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120-第120章 抗疟药

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发表于 2008-11-20 14:14:20 | 显示全部楼层 |阅读模式
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目录:- |+ b! j& D1 o) [
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第一节 历史回顾 (2楼)9 \8 o8 l2 [' U% n4 ~

- U0 \3 a( S* u% D第二节 抗疟药的定义和化学结构(3楼)# u* \6 w7 _6 \( u! {

# ~, M7 p- r; p6 a0 Z第三节 抗疟药的药代动力学 (4楼)* ]. Y0 P8 L7 t
, Y% R8 X  G1 p
第四节 抗疟药的药理学作用(5楼)" N  O; K+ {4 x

; f- @* ]; d5 g第五节 抗疟药的临床应用 (6楼)
5 u3 s% t8 U5 v+ B4 W' ]+ {2 b1 j% L: H  ^: q
第六节 抗疟药的副作用和毒性(7楼)
2 _9 N! d/ {6 a5 M( c- k+ X( k; Z$ _5 I: {' e$ E
第七节 抗疟药的用药原则(3楼)
 楼主| 发表于 2008-11-20 14:14:50 | 显示全部楼层

120-1-第一节 历史回顾

抗疟药来源于秘鲁的金鸡纳树皮。早于17世纪,犹太传教士把这种树皮带到西班牙,用来治疗某些发热病例。至1880年,Pelletier等从中分离出活性物质— 奎宁和金鸡宁。1894年,伦敦内科医生Payne在他的研究生毕业论文中第一个描述用奎宁治疗风湿病获得成功。20世纪上半叶,这类药物的化学合成获得成功,提高了它们的治疗效果,从而推动了抗疟药用于风湿病尤其是红斑狼疮的治疗。1940年,俄国人Prokoptchouk第一个发表了阿的平治疗红斑狠疮的较系统的报告。可惜他的论文系用俄文写成,当时鲜为人知。1951年,Page发表了用阿的平治疗红斑狼疮(lupus erythe-matosus, LE)获得成功的报告。在所报告的19例中,17例的皮损获得改善,2例合并类风湿关节炎也得到缓解,1/3病例的全身症状全部缓解。在他的成功报告影响下,多个研究组用抗疟药治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA). 1957年,Bagnall等报告用氯喳治疗RA108例,36%获得病情缓解,35%明显进步。同时,有人报告了用经氯唆获得疗效相同而副作用较少的结果。随着使用病例的增加和使用时间的延长,这类药物的毒性也逐渐暴露出来。1959年,Hobbs等首先发现,抗疟药可引起视网膜病变,导致病人眼睛失明。1964年,西方4种主要医学杂志为此提出,抗疟药会引起失明的警告。1976一1978年间,英国药典明文指出:“氯哇的疗效有限而毒性常见且严重,如发生不可逆性视网膜病变等”。可是,随后对抗疟药的毒性和疗效的详细分析研究结果表明,这个结论的根据不足。医生们发现,只要适当减少药物剂量,视网膜病变是可以避免的。因此,抗疟药至今仍被较广泛地应用于LE和RA等的治疗。
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 楼主| 发表于 2008-11-20 14:15:46 | 显示全部楼层

120-2-第二节 抗疟药的定义和化学结构

“抗疟药”作为抗风湿病药时,易令人产生某些误解。实际上,这类药仅指喳琳类化合物如氯喳和经氯哇及叮AZ化合物如阿的平等,不包括乙胺v陡和周效磺胺等抗疟药。此外,氨苯矾等药物虽也有一定的抗疟和抗RA作用,然而它们既不称为抗疟药也不称为抗风湿病药。   
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      这类药物的品种和化学结构见图120一to奎宁为这类化合物的亲代化合物,8-氨哇琳及其衍生物和4-氨喳琳由于毒性大,现在不再应用。当前应用的为轻氯唆和氯唆。羚氯唆是氯哇侧链的叔氨基氮上的乙基被一个经乙基所取代的产物。阿的平是一个 9-氨基叮A2化合物,既往用于盘状红斑狼疮(DLE)的治疗,因易引起皮肤黄染及肝功受损,使应用受到限止,现已不用。
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 楼主| 发表于 2008-11-20 14:16:08 | 显示全部楼层

120-3-第三节 抗疟药的药代动力学

40年来,有关其血药浓度和半衰期等重要药代动力学参数的报告很多,但其结果各家差别很大,很难比较。导致差别大的原因很多,除研究设计、测量方法和口服剂量不同外,主要归因于个体差异。口服后迅速被吸收,也很快进人组织,在体内分布很广。轻氯唆吸收半衰期是4小时,平均吸收73%.   
' \& n! A' d- t4 p, m8 A+ p* q# A/ h7 O
      Tett等用现代的药物分析技术发现,药物吸收后,3.4个月才能在全血中达到药物稳态,全血中经氯喳的浓度为2tg/L,而血浆中浓度只有0.25tg/L,只有全血浓度的1/80 50%以原形从尿中排出,1/3通过其侧链终端上氨乙基的降解,代谢成脱乙基衍生物。当尿液酸化时可增加从尿的排泄率。约9%从粪便中排出。最后一次服药后5年,在血浆、红细胞和尿内,仍可检测到少量氯喳。
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" I1 |' u2 ]- b( x2 \. {5 `% ]      在实验动物和少量人体标本中,发现氯哇或轻氯喳在组织中的浓度远高于血浆浓度。服用经氯喳的RA病人体内,其单核细胞内经氯喳浓度高于嗜中性粒细胞。在试管中,单核细胞摄取的经氯喳也高于淋巴细胞。4-氨基喳琳在眼内沉积,对解释视网膜毒性有重要意义。有人观察到,药物在白化病大鼠眼内的浓度介于肌肉和心脏间,而药物在有色大鼠眼内的浓度高于其他组织达 10一20倍,提示这类药物容易沉积于带色素的虹膜和脉络膜上。此外,在大鼠肝脏溶酶体内有较高浓度的药物,对解释药物的作用和毒性机制有重要意义。
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 楼主| 发表于 2008-11-20 14:17:24 | 显示全部楼层

120-4-第四节 抗疟药的药理学作用

抗疟药影响风湿病发病机制中的某些生化和生理过程,然而其药理和毒性作用的确切机制仍然不完全明了。虽然各种抗疟药的作用是相同的,也有证据显示即使化学结构相近的氯唠和经氯喳,也有不同的作用。关于抗疟药的作用列于表120一l.& h6 Y8 Y9 n" o0 B; g

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2 N0 U  H. b$ V$ `1 {
   一、基本作用. Q1 y$ K9 T( a
* g: |: ?; a; S& f" y3 H9 T
      抗疟药复杂的抗炎和免疫学作用,可能是以一个或一个以上基本作用的结果。它们是一种弱碱基化合物,进人细胞的亚细胞间隙,提高那儿的pH,改变包括细胞溶酶体、核内体和高尔基复合体等酸性微环境,干扰那些依赖酸性环境的酶的活性,从而干扰细胞的功能,抑制T和B淋巴细胞功能,影响单核和巨噬细胞中抗原过程,也就是影响炎症过程和免疫连锁反应。  , [  w! l  [% S( n  ~) h) C, b
: f0 l7 u7 T( T  R) l
      氯喳能降低包括在风湿病中起重要作用的磷酸醋酶A在内的多种酶的活性、降低前列腺素的合成和减少白三烯从肺脏的释放。氯哇有稳定溶酶体膜和抑制溶酶体酶释放的作用。溶酶体酶活性的降低,阻碍一些酸性水解酶受体的再循环过程。溶酶体功能的改变除了降低炎症外,还可能参与药物的某些毒副作用的发病机制。
0 A# }% ]& a1 B: p3 y# S% j' C) \% D3 P: f+ N) ^+ _
   二、抗炎作用    9 @" ^, }) l5 s, M

3 h9 c3 V0 Q8 V6 \2 L* m      影响炎症的某些基本过程。有人发现抗疟药抑制嗜中性粒细胞的趋化性和吞噬功能,抑制成纤维细胞的生长。在大鼠关节炎模型上,可观察到抗疟药及其他慢作用抗风湿病药(SAARD)都能降低血浆纤连蛋白(fibronectin)水平,也能抑制结缔组织沉积。  * ?8 z# M' ^3 S# [1 [

# K; F# {. l; m1 U8 X' |      抗疟药保护皮肤免受紫外线损伤,阻断紫外线照射引起的组织异常反应,可解释红斑狼疮皮损改善的原因。因为紫外线会使皮肤内DNA变性,产生具有较强抗原性的胸腺嗜陡二聚体,刺激机体产生抗DNA抗体,继而引起皮肤和内脏的炎症病变。    7 B: m" j' }; |. w( W# e/ E0 H

$ r* ^  u5 q  ]0 h; x5 c4 Y   三、抑制免疫  
! d$ D7 r( y! e' c0 v- p" P( r$ w  }' R8 B* r: n
      抗疟药在多方面影响免疫过程的多个环节。在动物体内,抗疟药不能直接抑制外源性抗原产生抗体,在 RA病人中,抗疟药使类风湿因子(RF)滴度下降,病情好转。试管中,氯喳抑制抗原和抗体的相互作用和免疫复合物的形成。用氯喳治疗的RA病人,可发现免疫复合物水平降低。   
0 {: {. f' q% p& c% b* d5 e+ @- |! ?/ v  A. N0 `, W0 O: w# P
      Fox和Kang发现抗疟药提高细胞内质网中pH,阻断自体抗体的产生,可解释经抗疟药治疗效果好的风湿病人体内为什么测不到RF.    + W2 `* L7 z) s# Y
+ s2 z4 [+ i4 Q  l" K
      抗疟药干扰免疫细胞功能。氯喳抑制培养的人淋巴细胞的增殖反应。治疗后病人的淋巴细胞对植物血凝素(PHA)的反应降低,体内外试验都证明,自然杀伤细胞活力被抑制。对淋巴细胞膜受体和细胞因子研究进一步证明,免疫功能的改变对RA的发展是至关重要的。抗疟药阻断 IL-1, IL-6, TNF-+和 IFNy的产生,还通过降低细胞因子mRNA的表达,限制它们释放人血浆和全血中。氯喳还降低 IL-2产生和T细胞对它的反应性而抑制T细胞增殖。   
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2 l2 F& O+ X4 c4 b       抗疟药还可增进正常人或系统性红斑狼疮(SLE)病人淋巴细胞的凋亡。抗疟药还影响细胞核内的某些反应。例如,氯哇通过其隆琳环与DNA上磷酸基团和核昔酸碱基相结合,形成氯唆-DNA复合体,从而稳定DNA,阻断脱氧核糖核酸酶的解聚作用,抑制DNA和RNA的多聚酶的活性,妨碍 DNA的复制。通过与DNA底物相结合,阻断DNA和抗 DNA抗体间的反应。这可能是 LE细胞现象被抑制的原因。+ W& E( G% Z  b

4 d) ?2 w1 ^1 \9 W( {9 I6 O   四、其他作用    3 Q/ d/ v; L3 n- a# B( v0 X. i6 L

: l$ {9 i! w* |1 {8 }1 Z: R: l: q      1.抗感染因子   
# C6 A; M# b! b
  P4 V1 Q- c7 V' G      抗疟药除有抗疟原虫的作用外,还有抗其他感染因子的作用。例如,氯喳能抑制某些细菌繁殖和保护培养的组织细胞免受病毒感染等。因某些感染因子在风湿病的发病过程中占有重要位置,抗疟药的这种作用对风湿病的治疗也有一定意义。    5 q/ e4 L7 z6 C  t

/ i- r1 V/ n$ T- p  R      2.光保护作用     m7 N) ?7 b, y4 L! ]. j. t
) r" P! @, @& l( `& i' y) `
      抗疟药保护皮肤免受紫外线损伤。
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 楼主| 发表于 2008-11-20 14:19:23 | 显示全部楼层

120-5-第五节 抗疟药的临床应用

一、盘状红斑狼疮   
5 o0 N$ M, U% v+ g2 W4 K
( r  g4 t: A# g- _6 L6 a      抗疟药对盘状红斑狼疮(DLE)的疗效较显著,尤其对糖皮质激素治疗失败的病人。常用的抗疟药有氯喳和经氯唆。一般在治疗4一8周后开始有效,数月后95%病人可获临床改善。然而,停药后可以复发,再治疗仍可有效。
5 K, [$ Q' i8 L5 u) c7 g
- _5 e) o4 N4 W$ P* j   二、系统性红斑狼疮    % M$ U; T( K1 H" m* D$ g
& P. q$ {6 l2 N$ z1 a% {
      抗疟药对系统性红斑狼疮(SLE)的效果不及DLE,但有助于皮损和关节炎的缓解。对亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)的关节炎、发热、白细胞中度下降、轻度蛋白尿、LE细胞现象阳性及皮损消退等均有显著疗效。对严重的SLE,不宜单独使用,可与其他药物合用。随机双盲法研究证明,糖皮质激素加抗疟药的治疗效果(对皮肤病变或全身症状)均高于单用糖皮质激素组,且可减少糖皮质激素的用量。
( u7 x) R& w: a5 `% c2 U- _8 o5 y; s% g  J/ Q' O
   三、类风湿关节炎& T6 F4 a* c+ M& ^. t
5 R" X5 u9 H2 J* F
      抗疟药可缓解 RA病人的关节疼痛和肿胀,抑制组织结构损伤,为一种慢作用抗风湿药(SAARD )。一般治疗6-12个月才开始见效,显效后可维持数周至数月。适用于RA的早期或非活动期,尤适用于非类固醇抗炎药不能控制的病人。据24篇文献资料分析,总有效率为60%--'80%,20%---30%无效或甚至更坏,因副作用停药者为 8%,大多发生在头几个月内。随机双盲法研究结果表明,抗疟药的疗效略低于甲氨蝶吟(MTX )、硫哇嚷吟、肌内注射金制剂和青霉胺等,与口服金制剂和柳氮磺胺毗咙的效果相近,而副作用较上述药物为轻。- _2 i" z6 @9 ?( u8 Q9 \, s+ a% q

3 Y3 U9 Z$ h' f   四、其他结缔组织疾病    , E  @: b, q. l( {- E# M& V8 S6 d
0 F- Z( P! T" }+ r( f
      对银屑病、幼年 RA、儿童皮肌炎、儿童SLE、嗜酸性筋膜炎、腐蚀性骨关节炎、焦磷酸钙结晶沉积病、干燥综合征以及病毒性关节炎等,均有一定的疗效。
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   五、联合用药6 a& ]  l' i4 U1 q
5 p  X! B' p" ]' ?7 x, Y
      抗疟药与其他抗风湿药的作用机制不同,原则上,它们之间两种或三种联合用药均可提高疗效,但是有些药物的联合,它们的毒性也会有相应的增加。临床经验认为,抗疟药与糖皮质激素合用,可提高疗效并减少糖皮质激素的用量,常作为递减糖皮质激素剂量时的辅助药物。抗疟药与甲氨蝶吟、青霉胺或柳氮磺胺毗Ash联合,疗效有所提高。据统计,经氯喳与甲氨蝶吟联合者占美国全部RA病例的25%以上,轻氯喳与甲氨蝶吟联合可降低甲氨蝶吟的肝脏毒性。与口服的金制剂联合,也可提高疗效,但与注射金制剂联合,因副作用而停药的病例比单用组增加。此外,与环抱素A、环磷酞胺、或硫哩嚓吟联合,似可提高对顽固性RA的疗效。
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 楼主| 发表于 2008-11-20 14:20:20 | 显示全部楼层

120-6-第六节 抗疟药的副作用和毒性

抗疟药的副作用和毒性反应是由其日剂量决定 的,经氯喳的毒性约为氯喳的一半。Scherbel等分析了805例用氯喳(250 - 500mg/d)和经氯01 (400 - 600mg/d)的病例,发现有副作用者440例,占55 。在发生副作用的病例中,67%为一过性,可自然消失,26%需要减量,只有7%要停止用药,说明发生严重毒性反应者并不多。如果把剂量控制在氯喳250mg/d,经氯哇400mg/d,副作用发生率又可明显减少。有人用经氯喳治疗RA, 200mg/d与400mg/d作随机双盲法比较,两组的治疗效果没有明显不同,而200mg组的副作用发生率仅为400mg组的1/3,没有1例视网膜病变。
: I- i' J1 J% K+ y# b. C" |
! c" r" P( c8 n& d! w   一、胃肠道反应   
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      多见厌食、胃烧灼感、恶心、呕吐和体重下降,多见于用药初期。腹胀、腹泻或腹部不适感也不少见,未见胃肠道出血。偶见肝功能受损。; i6 u: F3 G; D2 o' B2 I) j
$ i; g7 R7 c" W) R; _$ u
   二、皮肤和头发受损   
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0 r; D% ^/ c+ \% z* h2 ?2 A      多见苔鲜样、尊麻疹样、麻疹样和斑丘疹样等皮疹。皮肤或头发出现灰色低色素或蓝黑色高色素等色素改变,多见于治疗日期长或剂量高的病人。很少见脱发。   
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   三、神经系统症状  9 o7 b6 Y. b2 ?* |% o, l. y. O

  p: j/ e) @1 S5 z      偶有头痛、头晕、失眠和神经紧张等,多不严重且可恢复。   
# v  T% T' w+ {; S% P
+ U0 n& j0 b5 y5 Q2 D% d   四、眼病变    $ D' L4 s+ q: ^" [5 u6 |$ n

% }' i. w, E; V/ _# E2 ]      有以下三种表现:    $ [1 ?7 U' f' u

) A! X4 L1 H  g% V     1.眼球调节反射障碍  : l: L# u: P- \+ M7 h4 Y0 `
* L7 V0 M8 v0 j0 v
      病人发现近看不能很快聚焦或看东西模糊,可能是直接影响眼睛调节中枢的结果,也不排除影响外周眼肌。偶见复视,可能因眼肌麻痹所致。   
" j9 r2 Z# X+ K- N+ r9 y
$ o6 l* ]- D! w- _' P+ N* |      2.角膜沉积    . W! n; b  M9 c

6 d: E( n1 c* H6 b3 C6 ~- @! O' z7 F      抗疟药沉积在角膜上,可能出现虹视现象(halos around light)。这种现象也见于青光眼,需与糖皮质激素类药治疗所引起的青光眼症状加以鉴别。   
8 H+ S1 U1 |) @+ n* G+ T( q/ h
0 U, I$ d" ~/ L- k! }6 u% Q      3.视网膜病变   
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3 Q& U' |3 L; I6 k+ F, R      可影响病人的视力,从视力减退直到完全失明。其特征为视网膜上呈点状、斑状或团状的色素沉积。偶见典型的Bull眼病变,视野从周围向中间变窄直至视野完全丧失。其病因可能是4-氯哇琳与视网膜上皮黑色素结合,减弱色素保护功能,最终导致视力丧失。另一可能机制为药物使溶酶体功能失常,导致视网膜色素上皮异常。视网膜病变又可分斑状病变前期和真性视网膜病变两类。前者实为后者早期,视网膜上呈现轻微的点状的色素沉着,对红色视标丧失视野,停药后常可恢复。后者视网膜上色素改变更加明显,可出现Bull眼睛病变,对白色视标丧失视野,视力受损,严重者视力完全丧失。很少有改善,即使停药仍会发展。    ; u% |( v1 W) k4 _! {# E
$ m! ?% M* i% r! T- g2 D
      前两种异常表现较常见,尤见于高剂量时。停药几天后,常可消失,为良性病变。. z% ]* z" G5 }' S4 j0 @
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      我国余碧娥等随诊用经氯喳治疗6个月以上的RA病人39例,只发现3例(8 )出现视野范围缩小,其中1例伴有视敏度降低,未见视网膜病所表现特征性的盲点等严重损害。发现眼科不良反应的发生可能与累积剂量相关,从而认为经氯哇治疗半年以上,累积剂量超过100g者,应进行全面的眼科检查。  & q/ Q# i9 O9 D5 T7 @
2 R' A- Q# D5 o
      预防视网膜病变发生和发展的措施是:首先严格控制抗疟药的日剂量;其次定期进行眼科检查,一旦发现异常,立即停药,可防止病情发展。眼底和视野检查均有很高的准确性。眼科推荐的一种病人自检工具叫棋盘格表(am-sler grid)(图120一2),使用方便又有一定的准确性。病人每周自检1次,如发现异常,再去医院作进一步的眼科检查。如无异常发现,则可延长去医院检查的时间。
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4 X2 h2 x. L& D3 i- Z% p# P   五、其他   
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! k5 H. |, `! ^, R9 |- K" t! u      个别病例可发生心律失常、肌无力、粒细胞减少和再生障碍性贫血等。文献上有因服药过量发生循环衰竭和死亡的报告。
' H5 m0 H, a$ m( g1 e
$ [# X# a- `9 w  z" E5 k      妇女妊娠时能否用抗疟药的问题既往有过争论,现在的意见已经趋向一致,即对怀孕妇女,原则上不推荐抗疟药,因为抗疟药能穿透胎盘,曾有抗疟药影响孩子听力的报告。如果怀孕时已服用抗疟药,尤其病情已经稳定者可继续服药,不要因为怀孕而停药。因为停药可能使病情活动而危及胎儿,其危险性超过服药。  7 P( x  Y) x7 v+ T8 `# r* x

. K5 r- N- o4 H3 G7 }      此外,肾功能不良的患者,服用抗疟药会增加发生毒性反应的可能性,因药物从尿排出受阻,增加药物的体内蓄积,应适当减量。60岁以上病人因眼睛病变的发生率本来就较高,应尽量不用抗疟药。1998年,Block等特别强调,服经氯唆剂量不超过6 . 5mg/kg,如无肾功能不良或非老年患者,并且棋盘格方法自检正常者,可以延长复查时间,最长可到5年。
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 楼主| 发表于 2008-11-20 14:22:40 | 显示全部楼层

120-7-第七节 抗疟药的用药原则

前已提到,视网膜的毒性反应限制抗疟药的剂量。提高剂量,虽可提高疗效,然而毒性反应也相应提高。当前国内外常用的剂量为:经氯喳400mg/d,氯喳250mg/d。如按体重计算,每日剂量分别为6.5mg/kg和4mg/kg。把剂量控制在这种水平以下,一般是比较安全的。但是因为服药时间很长,累积剂量很高,也有视网膜病变的可能性。定期做视野和眼底等检查,能及早发现早期的轻微病变,及时停药。因此,眼科检查已成为常规(表120一2).4 Q6 O& D) {+ m' T: y) M+ C- k
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) Y6 Y% n! b* q+ Z9 Z% _' Z120-2A.jpg1 V: ]3 P" U$ {
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     按照表120一2中规定,病人在服药前应先做视野检查,确定病人服药前的视野基线,然后每6个月做一次眼科检查。如检查中发现任何一种异常变化,立即停药,可避免受监察病人发生严重的视网膜病。由于病人接受抗疟药初期副作用较多,疗效又不能很快显示,如病人对副作用能耐受的话,应劝病人坚持服药满6个月,再决定是否停药还是继续治疗。显效后继续用到病情缓解,然后适当减量,控制病情在稳定期。   
1 n% `4 \2 K$ K# Q8 C& j
$ j& y* \: t; B+ \' V      综上所述,抗疟药治疗各种风湿病都有一定疗效,副作用较其他抗风湿病药为轻。采取控制剂量和定期眼科检查等措施后,眼视网膜病变的发生率很低,因此,国内外仍被广泛应用。                ! b  _% o  s/ G
                                                                                       (  叶益新   张江林   黄 烽  )% q/ E* }$ x* y3 A6 N
     参考文献
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4 R, }; F& W7 @& ^# H* G, q      叶益新,汪中.抗疟药.见:蒋明,朱立平,林孝义主编,风湿病学.第一版,北京:科学出版社,1995. 1798一1806 # C# o- u- u1 I& F. E6 B. H

* y& F) Q& V$ z! q) P, S" g     余碧娥,方丽.经抓唆的眼科不良反应分析.中国新药与临床杂志,2001. 20(3):235一236
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