转帖：类风湿关节炎将来治疗的最新利器——小分子“靶向”药物简介

san林

类风湿关节炎将来治疗的最新利器——小分子“靶向”药物（一）简介

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一种慢性、进行性，以骨侵蚀破坏为主要病变的自身免疫性疾病，发病涉及体内多条细胞信号转导途径激活，而导致多种细胞因子含量发生变化，药物治疗仍是目前控制缓解该类疾病的主要手段。上海仁济医院风湿病科吕良敬

特异性针对信号转导途径中某些信号分子的靶向性治疗药物因其较快的起效速度和显著的治疗效果而受到越来越多的关注，其中，小分子量药物更是因其较好的安全性而成为研究的焦点。本文旨在综述目前RA治疗中正处于临床期及临床前期等研究阶段的新型小分子“靶向性”药物（见表1.），并对此类药物进入临床应用的前景进行评估。

目前生物制剂依那西普（Etanercept）、英夫利昔单抗（Infliximab）等较为成熟的靶向治疗药物已经进入RA等风湿性疾病的临床应用并取得了良好的效果。该类药物通过特异作用于RA致病性信号转导途径中的某种信号分子而抑制信号转导。起效快，疗效强等优点使之迅速得以开发利用。但令人遗憾的是，其大多数分子量较大而不可口服，而且易过敏，体内停留时间长，再加上制造工艺复杂，价格昂贵等缺点，严重限制了其广泛应用。因此理想的靶向治疗药物还应该具有较小的分子量，从而达到可口服、生物利用度高，代谢快、安全性好，以及合成工艺简单、价格低廉等优点，这对患者及医疗保健系统意义重大。故靶向性药物小分子化已成为目前RA治疗药物研究的新方向。（吕良敬发表于中华风湿病学杂志 2012）

表1.处于临床研制中治疗风湿病的小分子化合物

作用靶标
作用机制
研制中药物
治疗疾病
研究阶段

JAK
抑制细胞因子信号转导
CP-690550,

INCB18424
RA，银屑病，

CD
临床Ⅲ期， Ⅰ期

Syk
抑制免疫受体信号转导，

减少炎性细胞因子合成
R788
RA,

过敏性哮喘
临床Ⅱ期

p38 MAPK
抑制炎性细胞因子合成、

促进基质降解
VX-702
RA, 银屑病, CD
临床Ⅱ期

c-JNK
抑制炎性细胞因子合成、

促进基质降解
SP600125
RA,UC
临床Ⅰ期

AP-1/c-Fos
减少炎性细胞因子合成
T-5224
RA
临床Ⅰ期

IL-12/23
抑制Th1依赖性免疫反应,
STA-5326
RA,CD
临床Ⅱ期

A3AR
阻断免疫受体信号转导，

减少炎性细胞因子合成
CF101
RA
临床Ⅱ期

CD80
抑制T 细胞活化
RhuDex
RA
临床Ⅱ期

CCR5
阻止炎性细胞招募
Maraviroc
RA, HIV 感染
临床Ⅱ期



CD,克罗恩病；UC,溃疡性结肠炎。

霁月

故靶向性药物小分子化已成为目前RA治疗药物研究的新方向。
耐心等吧。

san林

类风湿关节炎将来治疗的最新利器——小分子“靶向”药物（二）

蛋白酪氨酸激酶3抑制剂
蛋白酪氨酸激酶3（Janus Kinase 3,JAK3）抑制剂

CP-690，550是一种新型JAK3抑制剂，分子式为C16H20N6O，能有效选择性抑制JAK3，抑制JAK-STAT信号通路活化，减轻免疫反应造成的组织损伤。

   在一项为期6周的随机、双盲、安慰剂对照设计的Ⅱa期试验中，264名不能耐受甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）或对肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）抑制剂治疗无反应的中、重度活动性RA患者，分别接受3种剂量的CP-690，550（5mg、15mg、30mg，每日2次）治疗，各药物组患者在用药第1周时关节炎症状即有改善；第6周时，药物组患者达到ACR20、ACR50、ACR70（改善程度分别为20％、50％、70％）的人数比例分别为70％-81％、33％-54％、13％-28％，而安慰剂组则仅为29％、6％、3％；此时三个药物组中各有57％、75％、76％的病人HAQ-DI（Health Assessment Questionnaire and Disability Index）分值明显降低（小于0.3分），而安慰剂组仅为36％；CP-690，550还可以明显改善疼痛状况。所有剂量组从给药第1周开始，SF-36v2TM分数即有明显改善，与安慰剂统计学差异显著。上海仁济医院风湿病科吕良敬

2010年11月，辉瑞公司公布的为期6个月的Ⅲ期临床实验结果亦证实RA患者对该药物反应良好，用药期间并未出现新的安全性问题。

CP-690，550常见的不良反应为头痛和恶心，且发生率呈剂量依赖性增加。其潜在的安全隐患为肝酶升高及低密度脂蛋白升高。

如果可以进一步证实其有效性及安全性，CP-690，550将最有希望成为下一个治疗RA的新型小分子靶向治疗药物。（吕良敬发表于“中华风湿病学杂志”2012）

san林

类风湿关节炎将来治疗的最新利器——小分子“靶向”药物（三）

脾酪氨酸激酶抑制剂

脾酪氨酸激酶（Spleen tyrosine kinase，Syk）抑制剂

经口服给药后，R788可在体内迅速转换为R406，而R406可通过抑制Syk，阻断Syk信号转导通路，抑制RA患者滑膜细胞中TNF-α和基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteina，MMP）的产生而影响疾病的活动。

临床试验表明，两药物组（100mg，每日2次；150mg，每日1次）在用药第1周就有显著的临床效果，ACR20分别为36%、23%，而安慰剂组仅为14%；第6个月时，ACR20各为67%、57%、35%，DAS28<2.6指数也分别达到31%、21%、7%；药物组各项指标均显著优于安慰剂组。上海仁济医院风湿病科吕良敬

   令人感到振奋的是，受试者中15%既往对生物制剂无反应的RA患者，应用R788也收到显著效果，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）等实验室指标水平均有下降，核磁共振成像显示滑膜炎及骨炎也有明显改善。

    另一项关于R788的随机对照研究中，189名活动性RA患者用药12周后， ACR20、ACR70改善率具有明显剂量依赖性，并显著优于安慰剂组；高剂量组患者的血清白介素（Interleukin,IL）6和MMP-3水平用药第1周时便有明显下降，且效果持续于整个研究过程。

应用R788常见的不良反应为剂量依赖性腹泻和可逆性中性粒细胞减少。其他消化道副作用主要有恶心呕吐、胃肠炎。另外，需要引起注意的是，R788可引起一定程度的血压升高。

抑制Syk通道将是一个前景广阔的RA治疗靶点。而R788也极有潜力成为治疗RA的新型小分子“靶向”治疗药物。（吕良敬发表于“中华风湿病学杂志”2012）

san林

类风湿关节炎将来治疗的最新利器——小分子“靶向”药物（四）

p38丝裂原活性蛋白激酶抑制剂
p38丝裂原活性蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase,MAPK）抑制剂

VX-702是一个高选择性的p38MAPK拮抗剂，通过与三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate，ATP）结合位点结合竞争性抑制该激酶，对α型p38抑制作用强于β型14倍，对γ型及其他激酶几乎没有抑制作用。上海仁济医院风湿病科吕良敬

Nemanja Damjanov等人在活动性、中重度RA患者中进行了名为VeRA study和Study 304的两次随机、双盲、安慰剂对照试验。第12周时，VeRA study中药物剂量10mg组、5mg组及安慰剂组的ACR20分别为40%、36%、28%；而在Study 304中，应用VX-702每天1次并加用MTX组、VX-702每周2次同时加用MTX组、安慰剂对照组ACR20分别为40%、44%、22%。药物组效果均优于安慰剂对照组，统计学差异显著，但与MTX协同作用不显著。

并且药物组患者血清CRP、可溶性TNF受体p55、血清淀粉样蛋白A（Serum Amyloid A protein，SAA）水平早在第1周就可见明显下降，但这种效果没能维持，到第4周时，这些指标已开始回复，至12周时，基本完全回复到初始水平。

试验中患者对VX-702显示了良好的耐受性，不良反应发生率及各项实验室指标改变与安慰剂组无显著差异。仅可见剂量依赖性可逆QTcF间期增宽。

VX-702通过抑制p38MAPK通路信号转导，减少IL-6、TNF、IL-1的合成，有效改善RA患者临床症状和体征，但却不能持续降低患者体内如CRP等炎性标志物水平，后者仅在用药初期有所下降，且效果很快消失。这可能与其仅抑制α型p38有关。况且MAPK途径涉及分子众多、机制复杂，在RA病人的成纤维样滑膜细胞（Fibroblast-Like Synoiocytes，FLS）中只有不超过1/3的TNF-α诱导基因为p38MAPK依赖性的，所以，仅抑制p38途径可能并达不到完全抑制TNF-α效应的结果。

VX-702目前正处于临床Ⅱ期试验中，其作为新型小分子靶向药物的临床应用价值还需进行更多的探讨。（ 吕良敬发表于“中华风湿病学杂志”2012）

san林

类风湿关节炎将来治疗的最新利器——小分子“靶向”药物（五）

其它酶抑制剂

c-Jun N端激酶（c-Jun activated kinase,JNK）抑制剂

JNK通路信号转导途径极其复杂，并与ERK、p38MAPK等信号转导途径有密切联系[7]。SP600125为一种选择性小分子c-JNK抑制剂，30mg&#8226;kg-1&#8226;d-1皮下给药能降低佐剂诱导关节炎大鼠关节肿胀及关节软骨和骨破坏，这与降低AP-1（Activator protein-1）活性和MMP-3含量相关。还发现可抑制IL-1刺激FLS增加有丝分裂原激酶（MEKK）2介导MAP3K磷酸化激活MAPK激酶（MKK）4/7，阻断介导RA病理过程复杂的信号通路（MEKK2—MKK4/7—JNK），因此c-JNK抑制剂极有希望成为有效控制RA病程进展的新型小分子靶向药物。上海仁济医院风湿病科吕良敬

   JAK1/2抑制剂

INCB018424由Incyte公司开发，通过特异性结合JAK1/2，抑制酪氨酸激酶受体偶联的信号转导，减少致炎性细胞因子如IL-2、IL-6等含量，控制疾病进展。不但对RA有效，而且对多发性骨髓瘤、前列腺癌、银屑病等也有较好的治疗效果。该药可口服给药，生物利用度高，每天给药1次即可达有效浓度，具有较好的顺应性和耐受性，在RA治疗中开发应用前景广阔，目前正处于多中心临床试验的准备阶段。（ 吕良敬发表于“中华风湿病学杂志”2012）

san林

类风湿关节炎将来治疗的最新利器——小分子“靶向”药物（六）研究中的小分子“靶向”药

1 转录因子抑制剂

T-5224可抑制p38MAPK和c-JNK通路下游的分子c-Fos/AP-1而削弱p38MAPK、JNK通路作用效果。动物实验证实，T-5224可有效阻止胶原诱导性（CIA）大鼠模型的关节破坏，血管翳形成以及破骨细胞生成。因此，研究者们对此小分子药物的研发前景保持乐观。目前该药物已进入Ⅰ期临床试验。

2 IL-12/23小分子抑制剂
STA-5326通过抑制c-Rel核易位及阻断p35和p40转录，而选择性抑制IL-12/23表达。该药物可抑制鼠炎症性肠病模型中IFN-γ（Interferon-γ）产生及结肠组织病理改变进展，提示其对Th1依赖性自身免疫性炎症性疾病有一定的治疗作用。目前已证实对中重度活动性克罗恩病（Crohn’s disease, CD）有效。目前该药在RA治疗应用方面已进入Ⅱ期临床试验，其安全性及有效性的评估结果令人期待。

2.3 A3腺苷酸受体（A3 Adenosine Receptor，A3AR）激动剂

A3AR为一个细胞表面受体相关小G蛋白，活动性RA患者滑膜组织及外周血单个核细胞表面可检测到高表达的A3AR。活化的A3AR可通过下调NF-κB信号转导，减少TNF-β释放引起的T细胞增殖而发挥抗炎作用。

CF101是一种口服高选择性A3AR激动剂，可通过激活A3AR减少TNF释放。临床Ⅱ期试验表明，可明显改善RA患者关节炎症状体征， 1.0mg 每日2次组ACR20、ACR50、ACR70分别达到55.6%、33.3%、11.5%。治疗相关性不良反应主要有轻微头痛、恶心、呕吐以及皮疹，耐受性良好。这些数据表明，A3AR可作为一种新的RA药物作用靶点。进一步相关研究已在进行中。

2.4 CD80拮抗剂

CD80-CD28相互作用产生的共刺激信号为T激活过程所必需，二者相互作用在T细胞活性调节中起重要作用，并和自体免疫发病机制有关。RhuDex为一个口服CD80拮抗剂，旨在阻断CD80-CD28之间相互作用抑制免疫控制RA病情进展，现已进入Ⅱ期临床试验评估中。

2.5趋化因子受体拮抗剂

趋化因子受体CCR5为RANTES（Reduced upon Activation,Normal T cell Expressed and Secreted）的主要天然配体，主要表达于记忆性的静止期T淋巴细胞、单核细胞、未成熟的树突状细胞等的细胞膜上，具有调控T细胞和单核/巨嗜细胞系的迁移、增殖与免疫的功能。

Maraviroc为一种口服选择性CCR5受体拮抗剂，最近已被美国药品食品管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准用于HIV感染的治疗。评估对RA患者的治疗效果及安全性的Ⅱ期临床试验已在进行中。（吕良敬发表于“中华风湿病学杂志”2012）

苦竹秋月

总之一句话，看到了希望！

san林

类风湿关节炎将来治疗的最新利器——小分子“靶向”药物（七）展望

最近几年RA治疗药物的研究和开发取得了飞速进展，靶向性针对细胞信号转导途径中各种成分、阻断信号转导的小分子药物更是如雨后春笋般层出不穷，国内外关于此方面的研究方兴未艾，研究前景广阔，且业已取得了可喜的进展。

但就目前的研究结果来看，尚没有一种激酶等抑制剂严格地和已有的药物进行直接比较，且存在的并发症要求对药物靶向性的特异及严格性进行进一步验证。值得指出的是，该类药物多会抑制自体免疫反应，慢性副作用往往需要较长时间才会出现，这就要求对该类药物进行更大规模更长时间的临床试验研究以明确其安全性。因此，此类药物从研发阶段到最终进入临床应用过程中还有很多障碍需要逾越。上海仁济医院风湿病科吕良敬

另外，RA等风湿性疾病发病机制复杂，涉及多条细胞信号转导途径。而就目前进入研究领域的现有药物，其作用机制仅涉及了极少部分。这表明，还存在大量与疾病发病及病程进展密切相关的细胞（如FLS）和潜在药物作用位点，等待人们去研究。

    可以肯定的是，随着对RA等疾病机制研究的深入，以及对小分子复合物系统性筛选及与靶结构间相互作用的效能和特异性评估技术的进步，新型小分子靶向药物的发展空间将越来越大。并且，正处于研究中的小分子化合物将会从结构、作用机制等方面进一步得以完善，真正作为人们一直以来期待的小分子靶向性药物给风湿性疾病患者带来福音。（吕良敬发表于“中华风湿病学杂志”2012）

苦竹秋月

谢谢SAN林给我们带来最新消息！！！！