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发表于 2011-8-20 20:01:52
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我现在把查询到的 艾拉莫德 发一下 ，至于是否是新闻中说的药品 还有待考察 ，以下为文章内容！
艾拉莫德的合成工艺
艾拉莫德(1, Iguratimod, T-614）是由日本 Toya- ma公司研制开发的一种治疗类风湿性关节炎（RA) 和骨关节炎（OA）的新型药物，日本于2003年申请上市，英国、韩国也正在进行Ⅱ期临床试验，南非正在进行Ⅲ期临床试验。本品可显著降低炎症反应，不仅能选择性抑制COX-2，而且能抑制炎性细胞因子、肿瘤坏死因子、淋巴细胞以及免疫球蛋白的产生，具有自身免疫调节作用；且起效迅速，比现有药物疗效更好、不良反应更小，对其他药物无效的患者亦有效。
Inaba等报道，合成艾拉莫德的路线主要有2 条，我们根据实际情况选取了其中1条：以4-氯-3- 硝基苯甲醚与酚氧基负离子发生亲核取代反应，后经过铁粉还原、甲磺酰化、酰化、盖特曼-科赫反应、甲氧基水解、环化7步反应制得。此路线原料易得，而且反应条件较温和，成本较低，易于实现规模化生产。用此工艺所得产品的结构经ESI+，1H-NMR, 13C-NMR，IR等光谱数据确证其化学结构，其质量符合我们暂定的质量标准草案。合成路线见图1。
实验部分
熔点用国产YRT-3型熔点测定仪测定，温度计未经校正；红外光谱用岛津IR-455型红外仪测定，固体KBr压片；质谱用MSDX300和VGZAS-2F 质谱仪测定；核磁共振谱用JEOL-FX-100Q测定（400 Hz），溶剂为二甲亚砜（DMSO）；1112元素分析仪；荧光检测用上海顾村仪器厂的三用紫外分析仪，一般薄层层析（TLC）采用E-Merck公司预铺硅胶铝箔卷。所用试剂为Acros公司和国产分析纯或化学纯的试剂。
其中，N, N-二甲酰胺二甲缩醛由ACROS公司提供;2和4 mol·L-1的盐酸溶液为自制；其余试剂均为国产分析纯。
1 4-酚氧基-3-硝基苯甲醚(3)的合成
将苯酚（15.0 g,0.16 mol）,4-氯-3-硝基苯甲醚（18.8 g, 0.10 mol）溶于二甲基甲酞胺（DMF, 100 mL）中，搅拌使溶解，并加热至110℃恒温，搅拌下分批加入叔丁醇钾（17.9 g, 0. 16 mol）。恒温搅拌 5h，点板至反应完全（乙酸乙酯-环己烷＝3:7，v/v, 原料点和产物点Rf相近，但产物点在可见光区呈现桔红色斑点）。反应完毕后将反应物倾倒入冰水（约200 mL）中，后转移至分液漏斗中，分别以乙酸乙酯（150，100，50 mL）萃取，用水洗（100 mL）×2（除去苯酚负离子）2 mol·L-1盐酸约(20 mL)水洗至中性。分出有机层，加入无水硫酸钠干燥2h，过滤，将有机层浓缩得深红褐色液体即化合物3（40.3 g）（文献mp：37.5～38.5℃）。
2 4-酚氧基-3-氨基苯甲醚（4）的合成
将化合物3转移至三颈瓶中，搅拌加入50%乙醇（200 mL）和4 mol·L-1盐酸（6 mL）。搅拌升温至约70℃，在20 min内分数次加入还原铁粉（15 g, 0.27 mol），70℃下搅拌30 min。停止反应，趁热借助滤粉迅速过滤，并以水洗数次，滤液立即出现白色晶体（滤液为淡桔红色）。抽滤分离得下层晶体（抽出后颜色迅速变深）。红外烤箱中（50℃）干燥至恒重，得暗褐色片状晶体化合物4（12.6 g），前2步总收率为60.48%，mp：111～113℃（文献mp：112～ 112.5℃）。
3 4-酚氧基-3-甲磺酰氨基苯甲醚(5)的合成
将化合物4（12.6 g, 56 mmol）转移至三颈瓶中，搅拌加入吡啶（50 mL），冰浴，使溶液降至0～5℃之间，加入甲磺酰氯（5.0 mL,65 mmol）（保持溶液温度在5℃以下）。搅拌1h后停止反应，倾倒入水（50 mL）中，分别用乙酸乙酯（100,80,50 mL）萃取，有机层用2 mol·L-1盐酸洗，至水层刚好为弱酸性为止（将吡啶洗净），再以水洗3次。分出有机层，加入无水硫酸钠干燥2h，过滤，将有机层浓缩。得黑色固体，抽滤，以无水乙醇洗涤固体数次，得淡粉红色固体化合物5（12.6 g），收率93%，mp：109～112℃ （文献mp：109.5～111℃）。
4 N-[4-（2-氨乙酰基）-5-甲氧基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺盐酸盐（6）的合成
取硝基苯（30 mL），室温下搅拌，分数次先后加入三氯化铝（13.3 g,0.10 mol）和氨基乙腈盐酸盐 (4.6 g,0.05 mol)。将反应液升温至40℃，并恒温搅拌1h，溶液为均相（橘红色）。将反应液置于冰浴中降温至10℃，搅拌下加入化合物5（10 g,0.034 mol）后通入干燥饱和的氯化氢气体在35℃下连续通入l0 h，至反应进行完全，倾入4 mol·L-1冰盐酸 (50 mL)中（另加冰浴），生成黄色固体，抽滤。分别用乙酸乙酯和异丙醇（各50 mL）洗，干燥，得淡黄色固体化合物6（12.4 g），收率92%，mp; 167～ 169.5℃分解为玫瑰红色液体（文献mp : 167～ 169.5℃）。
5 N-[4-（2-甲酰氨乙酰基）-5-甲氧基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺（7）的合成
室温搅拌下，于丙酮(30 mL)中加入三甲基乙酰氯4.3 mL（0.035 mol），溶液为均相无色液体，搅拌下加入甲酸钠（4.7 g,0.07 mol），室温剧烈搅拌 5h，加入化合物6（10 g, 0.025 moL），室温搅拌3h 后加入水（90 mL），有白色固体生成，抽滤，分别用水和异丙醇（各50 mL）洗，干燥，得白色固体化合物 7（8.5 g），收率87%，mp：153～154℃（文献mp： 153～154℃）。MS-ESI（m/z）：379.4［M+H］+。
6 N-[4-（2-甲酰氨乙酰基）-5-酚羟基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺（8）的合成
在乙腈(30 mL)中，加入三氯化铝（8.0 g, 0.06 mol），冰浴下搅拌，使其温度低于20℃，溶液为均相无色液体，先后加入碘化钠（4.8 g, 0.032 mol）和化合物7(10 g,0.026 mol)，室温搅拌4 h,溶液由起始的均相淡橘红色液体转变为混浊的黄色液体。反应完成后，将其倾入1％亚硫酸钠（90 mL）溶液（溶液置于冰浴搅拌中，因反应放热）中，有黄色固体生成，抽滤，分别用水和乙醇（各50mL）洗，空气中干燥，得浅黄色固体化合物8（8.8 g），收率91%，mp： 173～174.5℃（文献mp：173～174.5℃）。
7 N-（3-甲酰氨基-4-氧代-6-酚氧基-4H-7-苯并吡喃基）-甲磺酰胺（1）的合成
取DMF(15mL)，冰浴下搅拌，降温至10℃，加入化合物8（5 g,0.014 mol），溶液为淡黄色均相液体，保持10℃下加入N, N-二甲酰胺二甲缩醛（5 mL,O.042 mol），室温下搅拌10 h，溶液由淡黄色逐渐转变为深棕色。停止反应，加入二氯甲烷（25 mL），以及冰水（50 mL），搅拌5 min后至冰箱中冷却3h，析出白色片状结晶。抽滤，分别用水和乙醇（各15 mL）洗。后用DMF-二氯甲烷-水重结晶，结晶用水和乙醇洗涤，过滤出固体在70℃下真空减压干燥8 h,得白色粉末状固体化合物1（3.1 g），收率 58.7％，mp：237～238℃（文献mp：236～238℃）。 MS-ESI（m/z）：375.4[M+H]+。1H-NMR（DMSO- d6）δ：3.22（3H，s，CH3S02），7.15（ 2H，dd，J＝8.5， 1.OHz，H-2’），7.25（1H，tt，J＝8.5，1.OHz，H-4’）， 7.32（1H，s，H-8），7.47（2H，dd，J＝8.7，7.5Hz，H- 3’），7.70（1H，s，H-5），8.32（1H，d，J＝1.5Hz， CHO），9.27（1H，s，H-2），9.79（1H，br s，NHCHO）， 10.05（1H，s，NHSOZMe）。
讨论
本合成路线从起始原料到合成最终产物共需7 步反应，总收率35.4%（文献:32.2%）。具体来说，①本实验的难点在于化合物5和6的合成，在盖特曼反应中，由于控制了氯化氢气体的产生，使其可以持续不断的均匀产生，使硝基苯溶液始终饱和，使此步收率提高了8%。②合成化合物5时，改变反应条件，加大甲磺酰氯的投料量（从59 mmol到 65 mmol），使其收率提高了11%。③由于文献中使用乙腈重结晶得到的晶体为片状晶体，质轻，易产生静电作用，制剂困难。通过改进产物的重结晶条件，可得无定性粉末，解决了制剂问题。 |
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狗仔卡
发表于 2011-8-20 19:57:12