74例出现严重ILD，并且ILD的风险随LEF的使用而增加，这种增加与使用甲氨蝶呤无差异。但是，对于先前未使用甲氨蝶呤或无ILD病史的患者，经统计学分析发现，甲氨蝶呤治疗组出现ILD的风险增加，而LEF治疗组的风险不增加。对于先前使用甲氨蝶呤或有ILD病史的患者，LEF治疗组的风险大大增加，甲氨蝶呤治疗组则有所降低。研究证明曾患ILD、吸烟、低体重及应用LEF负荷量是LEF致ILD的独立危险因素。故既往有ILD病史或药物性肺炎病史者应慎用LEF，疑似LEF致肺炎或出现恶化的肺部症状（咳嗽、呼吸困难）时，应立即测血药浓度并停药，按间质性肺炎进行处理。

    3.4 肝损害  Chopra A等报道LEF致肝功异常发生率<3%，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（AKP）和γ-谷氨酰基转移酶（γ-GT）升高 ，绝大多数的肝损害是可逆性的，因严重的肝毒性致住院者罕见（发生率约0.02%），但有因肝衰竭致死的个案报道，控制剂量可使肝损害发生率降低。在用药前应详细询问患者既往有无肝脏病病史，每月检查1次肝功能。当肝酶增高到正常2倍以内（<80U/L），继续观察，2~4周复查。如果ALT或AST升高到正常值的2~3倍，减半量服用，若ALT或AST继续升高或仍然维持在该水平，应中断治疗。如果ALT或AST升高超过正常参考值的3倍，应停药观察。停药后若ALT或AST恢复正常可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数患者ALT或AST不会再次升高。     3.5消化系统　发生率为5.2%，包括腹泻、腹痛、恶心（2.4%）、呕吐、消化不良、胃灼热、大肠炎、便秘、食管炎、肠胃胀气和胃炎等。其总体的胃肠道反应与柳氮磺吡啶相似，但比甲氨蝶呤高。引起腹泻的机率≥3%，症状常随时间或抗腹泻药治疗而改变。如持续腹泻，应减少LEF剂量。有报道LEF罕致淋巴细胞性结肠炎，结肠镜检查可确诊，停用LEF后病情可迅速改善。如结肠镜检查大致正常，需做活检以除外显微镜下结肠炎。对症状比较轻的患者，应多饮温开水或清凉饮料，多食富含维生素的水果和蔬菜，少量多餐，勿空腹服药，应饭后30min服药，可同时应用胃黏膜保护剂，如硫糖铝等。症状严重者，应停药。     3.6继发性闭经　LEF引起月经周期紊乱的发生率为1%~3%。闵伟琪报道1例38岁女性患者，因RA入院开始口服依托度酸缓释片、LEF及甲氨蝶呤。治疗5个月后出现月经周期明显延长，由原来的25 d延长至35~40 d，月经量明显减少，并最终停经，停用LEF 2个月后恢复正常。     3.7神经系统　LEF可导致轴突型感觉运动神经病变，但具体发生率尚不清楚。临床常表现为隐袭起病的双足或手麻木、感觉减退、异常或烧灼感，可有轻触觉和针刺觉减弱，远端振动觉减弱，甚至出现足下垂，也可表现为腱反射减弱或消失。该不良反应的进展与持续用药相关。部分患者停用LEF后不良反应消失，消胆胺可加快机体对LEF的清除。

    3.8其他　 LEF长期使用还可引起高血压和体重降低，发生率尚不清楚，故在使用过程中应定期监测血压和体重。对已有高血压的患者，使用要慎重，使用后需调节降血压药。因动物实验证实LEF有致畸性（与活性代谢产物有关），因此育龄期男性和女性患者均需避孕。

4  LEF合理应用策略

   4.1　适应证和禁忌证　LEF用于治疗RA（含其他药物治疗无效或有禁忌者）、SLE及LN等。而免疫缺陷状态（如AIDS）、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全和骨髓发育不良者等应慎用；白细胞减少症、中性粒细胞减少症和肝肾功能严重损害者禁用；孕妇或尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用；儿童、已有ILD或肺纤维化病史及有呼吸器官疾病的患者也禁用.
   4.2  剂量和用法   由于来氟米特半衰期较长，建议间隔24小时给药1次。正规使用方法是，最初3天给予负荷剂量一日50mg，之后给予维持剂量一日20mg。但鉴于国人体型较小，且为防止一开始使用大剂量带来的不良反应，多选择从小剂量开始服用，如10mg/d，以后根据患者的情况可上调到20mg/d。

   4.3　联合用药
    4.3.1　联用MTX　澳大利亚药物不良反应委员会发现，LEF自2000年初上市以来，与194例可疑的药物不良反应有关，其中多数同时使用了MTX，因而LEF联合MTX等肝毒性药时，可能会增加不良反应，应注意监测，尤其是肝功能。不过，也有研究发现，LEF联合DMARDs(含MTX)引起的不良反应发生率与LEF单一治疗相近似。

    4.3.2　联用英夫利昔单抗（infliximab）  肿瘤坏死因子抑制剂英夫利昔单抗常与MTX联用治疗风湿病，但有时因MTX的不良反应需用LEF替代。研究发现，LEF与英夫利昔单抗的联用同样疗效显著，且似乎比MTX与英夫利昔单抗的联合更易耐受。Kalden JR等对70位已接受来氟米特治疗16周的患者进行为期30周的开放性试验。在继续口服来氟米特（20mg/d）的同时给予英夫利昔单抗3mg/kg剂量，在第0,2,6,14和22周各使用一次。19.4%的患者计数28个关节的疾病活动评分（DAS28）明显提高，46.3%的患者中度提高。12人因不良反应停药（17.1%）。结论认为来氟米特与英夫利昔联合用药既不增加毒性也未导致意外的不良反应。病情可得到显著临床改善。二者联合使大多数患者受益，但应对不良反应进行监测。

    4.3.3　与其他药物的联合  在实际工作中，常有LEF与硫酸羟氯喹和（或）柳氮磺吡啶等DMARDs的联合治疗方案，其有效性和安全性尚缺乏大规模的临床研究。对于LEF与抗结核药利福平的联合应用应慎重，因联合使用时，LEF代谢产物A77 1726的峰浓度较单独使用增高了约40%，尤应注意监测肝功能变化。

    4.4　使用前的注意事项　LEF使用前应进行结核菌素试验、胸片和抗结核抗体筛查排除结核，并了解患者有无肿瘤家族史和过去史，有无病毒性肝炎和转氨酶增高，以保证用药的安全性。

   5 结语
    LEF是一种新型的免疫抑制剂，具有很好的抗炎和免疫抑制作用，安全性比传统DMARDs高，且联合糖皮质激素或其它免疫抑制剂（如MTX）可起协同作用，使药物发挥最大效应。本药对RA、SLE和LN均有明显疗效，对其它常见风湿病可能也有巨大的应用前景。但其不良反应不容忽视，尤其是与其它DMARD联用时。出现不良反应，应减量或停用，并及时处理，避免造成不良后果

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散木

反对自行用药，如果发现对自己有价值的内容，请与医生沟通，不要擅自使用。来氟米特是处方用药，毒副作用毕竟是相对比较大的。

UFOO

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北风吹

我的爱若华量可能少了点，一天一粒，效果不是那么好。

李十月

我妥抒一天一颗，用药三个多月，感觉控制效果大有改善，就是关节症状不能完全消失，还有就是最近20来天早晨活动出汗后皮肤瘙痒，片一片的疙瘩，红红的，洗洗后慢慢消失，不知是药物过敏？还是天气变化？有的说是风疙瘩，如果是妥抒过敏，吃了三个多月才反应吗？！不理解！

清荷

[quote][我妥抒一天一颗，用药三个多月，感觉控制效果大有改善，就是关节症状不能完全消失，还有就是最近20来天早晨活动出汗后皮肤瘙痒，片一片的疙瘩，红红的，洗洗后慢慢消失，不知是药物过敏？还是天气变化？有的说是风疙瘩，如果是妥抒过敏，吃了三个多月才反应吗？！不理解！/quote]


我最近皮肤不痒了,就是髋关节上下楼好吃力还疼.

清荷

谢谢散木,多保重!

紫阳

4.3.3　与其他药物的联合  在实际工作中，常有LEF与硫酸羟氯喹和（或）柳氮磺吡啶等DMARDs的联合治疗方案，其有效性和安全性尚缺乏大规模的临床研究。对于LEF与抗结核药利福平的联合应用应慎重，因联合使用时，LEF代谢产物A77 1726的峰浓度较单独使用增高了约40%，尤应注意监测肝功能变化。


[han]我现在就是爱若华加的柳氮的   还是自己搭配的

紫罗兰

来氟米特，俗名是什么？

飘飘

散木姐姐,照这样看，爱若华比柳氮磺吡啶更好吗，我现在吃的是MTX+柳氮磺吡啶，感觉很不错，不知道换成爱若华+MTX会不会更好呢,看了有点心动,下次问问主治医生!