122-第122章 金制刊和D一青霉映

可乐加水

目录：

2 X7 R" h1 ]( m0 T5 H第一节 金制剂（2楼）

第二节 D一青霉胺（3楼）

可乐加水

几百年来，金制剂一直被用于治疗多种人类疾病。1890年，Koch发现氰化金制剂对结核杆菌具有抑制作用后，金化合物就被用来治疗结核病。1929年，Forestier首先使用金制剂治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)并发现其又明确的疗效，开创了以金制剂治疗RA的先例，此后大量研究结果证实了金制剂控制RA的有效性。金制剂也用于治疗银屑病关节炎、幼年类风湿关节炎以及发病于成年时期的斯蒂尔病。1990年以后，临床上采用甲氨蝶吟作为治疗RA的二线药物，不仅可以口服，而且患者对此药的耐受性较好，因此金制剂的应用渐趋减少。
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   一、金制剂的药理学   
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" R' g1 b, F0 [      1.各种金制剂   

      金制剂药物中的金与琉基化合物的一SH结合形成多聚体，应用于临床的金制剂可分为水溶性和脂溶性两大类，两者的临床药理特性有所不同。金硫丁二钠(GSTM)和金硫葡糖(GSTG)临床应用最为广泛，GSTM和GSTG的含金量约为50 % o GSTM溶于水，注射后可被机体迅速吸收。GSTG溶解在油性基质中，因此它的吸收要慢得多，GSTG肌内注射后的一些不良反应可能与这一性质有关。金诺芬(auranof in )是一种含金量为29%的三乙基磷金化合物，可口服给药，但是金诺芬口服后的吸收率只有25%-30%。三种金制剂的化学结构见图122一1。金在体内始终保持一价状态，尽管各种金制剂中与金结合的配体各不相同，其药理学作用则基本一致。   
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      2.体内分布   

2 E8 n; j6 y6 w; N# e( Y      金在体内主要分布在网状内皮系统各器官，如骨髓、肝脏、淋巴结和脾脏等，也可分布于肾脏、肾上腺、滑液、脾、淋巴结等部位。接受注射治疗的患者，其皮肤内的金含量常常较高。

      3.药代动力学

7 n8 H$ C( {, U, E  h5 l* g4 ^+ S      水溶性金制剂肌内注射后迅速被吸收，注射2小时左右即可达到血液中的峰值。给予50mg后，平均血液峰值为7mg/L，数小时后血液浓度开始下降，1周后血浓度大约为3mg/L金硫葡糖的半衰期为 5.5天。金制剂持续给药，使血浆中金浓度上升，大约6-8周后达到平台。   

      金制剂肌内注射后，剂量的40%被消除，其中70%通过尿液、30%通过粪便排除。每周注射50mg金制剂，连续注射20周后，体内共蓄积金元素300mg。口服金诺芬的药代动力学与注射制剂不同。口服后大约20% -30%的金制剂在胃肠道内被吸收，其血液半衰期为11一31天，而体内药总量的半衰期更长。若每日口服金诺芬6mg, 20周后，体内金元素蓄积量约为73mgo   
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      4.作用机制  

      在体内和体外实验，金制剂对炎症过程、免疫调节、生化反应以及组织破坏都有所影响。在改善风湿性疾病方面，这些作用的重要性尚不清楚。金化合物直接抑制酸性磷酸酶、胶原酶、蛋白激酶C,磷脂酶C等多种酶的作用。金疗法导致免疫球蛋白的合成减少，类风湿因子及免疫复合物水平下降，使经典补体途径和选择补体途径失活;抑制淋巴细胞对有丝分裂原的增殖应答，减少细胞因子生成;也使得细胞对IL-1,IL-2、和7干扰素的反应受到抑制。在体外，金制剂降低了淋巴细胞对多克隆激活因子的增殖反应性，并可抑制成纤维细胞的增殖

& n2 D/ r! O3 f0 d+ S; @$ _5 ?8 F( z      类风湿关节炎患者接受金制剂治疗时，血液中的淋巴细胞数量减少，滑液中的T细胞和B细胞也有所降低。体外实验结果显示，金制剂对淋巴细胞DNA合成有抑制作用。如果在培养液中加人单核细胞，可以逆转金制剂对DNA合成的抑制，但事先金制剂中培养的单核细胞，则无上述的逆转作用，这表明金制剂通过干扰单核细胞的功能来阻断T淋巴细胞的激活。在体外实验中，金制剂亦可阻断由单核细胞及植物血凝素、刀豆蛋白A等其他纯化的蛋白因子导致的淋巴细胞转化。   

      金制剂能抑制鼠腹腔内的巨噬细胞所含的酸性磷酸酶,Q葡萄糖昔酶，以及人滑膜细胞内的组织蛋白酶，这表明金制剂可能通过抑制溶酶体酶来改善患者的临床症状。另外，金制剂对前列腺素炎症也有抑制作用。

   二、金制剂的临床应用   

  N4 Y5 D; O$ g      1.患者的选择
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      金制剂主要用于进行性多关节受累的类风湿关节炎患者，有时也用于少年型类风湿关节炎和银屑病关节炎的治疗，它可以缓解关节疼痛和晨僵，减轻肿胀和骨破坏，从而防止或减轻关节的功能障碍和畸形。另有研究也表明金制剂对类风湿关节炎的活动期也有较好的疗效，对于控制单关节和少关节类风湿关节炎也有一定疗效。对于伴有费尔蒂(Felty)综合征、干燥综合征、嗜中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多的类风湿关节炎患者，仍可使用金制剂。   
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, d" U/ c& x; |+ N" T# d      金制剂并非对所有类风湿关节炎患者都有效。金制剂不能修复业已存在的骨破坏和关节畸形，所以，使用金制剂适于治疗早期非破坏性类风湿关节炎的患者。   
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/ ?  w' [: F/ t      若同时患有肾衰竭，金制剂的使用剂量也需要谨慎调整。在妊娠期或哺乳期接触母亲体内金制剂的新生儿应当进行严密的监护。   
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      2.临床应用   
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      金制剂属于慢作用药，大部分患者需要使用2--6个月后才能显示出临床疗效。过去50年的使用已证明了金制剂治疗类风湿关节炎的良好效果。1961一1983年间报告的四组双盲对照临床验证结果表明，RA患者每周注射金制剂，各组均有显著疗效。1974年发表的一项为期24个月的双盲试验显示，每周注射金制剂，继之以每月1次注射的维持治疗，无论经实验室检验和临床观察均有显著的疗效。英国皇家风湿病学会在60年代的临床验证和美国学者在1973年的临床观察结果，亦均提示金制剂对类风湿关节炎的疗效明显优于对照组。另一组疗程 12个月的双盲试验对 174例早期破坏性的类风湿关节炎患者比较了每周给予50mgGSTM和每周肌内注射15mg甲氨蝶吟的不同疗效，用GSTM治疗的患者，症状得到缓解的占24 ;用甲氨蝶吟治疗的患者，症状缓解的比例为11.5%。在金制剂治疗群体中，因毒性作用而导致中止用药的情况显著增加。尽管如此，由于毒性作用而放弃金疗法的患者当中有2/3的人已有明显的改善，1/4的患者在坚持继续用药的12个月中有确信无疑的好转。   

      使用定量多病灶X线摄影术观察 23例病程不到8个月的RA患者的侵蚀发展和修复情况(患者从一开始或发病 6个月后进行金治疗)，发现那些经随机分组接受早期治疗的患者因侵蚀进展延缓而获得好转;6个月后接受金治疗的患者亦有所改善。1年以后，这23例患者中的16例不再有侵蚀的进展，或破坏得以修复。1989年和1990年发表的两项荟萃分析的结果表明，金疗法是有效的。此外，对 98例RA患者用药一年的随访也获得了关于金制剂疗效的有利证据，尽管其间中止用药率达36 。后来进行的另一项研究表明，用药疗程达2年的患者，其疾病被逆转的更多。口服金制剂虽然较注射给药毒性低，但疗效也相应下降。在芬兰，金制剂使用率很高。一项针对RA死亡率的25年回顾性调查表明，未使用肌内注射金制剂的患者死亡率较高(69.8%)，而长期进行肌内注射金治疗的患者死亡率较低(25.2%)。有一组303例类风湿关节炎患者的多中心随机双盲试验表明，口服金制剂对滑膜病变有中等疗效，患者的日常活动及生活质量有明显好转，且只有10%的患者因不良反应而中止治疗。有人报告金制剂治疗组中，出现临床效果所需时间大约为3-9个月，疗效可持续28个月。因此，如果金制剂治疗有效时，在没有明显副作用的情况下，患者应该尽可能长期使用。   
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$ c8 G( \3 s+ Z" P0 `# o      金制剂的给药途径可以肌内注射，也可以口服。口服时，副作用的发生率相对较小，但疗效不如肌内注射好。

      使用肌内注射的金制剂多为硫代苹果酸金钠(gold sodium thiomalate)或金硫葡萄糖(au-tothioglucose)。首次使用时应从小剂量开始，以观察是否有明显的不良反应，如果患者耐受良好，则可逐渐加大剂量，在全剂量情况下，每周1次，连续使用4一5个月，然后根据病人的表现决定是否继续治疗或调整剂量。在初次使用注射金制剂时，开始1-2天内，患者的关节症状有可能加重，这并不是停药的指征。   
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8 j: U4 S6 u. F" i      硫代苹果酸金钠成人首次剂量为每周10mg,2周后每周25mg，以后每周25一50mgo数月后根据病人的病情及耐受性开始减量至25一50mg，每 2周 1次;然后再减至 25一50mg，每3一4周1次。
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      金硫葡萄糖成人首次剂量为10mg, 2周后每周25mg，以后每周25一50mg。症状控制后可以逐渐减量，例如25 -- 50mg，每2周1次，然后过渡到25一50mg，每3一4周1次。   
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8 @0 b, x# U% `7 J$ l$ a) b      金诺芬(auranof in )是一种常用的口服金制剂，常用剂量是每日6mg，于早餐后1次口服，或早、晚餐后各服3mg。首次治疗时，可以每日3mg，连续服用2周，以观察病人对此药的耐受性。如无不良反应，改为每日6mg。如服6个月疗效不很显著，可以试服每日9mg，分3次服用。若口服此剂量2个月后仍无明显疗效，则应停止服用。   

) I! B; b* h5 ^9 W& Y6 X      金制剂起效较慢，因此疗程较长。金制剂的疗程以多长为宜，需根据患者的病情变化和服药过程中的患者的耐受性而定。若患者在症状缓解后停止用药，数月或数年之后疾病可能会复发，对这些患者再次施以金疗法，仍可减轻症状，改善病情。

   三、金制剂的副作用   

      接受金疗法的患者不良反应发生率高达40%，患者也常常因此而中止治疗。金制剂的副作用常在开始用药的6个月内出现。大部分患者中所出现的副作用并不严重，可以继续用药。金制剂不良反应的轻重与使用的剂量大小和疗程长短相关，若副作用不严重，可通过调整剂量加以克服。   
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      1.注射后反应   

      血管运动型亚硝酸样反应在所有的金化合物治疗中均见报道，在GSTM治疗中尤为常见(约4%)。此不良反应由血管舒张和低血压引起，在金治疗的任何阶段都有可能发生。患者在注射后数秒到30分钟出现一些症状:面部潮红、头晕、盗汗、疲乏、恶心、晕厥、偶有呕吐。患者若有潜在的脑血管及冠状动脉疾病，或正在接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗，则发生不良反应的危险性较高。这种情况一般为良性的、自限的，很少出现伴随低血压而发生的脑血管及冠脉血管缺血。处理措施包括及早发现、在不活动的部位注射、暂时减少剂量或改用GSTG。过敏性反应较少发生。   
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3 c0 I3 l3 [* K* l5 }4 D      接受GSTG治疗的患者注射药物后大约有40%的人会出现非血管舒缩性反应，如一过性关节痛、关节肿胀、易疲乏和身体不适。此反应在注射后6-24小时内出现，可持续1小时或几天。暂时减少剂量或改用 GSTG可避免注射后反应的发生，故不必因此而放弃金疗法。   

3 \2 ?* \8 D# D8 A' t: e# D5 X      2.皮肤与粘膜的反应   

      皮炎和口腔炎约占副作用的60%。金制剂引发的皮炎可发生在皮肤的各个部位，疹痒是主要临床表现，皮疹多呈红色，可有鳞屑。部分患者的唇、口腔以及咽部粘膜亦可出现白斑。当出现皮疹或两者同时发生时应当中断金疗法，直到皮疹消退。重新接受治疗时，先降低用药剂量，即每周注射5一10mg金制剂，如果毒性不再发生，可每1-4周增加5一10mg注射剂量。皮肤损害严重者可能发生剥脱性皮炎。金制剂的累计用药量达log时，极个别患者的皮肤出现灰、蓝变色，即金沉着性皮肤病。该病是无症状的，可能与色素沉着过量有关。

8 q/ b7 ?) ~( t) w      金制剂的成分对光具有敏感性。使用金制剂治疗的患者应该避免阳光直射，不要接受太阳灯照射、日光浴或含紫外线的用具。

' z& }% @- X% `# E- N      患者使用金制剂时可有口内出现金属异味、牙酿出血和头发稀疏。   
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      3.肾脏毒性反应   

      有些患者可有一过性的蛋白尿、显微镜血尿、肾病综合征等肾毒性反应。使用金制剂的患者有1%-3%可能会导致膜性肾小球肾炎，从而出现蛋白尿，一般在接受治疗的第一年发生。长期随访观察发现，88%的患者在4一18个月的间断治疗后，蛋白尿完全消失。当24小时蛋白尿超过500mg时需停止用药，直到蛋白尿消失。重新接受治疗时先采用原剂量的50%比较安全。
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0 u8 @2 }9 b2 M3 W, S      肾病综合征是金制剂治疗中的严重副作用之一，其发生率在0.2%一2.6%之间。在使用金制剂治疗过程中，应定期进行尿常规检测和肾功能试验。   

# z$ K) R! ~/ j% J1 V% M2 ?, C      4.对造血功能的影响

      金制剂可引起嗜酸性粒细胞增多、白细胞和血小板减少，以及再生障碍性贫血。接受金治疗的患者出现轻度嗜酸性粒细胞增多的比例高达30%。血小板减少较少见，发生率约为1%--3%，其出现的时间不定，可以在刚开始用金制剂治疗时，也可迟至18个月之后。虽然金制剂诱导的血小板减少有可能源于骨髓抑制，但多数病人的骨髓造血功能常属正常。据报道，金制剂导致血小板减少的患者中，有85%为HLA一DR3阳性者;而在类风湿关节炎患者总体中，HLA - DR3阳性者的比例只有30%.

     金制剂治疗过程中可出现中性粒细胞减少。当血中白细胞计数低于4.0 x 1护几时，应停止使用金制剂，直至弄清原因。尽管骨髓抑制的发生率不高，但是一旦发生其后果比较严重，重者可以导致死亡，因此在使用金制剂时，必须观察血象的变化。   
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- d6 Y- i9 o6 {8 W8 E- m6 L      5.其他毒性
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      金制剂可导致急性弥漫散性肺浸润，通常引起咳嗽、气短、胸痛、肺湿ON音。一般在累积金剂量达500mg之后可能出现这类症状。X线片显示有斑片状肺突变。停用金制剂并进行系统的糖皮质激素的治疗可使病情好转。  

( {" w& P2 e- C0 P7 P( z3 O: Z      患者在金制剂治疗过程中可以出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应。胃肠道的不良反应更多见于口服金制剂的病人中。
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) q9 W  ~6 T% G3 G) |- n      注射金制剂时，也可能出现高胆红素血症、转氨酶升高、碱性磷酸酶水平过高的胆汁淤积型黄疽。肝脏活检可见胆汁淤积、胆管栓塞及肝细胞空泡样变。肝脏坏死和胰腺炎在口服或注射金制剂时很少发生。
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; h7 K6 A: s/ {/ I3 i5 ?4 k: k1 \      金制剂对神经系统的副作用比较少见。可能出现格林一巴利综合征或眼肌麻痹。一般发生于给药3个月后。有人报告，排神经活检发现轴索退化和节段性脱髓鞘反应，脑CT检查显示有大脑脱髓鞘的征象。
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$ O" j9 x, ]; b; n- Z      当累积金剂量超过1500mg之后，有些患者会出现角膜和晶状体内金的沉积。四、金制剂治疗的监控    金制剂不适用于非类风湿关节炎的患者。伴有肺纤维化、骨髓造血功能障碍、肾脏功能不全、肝功能异常、出血性肠炎等患者应禁用金制剂。鉴于金制剂有较多的副作用，临床应用时应掌握其适应证和禁忌证，使用的剂量不能过大。对接受金制剂治疗的患者应该监测不良反应的发生，一旦出现不良反应，必须停药。金制剂从体内清除较慢，一般需要几个月的时间，因此在停药后短期内不宜重复使用。

      在治疗给药前应仔细了解患者是否有痰痒、皮疹、粘膜反应。治疗早期出现粘膜皮肤反应最好通过打断用药及严格调整剂量进行保守性处理，以期阻止严重的副作用的发生。在使用金制剂治疗开始前，应做血常规、尿常规、肝肾功能试验等检查，在用药过程中，应至少每月定期进行一次全面的血、尿常规检查和血小板计数，以及肝、肾功能的检查。出现蛋白尿和血细胞减少时，应迅速中断治疗并进行适当的处理。   

% i; B9 _5 r  q( u, s6 q      动物试验结果显示，金制剂可以影响胚胎的发育。因此，孕妇、哺乳期或短期内有生育计划的女性病人应该避免使用金制剂。

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D一青霉胺(DP)是青霉素酸水解产物之一。在风湿病学中用于类风湿关节炎(RA)的治疗。虽未明确标明，它也用来治疗全身性硬皮病。对早期进行性弥慢性硬皮病患者的疗效最佳。

   一、D一青霉胺的药理学   
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      1.化学结构  
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4 c% ]; Y' m) ^7 l; N. r6 d      DP是一种含琉基的氨基酸，但又不同于天然的半耽氨酸(图122一2)。其R一C的位置上被两个甲基取代。青霉胺可通过半合成方式由青霉素制得，也可通过完全合成法制备。临床上使用的青霉胺均为D构型。
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     2.生物化学

6 S3 ^$ w& u6 {) S( S: B' M6 s0 b      D一青霉胺的药理学特性源于其生物化学特性。它能够鳌合二价阳离子，如铜及其他痕量金属离子，故用于Wilson病和重金属中毒的治疗。青霉胺和磷酸毗哆醛反应，所以对维生素B6有拮抗作用。L一青霉胺的这种作用更为明显。青霉胺与胶原的醛基之间也可以发生反应，阻断胶原链之间的交联，这正是DP用以治疗硬皮病的生化基础。但上述作用是否可以解释DP在RA中的应用尚不清楚。   
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1 _9 p) I3 p+ ^      3.药代动力学和作用机制

      DP在胃肠道上部吸收良好。大约口服剂量的一半药物从尿液和粪便中排出。停药后尿中的游离药物很快就会消失，但氧化态的DP可持续存留3个月以上。血浆中的DP主要与白蛋白、a一球蛋白和铜蓝蛋白结合。在组织中，放射标记的DP主要发现于胶原结构、皮肤、肌腔中。   
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      DP治疗RA的机制尚不清楚。DP分子非常活泼，可能与很多分子发生反应。因此，不能仅仅根据体外实验的孤立结果来推断其抗风湿作用的机制。在实验体系中，DP既非抗炎药也不是免疫抑制剂，而且对关节炎动物模型也没性。它能够鳌合二价阳离子，如铜及其他痕量金属离子，故用于Wilson病和重金属中毒的治疗。青霉胺和磷酸毗哆醛反应，所以对维生素B6有拮抗作用。L一青霉胺的这种作用更为明显。青霉胺与胶原的醛基之间也可以发生反应，阻断胶原链之间的交联，这正是DP用以治疗硬皮病的生化基础。但上述作用是否可以解释DP在RA中的应用尚不清楚。   
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6 v% w4 f: F! A# j      3.药代动力学和作用机制   
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) E# O1 C  r1 P/ j3 m; @3 W      DP在胃肠道上部吸收良好。大约口服剂量的一半药物从尿液和粪便中排出。停药后尿中的游离药物很快就会消失，但氧化态的DP可持续存留3个月以上。血浆中的DP主要与白蛋白、a一球蛋白和铜蓝蛋白结合。在组织中，放射标记的DP主要发现于胶原结构、皮肤、肌腔中。  
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5 M* N0 o! I9 V0 K0 t2 o5 B0 a      DP治疗RA的机制尚不清楚。DP分子非常活泼，可能与很多分子发生反应。因此，不能仅仅根据体外实验的孤立结果来推断其抗风湿作用的机制。在实验体系中，DP既非抗炎药也不是免疫抑制剂，而且对关节炎动物模型也没有作用。治疗过程中，DP引起类风湿因子的滴度以及免疫复合物的持续下降。这些免疫球蛋白和复合物是B淋巴细胞的合成产物。
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   二、D一青霉胺的临床应用      

9 T4 l8 w5 f0 n! R3 U4 T+ M8 _      1.适应证   
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% a& h4 Q% ^8 G7 q+ R  }      DP适用于活动型RA的治疗，并选择性用于幼年 RA患者。1973年英国多中心临床试验的结果首次证实了DP治疗 RA的效能。1975--1985年间，DP的使用率最高，此后逐渐下降。目前，当抗疟药、甲氨蝶吟、柳氮磺胺毗陡、金制剂、环抱素 A以及这些药物的联合使用对RA均不能控制时，则采用DP进行治疗。DP对于那些具有关节外症状的患者尤其有效。患者关节外的表现主要有血管炎、费尔蒂(Fel-ty)综合征、淀粉样变、类风湿性肺病等。使用DP可成功地治疗甲氨蝶吟诱导的结节病(nodulosis)。对于血清阴性的脊椎关节病、银屑病关节炎及其他种类的炎性结缔组织疾病，DP没有作用。由于毒性反应的影响，DP并不经常作为治疗RA的首选二线药物。   
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# `3 b) d2 i" {1 k! x      2.疗效   

* D% R' g4 c, I4 h3 N      DP治疗敏感患者病情好转的方式与金疗法相似。用药6个月时，可观察到滑膜炎减退的客观迹象;敏感患者的红细胞沉降率、C一反应蛋白有一个渐进的改善过程，血红蛋白也有所增加;血清类风湿因子的滴度持续下降，而且通常与临床疗效密切相关。

' |* G8 p+ a5 L4 L6 p      在出现明显病情好转之前的8---12周潜伏期中，需要持续服用止痛药和抗炎药。用药期间可能会出现病情恶化，这就需要加大维持剂量，以使病情重新得到控制。治疗过程中可能会产生抗DP的抗体，这也许就是DP在某些患者丧失疗效的原因。通过免疫印迹可以在患者的血浆中检测到 DP交联蛋白，它可能就是产生DP抗体的抗原。   
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      3.剂通方案   

0 g. o$ K$ [0 `      D一青霉胺均为口服制剂。对RA开始的治疗剂量为125mg/d或250mg/d。据报道，同样剂量每周间日服用3次的疗效与每天服用有同样疗效，但副作用更少。一般患者至少服用3个月后才可达到满意疗效。   

      DP的吸收会受到食物、抗酸药物、口服铁剂的阻滞，因此以胃肠道吸收后的状态给药最为理想。服用DP时应在饭后或服用其他药物一小时后服用。一日量一次服用。   

8 r( ~8 z: _! s" \& E1 W0 @8 ?      4.禁忌证及其预防   

      妇女妊娠期禁服DP。如果患者在服用DP期间怀孕应立即停药，但妊娠结束后不再受限。有青霉素过敏史的患者服用DP不受影响。考虑到DP潜在的毒性反应，尤其是血液学方面的毒性，应明确向患者交待限定服用 DP的时间，不得自行改变疗程。对金制剂的主要几种副作用敏感的患者很可能对DP的类似毒副作用也很敏感。

   三、D一青霉胺的不良反应   

: c  t7 u3 \4 _: |7 n' l; Y: M      DP的不良反应是限制它使用的主要原因。降低剂量、减慢疗程可能使之受到较好的控制。但不管是采用最大维持剂量还是处于治疗期间，其他副作用仍可能发生。大部分副作用发生在治疗的头18个月内。有些毒副作用发生的事件并无规律，如再生障碍性贫血可在任何时间发生。金制剂和DP引起的毒性反应与患者HLA-8,HLA-DR3阳性有关，尤其在肾病方面。伴有干燥综合征的RA患者对DP的毒性作用有更高的易感性。抗DP的抗体与副作用的高发生率也有一定关系(图122一3)。

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      1.血液系统的不良反应   
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      毫无疑问，血液系统的不良反应是DP最为严重的副作用。已发现有粒细胞减少、血小板减少以及再生障碍性贫血。血小板减少与用药剂量有关，巨核细胞数目正常时，治疗可以继续;巨核细胞数目减少，可能是异质性和骨髓增生不良的预兆。用药最开始的6个月每2周进行一次全血的血小板计数，以后每月进行一次。当白细胞计数小于3.0 x 109/L或血小板计数小于10 x 1012/L时要求停止服用DP，直到副作用被确认。
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      2.肾毒性

      最常见的是膜性肾病，其次是免疫复合物沉积。蛋白尿也许是无症状的，也可能和肾病综合征有关。尿液分析应当与血液分析同时进行。   

+ Y& d9 F8 r- |% d" o7 |      显微镜下血尿通常是良性的，无须中断治疗。肉眼血尿应当考虑各种可能的原因以进行正确判断。如果找不到其他任何原因，则有可能是服用DP的结果，此时应立即停药。一般来说，很少发生急性肾小球肾炎。   

. t3 c+ e; |! }) O6 a! {      3.皮肤粘膜症状   

9 w3 x" q, T2 Z9 @; s/ B      皮肤疹痒以及各类皮疹最为常见。一般的皮疹可以通过暂时停药并服用抗组胺药物进行治疗。患者也有可能出现口腔溃疡和口腔炎，这些症状在减少剂量后即可消失。患者若出现大疤皮炎，有可能进而发展成天疤疮，应立即停药并进行适当的免疫抑制治疗。   

- x) @( T) l- n2 ]* {      4.其他不良反应   
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9 ?( P; v* w- E- E- L      DP导致的胃肠道症状并不严重但通常是剂量限制性的。随着治疗的继续或暂时的剂量降低，厌食、恶心、味觉减退、味觉消失、金属异味等症状就会消失。也有人报道过胆汁淤积型黄疽的发生，但严重的肝脏毒性极为罕见。   

      肺部并发症也很少见，但曾有人报道过肺出血一肾炎综合征以及DP相关的闭塞性细支气管炎。一旦出现带有吸气干哆音的呼吸困难，即应想到这种严重毒性反应的可能。   
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      DP偶尔也会引起神经肌肉疾患。重症肌无力是其中最常见的一种，它与特发性重症肌无力是完全相同的。患者体内产生抗乙酞胆碱受体的抗体，故患者对抗胆碱醋酶的药物有所反应。重症肌无力通常伴有眼部症状，停用DP后可以逆转，但要完全不依赖于抗胆碱醋酶的药物还需要几个月的时间。特发性重症肌无力与HLA-DR3和HLA-B1有关;而DP诱导的重症肌无力却与HLA-DR1和HLA-Bw35密切相关。DP亦可导致多发性肌炎。
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+ l/ n. E" _3 U8 K      使用DP治疗其他疾病时，如肝豆状核变性、胧氨酸尿等，患者也会出现自身免疫性疾病的症状。这就表明是药物作用而并非RA患者的另一种免疫反应。DP治疗时，也可能导致胰岛素自身抗体和胰岛素受体抗体的产生。DP诱导的红斑狼疮很容易辨认，这类病人与其他的药物诱导的狼疮患者不同，他们产生抗自身双链DNA的抗体。   

. }9 \1 e6 o: I$ b* b      短时间的DP治疗常会有药热反应，而且伴随有麻疹样皮疹，再次使用 DP时，该副作用也会复发 。
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   四、其他琉基化合物  

1 ]  e( o8 h' c" q% g5 x7 j# L      为寻找一种与DP类似的、对RA有良好治疗效果的琉基化合物，并且又具备较高的安全性，已做了大量的工作。在日本研制的布西拉明(bucillamine)具有与DP类似的分子结构。临床效果显示，它对RA的疗效与DP一样，但副作用较少。布西拉明及其代谢物对人T细胞有两种免疫抑制作用。     
  T: X2 e( V4 P- Y" o0 i7 D                                                                                 (  张德昌   郭 磊   张江林   黄 烽  )
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