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发表于 2010-3-5 13:40:24
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四、抗疟药
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; X& f. m @6 [# o5 b# Y, o) F5 q 1.抗疟药的药理特点
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抗疟药(antimalarials)首次用于类风湿关节炎的治疗是 1951年，目前临床上常用的是氯喹(chloroquine, CQ)和羟氯喹(hydroxy-chloroquine, HCQ)，羟氯喹较易进人细胞核和溶酶体，所以效果较好，国内这两种药都有生产。
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- Z5 W; _' n4 e1 h* a8 Q2 K 抗疟药的药理作用比较复杂，至今尚不十分清楚。有研究认为，抗疟药可能通过改变细胞内的微环境而影响细胞的功能，从而带来对炎症、免疫反应和酶活性的一系列影响。这些作用的始动步骤(又称趋溶酶体作用)得以发生是因为抗疟药是弱碱性，可以进人溶酶体，使pH值升高，干扰依赖于酸性环境的酶活性。氯喹还可以抑制蛋白的分泌和胞内加工过程。抗疟药影响免疫反应的多个方面。Fox和Kang认为胞内pH值的改变会影响自身抗原加工及自身抗原多肤与II型主要组织相容抗原的结合。氯喹可以抑制淋巴细胞对刺激的增殖反应，在体内和体外都可以抑制NK细胞。抑制淋巴细胞的转化和浆细胞的活性，其结果是Y球蛋白和类风湿因子的生成减少，淋巴细胞和成纤维细胞增殖受到抑制。在体外，氯喹可以减少细胞因子信使RNA的表达，从而减少IL-1、IL-6、TNFa和IFN-a的生成，并减少它们在血浆的释放。氯喹还可以通过减少IL-2生成和T细胞对IL-2反应来抑制T细胞的增殖。抗疟药还可以减少很多酶的活性，包括磷脂酶A2、单胺氧化酶和胆碱酯酶。除了对酶直接的抑制作用外，抗疟药还可以稳定溶酶体膜，减少溶酶体内酶的释放。抗疟药还能抑制吞噬细胞的趋化和吞噬功能。 : U6 M, ?: `( I2 t3 \
/ {1 `7 K0 d3 A1 |9 g* T 氯喹口服吸收迅速而且完全，一般服后 2～3小时血中浓度达到高峰，生物利用度为75%。分布容积大，广泛分布于全身，在脾、肾、肺、心、肝等组织中药物浓度为血浆中的300～500倍。氯喹的血浆半衰期为3.5～12天，血药浓度主要取决于其分布而不是排泄，故肾衰时无需调整剂量。氯喹主要在肝脏代谢，原药及其代谢产物主要经肾排泄。本品对含有黑色素的皮肤和眼等软组织有很高的亲和力。
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2.抗疟药的临床应用- n8 w) u4 l7 F& h6 S
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抗疟药从来没有被认为能减慢关节的侵蚀，被称为DMARD只是沿用历史的叫法。早期使用氯喹和羟氯喹治疗 RA的对照试验表明，关节炎症可以得到抑制。后来的多中心对照研究亦显示，在早期 RA中抗疟药可以减少关节炎症和晨僵，并且严重副作用的发生率很低。在开放性的研究中，60%～70%的病人可有明显的临床效果。1991年Davis报告，血沉低于30mm/1h，C反应蛋白低于20mg/L，且病情较轻的病人，每日口服400mg羟氯喹有较好的疗效，提示抗疟药对于早期和轻度的RA有良好的治疗作用，此点也为美国风湿病学学会《类风湿关节炎治疗指南2002》所肯定。羟氯喹对RA症状改善的效果与柳氮磺胺吡啶及环孢素A相当，而且不比HCQ与 SASP联合使用时的效果差。尽管羟氯喹单独使用并不能减慢骨关节破坏的进程，但是用于早期RA可以显著改善病人的长期预后。近年有人将 HCQ、MTX和SASP三者联合使用治疗早期RA，发现疗效显著优于这三种药单用，并且可以更好地减轻骨关节破坏。 7 M3 S K$ ~6 w$ b
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抗疟药的起效时间比较慢，一般在3～6个月，由于这个特性，目前有将它与一种作用较快的药物(如MTX)合用的倾向。常用剂量为:氯喹4mg/(kg'd) ，羟氯喹6mg/(kg'd)。最近一项对病情较轻的RA病人使用不同剂量(400、800、200mg/d)的羟氯喹治疗的研究发现，剂量最大组的疗效最好。Weinblatt认为氯喹和羟氯喹均有蓄积毒性，建议最大剂量为氯喹3～4mg/(kg'd)，羟氯喹6～7.5mg/(kg'd)。近几年的临床观察发现，羟氯喹每日剂量不超过400mg时的安全性很好。
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" O' a2 W f3 O5 C 抗疟药的副作用比较少，其发生与剂量有关。较常见的有胃肠道反应如恶心、呕吐等，腹部绞痛和腹泻偶有发生。皮疹也属于常见的副作用，但其发生因人而异。神经系统方面的副作用有头痛、眼花、失眠和紧张，严重的反应很少，随着剂量的减少大多可逆。神经肌肉病变的发生一般较少，可有下肢近端肌肉无力(一般在开始治疗数月后)，神经和肌肉活检可出现异常。抗疟药对眼部的影响有三方面：眼球调节障碍、角膜药物蓄积和视网膜病变。前两种病变可以逆转，第三种病变可以带来永久的失明，但所幸的是，在常规治疗剂量下发生率非常低。从1960年到1989年总共只报道了18例病人发生了视网膜病变，其中有16例羟氯喹的剂量超过了7mg/(kg'd)。目前认为经氯唆67mg/(kg'd)的剂量一般不会产生视网膜病变。一旦出现视网膜炎早期症状，应停药并加用促进氯喹排泄的药物如氯化铵、大量维生素C、硫酸软骨素和2-琉基丙醇等。另外，抗疟药还可以引起心衰和房室传导阻滞。 1 J/ F. o- E" V/ M6 K' _* N3 Y
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抗疟药的副作用发生率很低，被认为是比较安全的DMARD，而且价格也不昂贵。使用时也不需要进行定期的常规实验室检查如血细胞计数、肝肾功能等，但是需要定期进行眼科检查以及时发现可能的病变。怀孕的妇女不建议使用，因为药物可能会影响孩子的听力。有的学者建议在抗疟药治疗期间可采用如表48-14的方法。
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2008-12-16 16:09
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狗仔卡
发表于 2010-3-3 18:14:27
发表于 2010-3-8 21:14:27