124-第124章 环袍素A

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20世纪中叶，从挪威Hardanger Vidda地区的土壤里发现了两种真菌— 匀lindocar-pom lucidum和tolypoclasium inflatum。San-doz公司从其代谢产物中提取了一系列环化多肤，包括环袍素A,C,G等。最早曾试图将其作为抗菌素，但作用甚微。1972年，Borel首先发现其中的环袍素A(cyclosporin A, CsA)对细胞免疫及体液免疫有抑制作用。次年即开始试用于幼年性关节炎，随后相继用于器官移植治疗、银屑病、炎性肠病、佐剂性关节炎等。1979年，Hermann和‘Muller率先尝试将该药应用在类风湿关节炎的治疗中，并取得较好的疗效。之后的临床观察证明，环袍素A可明显减缓类风湿关节炎患者的骨质破坏，并先后用于系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病和贝赫切特病等多种风湿性疾病。本章将讨论环袍素的理化特性、作用机制以及20年来国内外的临床应用经验。
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目录：

/ j, g+ W% `: v8 ~6 ~第一节 环袍素A的理化性质 （2楼）
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! A& F3 z- Q+ P4 c) c+ V第二节 环孢素A的药代动力学（3楼）

第三节 环孢素A的药理学作用（4楼）

第四节 环孢素A的适应症（5楼）
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7 F  M2 m" e2 ?/ {8 d# |/ O+ [' v第五节 环孢素A的用法 （6楼）
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第六节 环孢素A的不良反应（7楼）
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第七节 环孢素A的禁忌症 （8楼）

8 |/ q% \% z' e' Y; R! [* k6 z  W第八节 环孢素A应用中的监测（9楼）

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环抱素A(商品名:山地明，田可)是 n个氨基酸组成的疏水性环化多肤，分子量为1.2kD，熔点为150r-。不溶于水及正己烷，但可溶于脂类及有机溶剂，溶于橄榄油中可作肌内注射。其结构式见图124一1。该药物现多为人工合成，其中某些构成氨基酸为少见的N一甲基化氨基酸。因此，环抱素A的活性不为胃肠道内的pH值及消化酶所抑制，可以口服。过去常规用胶状制剂吸收不完全，现改用微乳剂后生物利用度较高。

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环孢素A的结晶性粉末在胃肠道几乎不吸收，可以油剂形式内服，较肌内注射吸收好。口服的绝对生物利用度为20%一50 ，首效应可达 27 。口服后血药达峰时间为 3-4小时。在血中本品约半量被红细胞摄取，4%一9%结合于淋巴细胞，30%结合于血浆脂蛋白和其他蛋白质，游离药物仅 5%。大部分药物经肝代谢，终末半衰期为10一27小时。环孢素A主要通过胆汁及粪便排泄，约10%经尿排泄，其中0.1%为原形药物，其他是经基和去甲基化代谢物。表 124一1列举了部分可能影响环孢素A代谢的药物。

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环孢素A有较广泛的免疫抑制作用。主要作用在免疫反应的诱导期，即抗原识别和克隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。   

      环孢素A进人细胞后，与胞浆中的一种受体亲环蛋白(cyclophilin)结合，形成复合物。该受体是一种17kD的蛋白质，可形成顺一反式肤一脯氨酞氨异构体。形成的复合物可作用于细胞内一种含丝氨酸/苏氨酸异构体的磷脂化酶— 钙调神经磷酸酶(calcineurin )。该酶由一个59kD的接触反应亚单位A和一个 19kD的调节亚单位B构成，调节与钙离子有关的信•号传导过程。其靶部位尚未发现，但发现它在进人细胞核前，先出现转录因子NF-AT的去磷酸化。通过钙调神经磷酸酶可抑制若干细胞因子，如 IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, TNF-a和IFN-y的产生和释放，并抑制IL-2受体的表达，影响 T细胞在抗原或分裂原刺激下的分化、增殖和细胞介导的免疫反应。综合起来，环孢素A的主要作用机制(图124一2)包括:   
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      (1)环孢素A与亲环蛋白形成复合物，并结合细胞内钙调神经磷酸酶，干扰丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性，进而影响IL-2的激活和释放。   
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       (2)环孢素A可直接抑制巨噬细胞释放IL-1和TNF-a，并抑制树突状细胞的抗原递呈及NK细胞的杀伤活性。

       (3)环孢素A可抑制血管紧张素II，有促进。AMP生成的作用，进而干扰蛋白激酶A(PKA)及G蛋白介导的细胞内信号传递。
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       (4)环孢素A还可直接抑制G蛋白的作用，从而影响细胞内信号的传递。
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9 B1 o: f: q6 M' y4 X$ O       (5)环孢素A除抑制T细胞激活外，可干扰多种细胞的增殖，包括角质细胞、成骨细胞及鼠伊藤(Ito)细胞。

       (6)环孢素A可刺激人的成纤维细胞及肝细胞增殖。

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自20世纪70年代发现环袍素A的免疫抑制作用以来，环袍素A已越来越多地试用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎及银屑病关节炎等多种自身免疫病。为风湿病的治疗提供了更多的选择。
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   一、类风湿关节炎   

      自1979年以来，一系列的开放性研究提示环袍素A对类风湿关节炎有良好的治疗效果。早期研究中，一般应用剂量为10mg/(kg"d)，但很多研究者发现，该剂量下不良反应发生率很高。此后的临床研究中，治疗剂量均小于5mg/(kg"d)，并且严格按照疗效和不良反应出现的情况来调节剂量。
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/ W8 K2 m+ E/ v) r5 W2 q" s      1993年，Wells和Tugwell报道了环袍素A在类风湿关节炎治疗中的临床应用经验。他们在比较了环袍素A和安慰剂、D一青霉胺及硫哩嚎吟的治疗效果和不良反应后发现，环饱素A明显优于安慰剂，其综合效果完全可与其他二线药相媲美，能明显改善类风湿关节炎患者的临床症状，表现为关节疼痛和肿胀数减少、握力增加及Lee功能指数改善。c一反应蛋白在用药6个月后可平均降低40 ，但对红细胞沉降率和类风湿因子滴度多无明显影响，这可能因为环袍素A几乎不影响与红细胞沉降率有关的快相反应物— 纤维蛋白原。同时，也提示红细胞沉降率并不能作为临床效果的可靠指标。其他还有一些临床研究也支持该结论。   
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) [2 `2 s+ M6 s! h4 }! ~      此后，还有两个有关环袍素 A的重要研究。一为 Pasero等所做的对早期类风湿关节炎患者关节破坏作用的开放性研究，另一重要研究是Tugwell等人发现环袍素A与甲氨蝶玲联合治疗严重类风湿关节炎效果较好。   
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      Paser。等人在比较了环袍素 A与常用二线药物的作用后发现，用环袍素A治疗类风湿关节炎12个月后，能明显减慢疾病发展。对照组中有34例用金诺芬治疗，42例用抗疟药治疗，用注射金制剂治疗者66例及用柳氮磺胺毗吮治疗者25例。新的骨质破坏的发生率在对照组占51.8%，而环袍素A组为10.8%. VanRij thoven等人也发现低剂量(4.411.3)mg/(kg "d)的环袍素A和250一375mg/d青霉胺相比，治疗2年后疗效近似，但前者的不良反应发生率和中断治疗率稍高。治疗结束后患者的平均收缩压有明显升高，但仅有部分患者需要药物治疗。另有研究发现，3 . 4mg/(kg " d )的环袍素A与1. 7mg/(kg - d)的硫哇11*1吟对类风湿关节炎的治疗效果相当。   
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( |! q& u8 [& k, z! E      最近，不少人将环袍素A用于类风湿关节炎的联合治疗，并取得了较好的疗效，尤其在甲氨蝶吟治疗效果欠佳时，加用小剂量环饱素A,往往可以使病情得到控制。由于两种药物的作用机制及不良反应不同，临床上不良反应发生率并不会因合并用药而增加。Tugwell等人设计了一双盲试验观察MTX联合环袍素A治疗的效果。研究对象为 148例对MTX有部分反应的类风湿关节炎患者，结果发现在加用环袍素A后症状显著改善，并能维持1年以上。而不良反应并无明显增加。表124一2列举了近年来几项较大的临床试验，结论与上述几项观察类似。


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( d! w2 k6 F1 O; f. u8 A; ?      综上所述，环袍素A可能是一种有效的类风湿关节炎治疗药物。其减缓骨质破坏的作用可能优于多数二线抗风湿药。但应严格选择病例及仔细监测可能的不良反应。
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   二、银屑病和银屑病关节炎   
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& G; k# G7 [  }8 z( g5 f8 D( ^      Hermann等人在治疗类风湿关节炎时，无意中发现环袍素A对部分患者合并的银屑病有效，并且起效迅速，2周内即有明显疗效。这引起了他们极大的兴趣，随后治疗的5例银屑病患者，同样发现了几乎是“戏剧性”的病情缓解。但所有患者在停药后两周即复发。该结果也支持银屑病发病与T细胞密切相关的假说。   

. I5 t0 }- c6 \* Z6 b. U      其他早期研究也发现，在环袍素A5mg/(kg "d)的剂量下，80%以上的患者均有显著效果，但不良反应也较多。此后的研究认为，为在最佳疗效和最低毒性之间取得平衡，2.5一3.5mg/(kg" d)的剂量最为合理。有人认为可以5mg/(kg " d)的剂量治疗1个月后，渐减为最低有效剂量维持。   
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      有双盲对照研究对环袍素A与全反式视酸盐作了比较，结果发现环袍素A效果更好，有效率分别为74%及54%。并且患者耐受性也好。无论病情轻重，一般首次用药后 1一2周起效，4周左右疗效达到最佳。一旦停药，6个月左右最可能复发。   
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      此外，病变局部注射高剂量的环袍素A，每周3次，皮疹明显好转，停药后效果至少可以持续4周。但此种给药方式应用不便，患者往往难以接受，顺应性较差。环袍素A不能渗人深层皮肤的病变，因此表皮给药无效。  
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  ]6 t( D$ o9 _1 V' X# i      该药与全反式视黄酸盐等药物无协同作用，因此不主张联合用药。只有一个开放试验认为环袍素A联合甲氨蝶吟治疗可能效果更佳，但对肾功能影响更大。
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      环袍素A治疗银屑病关节炎的资料较少，只有一些作者在观察对银屑病患者的疗效时，发现对合并的关节炎也有疗效，但缓解远较皮疹为慢，并且停药后所有患者均复发。

      总之，环袍素A对银屑病及银屑病关节炎有效，并且起效迅速、稳定，不良反应较小，缺点是停药后极易复发。特殊情况下，病变局部注射环袍素A可有良好效果。
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   三、系统性红斑狼疮
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      1981年Isenberg等首先报道，5例系统性红斑狼疮患者使用10mg/(kg - d )环袍素A治疗后，其中2例患者病情明显好转，但不良反应较多。此后有多个临床试验验证，环袍素A对系统性红斑狼疮，尤合并狼疮性肾炎者有效。Dostal等观察了17例合并肾损害的系统性红斑狼疮患者，用环袍素A单药治疗 1年后，患者SLEDAI评分由26分降至18分，平均下降8分左右，ANA和抗dsDNA均显著下降。同时尿蛋白由每日9.1g降至1.7g，肾脏病理改变也有明显改善。   
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$ G8 u" E/ U7 s4 B2 r* R2 ^      Feutren等报道了13例激素依赖型的严重系统性红斑狼疮患者，在加用环袍素A 5mg/(kg -d)治疗12个月后，激素量可减少50 ，但外周血抗体滴度未发现明显下降。Matsushita等发现用环袍素A治疗后，CD8十T细胞减少，提示该药可通过改变T细胞亚类的功能状态，进而抑制抗体的产生。

; x6 s: ~. W( q) W1 j* D% k* G: ^      Miescher等对26例合并肾脏病变的系统性红斑狼疮患者采用激素联合环袍素A[<5mg/(kg " d )]治疗。24个月后，23例患者的疾病活动指数下降，平均下降幅度在50%左右，尿蛋白下降>75%，抗体滴度下降>50%，激素量减少>50 ，效果令人满意。只有部分患者血肌配升高，并且肾组织活检未发现有意义的病理变化。Dammacco等也发现环袍素A与泼尼松联合治疗与单独应用激素相比，短期内两组效果相似，但治疗12个月后，联合治疗组激素减量快，复发率低，效果优于单用激素组。  

: ~+ c7 Y7 R5 l, y5 D      综上所述，在系统性红斑狼疮的治疗中，目前虽然还没有大规模的双盲对照研究，但从现有的资料来看，环袍素A似可降低患者体内抗体水平和尿蛋白，减少激素用量。因此对系统性红斑狼疮，如能正确选择适应证，并严密监测，可避免肾脏不良反应的发生，并利于肾脏病理改变的好转，延长患者平均寿命。
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6 `' ]- N4 J% C: X   四、硬皮病   

/ \; _2 z% I9 o1 A2 I) V; O' K% a      有一些开放研究观察到，应用环袍素A治疗后硬皮病患者皮肤软化，雷诺现象减轻，指端溃疡发生率降低。还有人发现部分患者的肺部和食管病变改善。但因该病易并发肾脏危象，用环袍素A治疗时应特别注意其肾毒性。   
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0 m3 b. o, W) {0 b, @, r      近期曾有人对10例有5年以上硬皮病病史的患者采用环袍素A治疗。用药48周后，皮肤增厚明显好转，但心肺功能无改善，其中一例患者死亡，尸检发现肾脏典型“洋葱皮样”改变，因此硬皮病者应用环袍素A应特别谨慎。

   五、贝赫切特病   

      环袍素A广泛应用于贝赫切特病的眼部病变。有若干研究提示环袍素 A对急性活动期炎性眼病有效，1-2周内即见效，作用可持续达3年以上。与泼尼松和细胞毒药物相比，疗效更佳。并能改善皮肤粘膜病变和继发性肌炎，但对慢性眼病无效。   
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' {5 M) F5 H! M- B      Mitrovic等报道，用3一5mg/(kg " d)环袍素A治疗贝赫切特病，18例患者中有16例完全缓解，1例因出现牙眼增生终止治疗。

) U+ d8 ]- x: l! ?  ^   六、多发性肌炎和皮肌炎

" s5 U: a5 B. h( q! J      环袍素A在多发性肌炎和皮肌炎治疗中的资料多是开放性试验和个案报道，因此很难对其疗效做出客观的评价。但从现有的报道来看，对难治性或传统治疗无效的急性重症病变可以试用环袍素A治疗。一般起效迅速，2-4周即有明显效果。如用药2个月后还未见临床效果或实验室指标的改善，并且血药浓度已达100mg/ml，往往提示无效。   
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   七、其他   

      环袍素A对各种发病与免疫因素有关的血液病，如溶血性贫血、原发性血小板减少性紫疲、自身免疫性血小板减少等可有良好疗效。近年来，有人认为再生障碍性贫血发病与免疫因素有关，试用环袍素A治疗也有满意效果。   
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2 J+ r9 t) H. x6 l      原发性肾病综合征病因不明，可能与T细胞功能异常有关，IL-2的升高往往提示疾病复发。曾有人对300例不同病理类型的肾病综合征患者应用环袍素A治疗，16%-27%患者完全缓解。60%部分缓解，尤其在激素依赖的患者作用更显著。在常规治疗失败的患者可以尝试，但肾功能异常的患者禁用。   

. d% h# d" K  k4 Z' Z' H# b. k      其他自身免疫病，如成人斯蒂尔病、克罗恩病、多发性硬化、浸润性突眼等，在传统治疗无效时，也可试用。表 124一3列举了环袍素A在治疗其他自身免疫病中的疗效。   
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      此外，环袍素A起效迅速，可作为改变治疗方案的过渡“桥梁”。环袍素A还可调节多种药物的耐药，有耐药的各种风湿病患者环袍素A均可作为联合用药之一。

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环袍素A的给药方式通常采取小剂量、长疗程。大多数研究表明，2.5一3 . 5mg/(kg " d )是较合适的剂量。最好分为一天2次给药，也可每天 1次顿服。为了在环袍素A的不良反应和疗效之间取得平衡，目前主张从低剂量开始，初始剂量为1一2mg/(kg " d)，并采用缓慢加量的原则，最好不超过3 . 5mg/(kg " d)。肾功能下降和血压升高是减小剂量甚至停止用药的指征。
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      许多因素能影响环袍素A的血药浓度，如服药与就餐时间、服药次数、合并用药、肝肾功能及胃肠道状态等。因此，用药期间最好能监测血药浓度，以了解药物相互作用、生物利用度或依从性等因素的影响，实现给药个体化。
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      如果用药4-8周后出现明显的临床效果，则认为有效，可用该剂量继续治疗。如4一8周后无或仅有部分临床效果，则应加量。一般每间隔1-2个月增加0.5.1.Omg/(kg"d)，直至可耐受的最大有效剂量，但不能超过5mg/(kgd)。疗效不再进一步增加，或病情稳定后至少3个月，可逐渐减量，每1--2个月减0.5mg/(kg -d)，至最小有效维持剂量。  

      若用药6个月，或以最大耐受量维持 3个月以上，临床症状无好转，则应停药。如有部分好转，可考虑联合治疗或换药。

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环袍素A的不良反应主要包括肾损害、胃肠道反应、高血压、肝损害及风疹等。但是，在小剂量应用时，不良反应明显减少。同时，应强调对其不良反应的监测。本药的突出优点是骨髓抑制作用较小。
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   一、肾毒性
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      肾脏受损是环袍素A应用中突出的问题。  接受环袍素A治疗的病人，治疗前必须检查血  肌配(最好3次)、尿蛋白及24小时尿肌醉清除率，作为用药的参考。此后应定期监测肾脏功  能。一般每2周一次，如发现血肌醉上升超过  30，应予减量。如肌醉值继续上升，则应停药。      

1 D6 l8 x0 n8 J) K) L; n$ f5 s      环袍素A的肾损害可分为两种类型，一般  为剂量依赖性，是一种影响肾小球滤过率，是可逆的，可能与抑制对肾脏有扩血管活性的前列腺素合成、使肾血流量降低有关。另一种出现于长期应用大剂量环袍素A的患者，可出现肾组织病理改变，如肾小管萎缩、灶性纤维化及微动脉损伤等。但不可逆损害多出现于治疗前血清肌醉大于90ttmo1 /L及肌配清除率小于0m1/min的患者。老年患者肾小球滤过功能下降，易出现慢性肾损害。因此，应慎重选择病例，定期监测，以使产生不良反应的风险降至最小。Sandoz公司的资料表明，环袍素A应用16个月后〔最大剂量(4.6士1.2)mg/(kg"d)],24例患者血肌配水平的上升均未超过50 ，而且肾脏活检未发现病理学改变。环袍素A不宜与有肾毒性的两性霉素B,氨基糖昔类抗生素及造影剂等合并使用。此外，非类固醇抗炎药对前列腺素的合成有抑制作用，与环袍素 A合用时，剂量不应过大。Landewe等观察了102例并用环袍素A和非类固醇抗炎药的患者，其中半数患者血肌配浓度上升超过30%,15例病人出现高血压。环袍素A超过5mg/(kg " d)时，应避免与有肾毒性的药物合用，以免加重对肾脏的损害。
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   二、肝损害

) M; l& V* L2 P, Z% M      可见血清胆红素、胆汁酸升高，胆汁痕积和肝功能障碍。
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# x0 [( v: l2 I; D* v   三、胃肠道症状   

  Y9 e* B! t# U. z4 E: R      患者可有厌食、恶心和呕吐，牙眼增生也是最常见的反应。但很少因此而停药。
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   四、肿瘤   
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. L& L2 a8 ]) U0 v2 P/ z1 p      曾有人追踪过 1,000例环袍素A治疗的类风湿关节炎患者，其中17例患者发生肿瘤。另一项研究对 2,300例接受环袍素A治疗的类风湿关节炎患者进行了随访，41例出现肿瘤。这些研究认为，环袍素A的致癌率与其他缓解病情药物相比无明显差异。
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7 Z# [9 [5 q0 u   五、高血压   
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7 B; t$ k2 K2 s6 o4 I, c      在长期、大剂量应用者高血压发生率较高。可能与继发肾小管功能损害导致水钠漪留有关。此外，环袍素A还有间接收缩血管的作用，也可导致血压升高。

  J5 I# y, b# `$ u, R   六、感染   
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      长期应用环袍素A治疗的患者可出现各种机会致病菌、病毒和原虫的感染，如结核杆菌、EB病毒、巨细胞病毒、真菌、卡氏肺囊虫等。上述情况一旦发生，常需停药。
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   七、其他   

9 i) J7 s& [. J" D2 u; m& D      常见胃肠道反应、齿眼增生、脱发和多毛等，震颤、头痛、精神症状、皮疹及水肿等偶有发生。减量后上述症状大多可减轻。
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      长期应用环袍素A的患者血肌ffF水平稳定。Shoj ania等回顾了113例RA患者，平均用药56个月，停药的主要原因是肌醉水平升高和无效，没有发现慢性肾功能衰竭者。肿瘤发生率和与用药相关的死亡率与对照组相比没有显著增加。   

1 i* R+ {' G+ m) o      Chaudhuri等比较了大剂量[10 mg/(kg "d)」和小剂量[1 mg/(kg"d)」环袍素A在治疗类风湿关节炎中的不良反应，发现小剂量组患者的肾损害、生殖系统的不良反应发生率明显较少(表124一4)。

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环袍素A的应用中，病例的选择十分重要。下列情况不宜选用环袍素A治疗:   
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      (1)肿瘤或癌前病变患者及有肿瘤(基底细胞癌除外)病史者，尤其是血液系统(含淋巴系统)和皮肤肿瘤。

       (2)难以控制的高血压。
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       (3)肾功能不全(血肌配异常)。

       (4)肝功能检查高于正常上限两倍以上。
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       (5)严重心肺功能不全。   
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      如有以下情况，应慎用:   
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      (1)年龄65岁以上。
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       (2)高血压控制尚可。  
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       (3)免疫缺陷(选择性IgA缺乏除外)。

       (4)肥胖。

       (5)合并使用:①可能影响环袍素 A代谢和生物利用度的药物;②有潜在肾毒性的药物(如氨基糖昔类药物、两性霉素B).
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6 j& U) d# T) f: u! F      (6)同时或曾用过烷化剂如环磷酞胺。

+ e5 b$ {. N% x" {) ^3 B' v       (7)癌前病变如粘膜白斑、单克隆高球蛋白血症、骨髓异常综合征。

       (8)急性感染可能需暂时停药。

7 H. g! a% v. |0 p( ?' g: U  M       (9)妊娠和哺乳。环袍素 A能通过胎盘。虽移植后患者的资料显示，使用环袍素A并不增加妊娠风险和畸胎率，但缺乏充分证据。也有个案报道可出现各种胎儿发育异常。因此，妊娠时是否使用环袍素 A治疗应仔细分析病情、权衡利弊后决定。该药物可分泌于乳汁中，正在用药的母亲不宜哺乳。

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环袍素A的应用中，强调严密监测。用药前应注意检查:①血压;②血肌ffF和(或)肾小球滤过率。血肌ffF应检测3次，取平均值作为基础值;③胆红素;④肝酶;⑤血钾;⑥尿蛋白。   
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      用药3个月内，应每2周检查肾功能和血压一次，稳定后可减为每月检查。但在药物加量期间或出现肾功能和血压异常时，则应加强监测。   

      肾功能异常时监测流程如图124一3.

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     出现高血压的患者，舒张压>95mmHg时需要治疗(包括非药物治疗)，但应尽量避免使用对环袍素A代谢有影响的药物。

) |/ `1 \3 k5 k( b- u( s1 {      血药浓度不需常规监测，但在可能有药物相互作用、患者依从性差或存在药物代谢异常的情况下，血药浓度监测是有效的监测手段。血样需在末次服药12小时后采集，一般取血2次，之间相隔 12小时左右。血药浓度在 50一300ng/ml间较为合理。
                                                                                          (  穆 荣   栗占国  )
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