（转发一个报告）2 栗占国：2020年度类风湿关节炎主要进展 [

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新型药物

近年来，小分子靶向药物在RA治疗中的应用快速进展，新的小分子靶向药物研究陆续发表，为这些新药的临床应用进一步积累了临床数据。

1. 乌帕替尼和阿巴西普的Ⅲ期临床研究

2020年10月，Rubbert-Roth等在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项关于乌帕替尼（upadacitinib）和阿巴西普治疗RA的Ⅲ期临床试验5。该研究纳入既往接受过生物制剂治疗但应答不佳的612例RA患者，随机给予乌帕替尼或阿巴西普治疗。结果显示，乌帕替尼组第12周的DAS28评分较基线下降2.52分，阿巴西普组下降2分，两组差异有统计学意义。但乌帕替尼组不良事件较多，主要为肝酶异常，有2例发生静脉血栓栓塞事件。

2. 非格替尼与阿达木单抗的比较研究

2020 ACR年会公布的一项关于非格替尼（filgotinib）的Ⅲ期临床试验比较了非格替尼100 mg/d、200 mg/d和阿达木单抗（40 mg q2w）的疗效6。研究纳入甲氨蝶呤疗效欠佳的1755例活动期RA患者，结果显示，治疗52周时的DAS28缓解率在非格替尼200 mg组和100 mg 组分别为54%和43%，而阿达木单抗组为46%。非格替尼200 mg组疗效优于阿达木单抗（图2）。

在新的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和ACR指南中，小分子靶向药在RA治疗中均被放在了与生物DMARD相当的地位。随着临床试验和真实世界研究取得巨大进展，小分子靶向药的应用将更加规范和个体化，从而更好地改善RA患者预后。

诊断方法

1. 早期和血清阴性RA新的标志分子

2020年，北京大学人民医院本团队在Nature Commun发表论文，发现Scavenger receptor-A（SR-A）是一种新的RA致病性分子和生物标志物7。SR-A在RA患者中的敏感性为66.41%，特异性为91.45%，是血清阴性及早期RA的标志物，阳性率分别为42.58%和53.85%（图3）。同时，课题组还发现，SR-A可以促进关节炎小鼠发病，加重关节炎症和骨侵蚀，而靶向抑制SR-A可以缓解关节炎小鼠的症状，为RA免疫治疗提供了新的靶点。

2. RA自身抗体的新认识

2020年，Kelmenson等在Arthritis Rheumatol发表文章，对临床前RA的自身抗体进行分析，发现IgG型ACPA抗体最早出现阳性，先于RA发病17.9年，IgA和IgM型类风湿因子（RF）分别出现于RA发病前14.2年和7.2年，IgA型ACPA出现于发病前6.2年，而IgM型ACPA和IgA型RF在发病前5年出现8。这些低滴度自身抗体一般数年保持稳定，在起病前抗体滴度出现快速上升，其中抗体产生较早的患者更容易合并肺间质病变和Sicca综合征。

瑞典卡罗林斯卡医学院的Sahlström等人发现，ACPA与抗修饰蛋白抗体（AMPA）存在多重反应，可识别氨甲基化修饰蛋白和乙酰化修饰蛋白。瓜氨酸/氨甲酰/乙酰化赖氨酸的多重反应在RA发病机制中的作用很值得进一步研究9。此外，美国威斯康辛-麦迪逊大学Zheng等的研究发现，RF和抗CCP抗体存在共同的抗原表位，令大家对RA发病机制有了新的认识10。

发病机制

RA致病中的免疫细胞和分子机制研究在2020年取得突破性进展，这些重要发现为RA精准诊断、靶向治疗开拓了新的领域。

1. CD90+滑膜成纤维细胞致炎的分子机制研究

Wei等研究了CD90+滑膜衬里下层成纤维细胞致炎的分子机制。这项发表于Nature的研究11发现，NOTCH3在CD90+滑膜衬里下层成纤维细胞分化中发挥重要作用，在活动性RA滑膜成纤维细胞中这一通路相关基因的表达明显上调，抑制NOTCH3信号可以减轻小鼠关节炎（图4）。

2. PRIME细胞预测RA复发

洛克菲勒大学的研究者发现， CD45-CD31-PDPN+前炎症性间充质细胞（PRIME细胞）是导致RA复发的关键炎性细胞12。这项发表在NEJM的研究通过对复发前RA患者血样进行RNA测序分析，发现这种PRIME细胞可以在患者复发前1周出现，随后向滑膜迁移，导致局部炎性改变。这种新细胞可能在RA致病机制中发挥了重要作用，有可能为监测RA病情提供新的手段。

3. RA相关TCR及精准干预

北京协和医院张烜课题组对RA CD4+ T细胞TCRβ进行了分析，发现效应记忆T细胞和Th17细胞存在高频克隆扩增，提示这两种细胞亚群可能存在相关性。而且这些相似克隆与RA患者的CRP、ESR和DAS28具有显著相关性，在RA发病过程中具有重要意义。这项研究发表于J Autoimmun13。课题组还研究了基于RA自身抗原肽的嵌合抗原受体T细胞（CAR T）新技术，并利用小鼠胶原性关节炎（CIA）模型和体外实验，证明CAR T可抑制RA自身反应性B细胞，从而发挥靶向治疗作用14。该研究发表于Ann Rheum Dis。

4. 诱导的调节性T细胞在RA中的调节功能研究
2020年，中山大学郑颂国等的研究在Science Advances发表。该研究比较了诱导性调节性T细胞（iTreg）和天然Treg（nTreg）对RA滑膜细胞的调节作用，发现iTreg可抑制CIA滑膜成纤维细胞的增殖、侵袭和炎性因子产生，而nTreg不具有这一功能15。研究提示，调控iTreg细胞亚群可能成为RA治疗的新手段。

作者介绍

栗占国，主任医师，教授，北京大学人民医院临床免疫中心主任，北京大学医学部风湿免疫学系主任，国家杰出青年基金获得者。中国免疫学会临床免疫分会主任委员，国际风湿病联盟（ILAR）和亚太风湿病联盟（APLAR）前主席，WHO骨与肌肉疾病委员会（ICC）委员。《中华风湿病学杂志》总编，Clin Rheum，IJRD，Nat Rev Rheum和Lancet Rheum等杂志副主编或编委。长期从事风湿免疫病临床及诊治方法的研究，发现了新的类风湿关节炎致病分子及其机制，建立的免疫诊治方法和方案已用于临床。在Nat Med, Immunity，Science，Lancet Rheum及Cell H&M等发表SCI论文280余篇。主编/译《类风湿关节炎》，《风湿免疫学高级教程》，《凯利风湿病学》等专著20余部。

版权信息
本文由嘉会医学研究和教育集团（JMRE）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。中译全文及所含图表等由NEJM集团独家授权。如需转载，请留言或联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。

作者：栗占国，李茹；  来源：NEJM医学前沿