119-第119章 硫吐漂冷

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20世纪60年代初，硫哇嚓吟(azathio-prine, AZA)和6-琉基10,吟(6-MP )等一组抑制嗓吟和09咤代谢的药物陆续用于治疗各种与细胞增殖相关的疾病。最初，6-MP被用于治疗肿瘤，同时也发现其对自身免疫病有效。此后为了克服6-MP在体内很快被代谢的缺点，又于1957年成功合成了硫哇嚷吟，又名依木兰。1964年首次报道AZA可用于类风湿关节炎(RA)的治疗。1981年本品被美国食品和药品管理局正式批准用于RA的治疗。此后陆续有人做了多种探索，将AZA试用于系统性红斑狼疮、炎性肌病和银屑病关节炎等自身免疫病的治疗，并取得了一定成效。
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目录：

" E1 ]* D/ `5 d6 f第一节 硫陛漂吟的理化性质（2楼）

第二节 硫哩嚷吟的药代动力学（3楼）

第三节 硫哩漂吟的药理学作用 （4楼）
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& ?- T% T9 B7 p. o* S第四节 硫哇嚷吟的临床应用（5楼）

# N( y6 D: u" Y# O2 r+ |( h5 m第五节 硫哩漂吟的不良反应（6楼）

第六节 硫哩漂吟的用法及注意事项（7楼）

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硫哇嚓吟原药是淡黄色粉末或结晶性粉末，熔点为238r-。无臭，几乎无味，微苦。不溶于水，微溶于醇、氯仿，在稀氨溶液中易溶，但溶液不稳定。结构式见图119一1.

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口服硫哇嚷吟在肠道内吸收迅速且完全。吸收人血后，迅速分布全身。血浆药物浓度较低，约lmg/L，血药浓度与临床效果关系不大。在服药后 1小时左右血药浓度达峰，血浆半衰期3-4小时，中等蛋白结合水平，约30 。可透过胎盘。硫哇嚓吟需在肝脏和红细胞内，在谷胧甘肤作用下转化为有活性的 6-琉基嚓吟才能起效。6-琉基嗓吟的代谢产物有多种，包括有细胞毒作用的6一次黄昔酸及其衍生物6-硫鸟昔酸。其代谢过程主要有三种酶参与，即次黄嗓吟一鸟嗓吟磷酸核糖转移酶(HGPRT),琉基嚓吟甲基转移酶(TPMT)和黄嚷吟氧化酶(XO)。   
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2 H0 {1 q  N! h- a      硫哇嗓吟主要经肾脏排泄。大部分硫哇嚷吟和6-琉基嗦吟通过X0催化，最终以6一硫尿酸的形式从尿中排出，10%以原形排出，所有未转化原药和代谢产物均可被排出。   
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      任何影响硫哇a吟代谢相关酶活性的药物或代谢酶缺乏的遗传性疾病均可增加其毒性，降低其效果。TPMT活性与遗传有关，有1/300的人该酶活性很低，更易出现不良反应。Lesch Nyhan综合征缺乏HGPRT或其他缺乏TPMT的遗传病，也可导致其毒性增加。别嗓醇是XO抑制剂，可导致药物蓄积，提高6-琉基嚷吟的生物利用度。尽管并非所有联合用药的患者都出现明显的6-MP药代动力学改变，但一旦出现常较严重，甚至可导致死亡。因此，临床医生应对该问题充分认识，并引起足够重视。

      尽量避免同时用药，即使必须同时使用，应将硫哩嚎吟剂量减少至常规剂量的1/3一1/4，并加强监测。  
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, o, c/ O5 k) t+ D9 m/ P      虽然该药主要在肝脏代谢，但肝功能对药物代谢影响并不大。一些肝功异常的患者药物代谢完全正常，但在慢性肝病者更易造成肝损害。肾功能不全的患者药物半衰期延长，但无显著临床意义。

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硫哩嚓吟主要作用于细胞周期的S期，是细胞周期特异性抗代谢药物。在细胞毒作用方面，作为嗓岭类似物，硫ul pffil吟的主要作用机制是其首代谢产物— 6-琉基嚓岭抑制核糖核昔酸的代谢。因其转化过程较慢，故起效较慢。   
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      6-琉基嗦吟需被HGPRT代谢为伪核昔酸— 6一硫次黄昔酸才能起效。后者通过抑制嚷吟碱基对的相互转化，即由次黄嘿吟核糖核昔转化为腺'0?吟核糖核昔和鸟嚓吟核糖核昔的过程，阻断腺嚓吟和鸟嗦吟的补充合成途径。淋巴细胞较其他细胞更为依赖此条offil吟合成途径，因此对硫哇嗓吟较敏感。此外，6一硫次黄昔酸还反馈性抑制次黄昔酸，影响次黄昔酸的合成，从而抑制*'吟碱基对的生物合成。在大剂量时，少量的6-琉基嚎吟还可以6一硫鸟嗦吟的形式整合人RNA和DNA，抑制腺嗓吟和鸟嗦吟的合成。硫哇嗦吟通过上述三条途径最终影响DNA, RNA和蛋白质合成。此外，Kerstens等发现在硫哇凛吟治疗的类风湿关节炎患者中，淋巴细胞的5一核昔酸酶(5-NT)活性下降，而嗓吟核昔磷酸化酶(PNP)活性升高，认为硫哇凛吟还可能通过抑制嚷吟相关代谢酶的活性发挥治疗作用。   
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7 `* S! y; q6 u4 t+ j      在免疫抑制方面，本药可同时抑制两类淋巴细胞的母细胞，故兼能抑制细胞免疫和体液免疫反应，对T细胞的抑制更为明显，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。

' N( l8 d/ a  `! }. H3 C   一、体液免疫方面   
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      硫噢嚓吟可抑制抗体产生，尤其是IgG的产生，对T细胞依赖抗原的应答更易抑制。在系统性红斑狼疮的患者，硫噢嗦吟可减少自身抗体的产生，并有报道在类风湿关节炎患者可降低类风湿因子(RF)水平。   
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7 n1 T2 A! b  L& K      Levy等报道，在用药数月后免疫球蛋白才明显下降。早期的体外试验证明，在抗原刺激前12一15天时给予硫哇嚓吟并不影响免疫球蛋白的产生，而在抗原刺激后48小时内给药最为有效。这主要是因为淋巴细胞在抗原刺激后的增殖期需要更多6吟类代谢物，而硫哇嗦吟干扰嗓吟的代谢，从而影响淋巴细胞的转化和增殖。

   二、细胞免疫方面

' v0 p! P9 I. _$ \      硫哇嘿吟对细胞免疫的影响较对体液免疫更强。动物试验中，仅给予抑制非T细胞依赖抗原介导的抗体应答所需药物浓度的1/300,即可抑制小鼠杀伤细胞。本品能抑制T细胞对抗原的识别。体外混合淋巴细胞培养发现，0.lmg/L的硫哇嚓吟能抑制混合淋巴细胞反应，而10mg/L的浓度可完全阻断该反应。   
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   三、对巨噬细胞和天然杀伤(NK)细胞的作用   
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      硫哇嗦吟减弱巨噬细胞对巨噬细胞移动抑制因子的反应，但对巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞毒作用(.ADCC)无明显作用。硫哇嘿吟不降低NK细胞数，但可抑制其活力，影响机体防御功能。值得注意的是，该抑制作用具有剂量依赖性，因此，临床应用中，在有效范围内应尽量选择小剂量。

1 ~0 J4 a+ @1 V# |/ W   四、抗炎作用

      硫哇offil吟可减少大鼠的单核细胞和中性粒细胞，降低血清IL-6浓度，但不影响血浆可溶性细胞因子受体水平。对其他细胞因子影响小。

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一、类风湿关节炎   

      1999年Keysser等的一项对1681例患者的大规模临床研究提示，除MTX外，硫哇嚷岭是RA患者坚持使用时间最长的另一种改善病情药。该研究以关节肿胀指数改善未达50或出现严重不良反应为停药指征。在随访至少4年后，28.3%的患者仍服用硫哇嗦吟，继续服用MTX、金制剂、青霉胺、柳氮磺胺毗吮和经氯喳的患者分别为 39.6%, 18.2%, 16.9%,13.5%和6.6%。因不良反应而停药者在硫哩嚓吟组为 15.3%，在 MTX组、柳氮磺胺毗咙组、青霉胺组、金制剂组和经氯哇组则分别为15.9%,17.7%,26.9%,27.4%和34.8%。另有一项包括5809例患者的更大规模临床总结也有类似的结论。   

& }9 C1 i' O. G( K. t) z0 ~      1973年，Urowitz等曾对17例传统抗风湿治疗无效的患者进行了双盲对照研究，硫哇嗦吟组在开始用药6周后，临床症状即有好转趋势，在6--16周间患者症状进一步改善。持续观察40周后发现，11例患者仍维持疗效或有进一步好转。Cade等也有类似报道，16例用硫哇嚷吟治疗6年的患者各项指标尤其是工作能力有改善，红细胞沉降率(ESR)有下降趋势，部分RF转为阴性或滴度下降。而改为安慰剂后，8周内即有复发迹象。
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      在硫哩嗓吟是否能延缓病情进展、改善骨质破坏方面，目前尚无定论。有一项研究认为，与金制剂相比，硫4Pffil吟治疗组患者骨质破坏发生率较低。其他一些研究结论不一。如Hamdy等根据42例患者随机对照研究的结果认为，52周后硫哇嗦吟治疗组的放射学改变和MTX相比无显著差异。而 Jeurissen等认为，硫哇嗦吟的效果明显较甲氨蝶吟差。另有研究认为，和其他改变病情药物相比，硫哇嚓吟的效果与青霉胺、环磷酞胺、氯喳及环抱素A相似。
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      表119一1列举了几项硫哇嚎吟治疗RA的重要对照研究，提示硫哇嗦吟对改善病情有效。

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* u/ _- Z) r( q9 |8 X' [      硫哇嗦岭用于RA治疗时，剂量范围在 1一4 . 8mg/(kg " d )。在最佳剂量的选择上，Urowitz等通过对31例耐激素和(或)氯喳的患者进行随机双盲对照研究后认为，全量(2.0-2. 5mg/(kg" d) )‘与半量的硫哩嚷吟在治疗效果方面无明显差别。其中24例RA患者在关节炎指数、滑膜浸润数、握力和50米步行时间等方面均有改善。而Woodland等比较了以往的文献，认为大于2 . 5mg/(kg " d )的剂量才能达到最佳疗效。其他一些研究也提示 2.0一2 . 5mg/(kg " d )硫40,吟临床效果好，但不良反应较常见。   

: k: j8 F, f$ X' G; @: J) v; z- Q      1992年，Csen:等进行了12周的小规模双盲对照随机研究，对30例类风湿关节炎患者采用硫哇嗦吟300mg每周3次(周一、三、五)口服治疗，发现与传统的每日服药方式相比，两组患者临床症状改善及不良反应无显著差异，但因胃肠道反应停药者稍多。提示和甲氨蝶吟一样，硫哇011,吟间断治疗也有可能替代每日用药。

      在联合用药方面，1987年Biro等报道对MTX或硫噢嗦吟不敏感的患者，将上述药物联合治疗后效果良好，提示联合治疗可能是耐药RA患者的较好选择。1992年，W illkens等在一项多中心对照研究中，分MTX单独治疗组、硫噢嚷吟单独治疗组和联合治疗组对209例患者观察了24周，158例患者完成了观察，未完成观察者大多因为无效停药。结果发现MTX组和联合治疗组效果相当，均好于硫41吟组。3年后随访，110例患者仍维持原方案治疗。MTX组、硫哇嗦吟组和联合治疗组的有效率分别为45%,26%和38 。联合治疗组的不良反应率并不增加，但也未显示出更优越的治疗效果。有一些其他报道发现，加用硫哇嚎吟后出现超敏反应的机会增加。   

      对RA的一些特殊表现，如继发性淀粉样变、类风湿血管炎或费尔蒂(Felty)综合征等，硫哇pffil吟可能也有一定疗效。  
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      综上所述，①硫哇Pffil吟可有效抑制类风湿关节炎病情进展;②其作用可与其他改变病情药相媲美，如氯喳、金制剂和环抱素A，但似稍逊于甲氨蝶吟;③对延缓骨质破坏进程的作用不肯定;④起效较慢，观察其是否起效至少观察12周，甚至4--6个月后才能达到最佳效果;⑤可减少激素用量;⑥长期用药仍可有效;⑦撤药常导致复发;⑧一般而言，常用剂量范围在1.25一2.5mg/(kg·d)，2.0一2.5mg/(kg·d)的剂量可达到最好治疗效果;⑨不良反应发生率随剂量增大而增加;⑩其起效与否，不能以ESR和RF滴度作衡量标准;⑧硫噢嗓吟联合用药疗效并不理想;⑩在用药时应充分考虑其临床作用和不良反应两方面。

   二、系统性红斑狼疮
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+ f' a, f, t9 u3 A+ Z8 c      硫哇嗦吟可用于狼疮性肾炎和盘状狼疮等。在严重的狼疮患者，1.2年的短期观察未发现非类固醇抗炎药联合硫哇镖岭治疗较单用有效。但5-巧年的长期观察发现，加用硫哇PIT,吟的患者肾活检的病理改变较轻，肾功能损害小，严重复发者少，同时每日激素需要量小，认为本品可延缓终末期肾衰竭的进展。在狼疮引起白细胞降低、血小板减少、严重贫血、关节炎、血管炎或自身免疫性肝炎的患者，也可加用硫哩嗓吟治疗。

7 j) f0 L" k( ~8 a$ H      一般而言，硫噢嗦吟的作用较环磷酞胺弱，中度有效，不宜作为狼疮性肾炎的首选用药。但其不良反应较小，在慢性进展型的狼疮患者可以用硫哇嗦吟治疗，在环磷酞胺控制病情后也可改为硫哇嗦吟1.5-2.5mg/(kg"d)口服维持。也有人采用激素、环磷酞胺和硫哇嗓吟三种药物联合治疗，但不良反应发生率较高。  
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+ W5 o3 w6 z$ z1 v) r# X      用药后需观察 6-12个月判断其是否有效。病情控制并且激素减至最低维持量后，如疾病仍能良好控制，1年以后可考虑逐渐将硫哇嗦吟减量，甚至停药。

: g! T# {/ @# S' F   三、干燥综合征

      在合并系统症状如血管炎、溶血性贫血和对NSAID无效的胸膜心包炎的干燥综合征患者，加用硫哇嗦吟50一150mg/d可减少激素用量。   
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      1998年，Price等在25例患者中进行了一项双盲、安慰剂对照研究，发现1 mg/(kg " d )的小剂量硫哇嚷吟应用6个月后，患者病情无明显改善，并有6例患者因出现不良反应而停药。提示小剂量硫哩嗦吟并无改善干燥综合征病情的作用。
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   四、皮肌炎/多肌炎   

% z2 d  ^( A0 K- u" w      有小规模非对照研究报道，激素联合硫哇嗦吟治疗较单用激素治疗临床症状改善无显著差异。但在6个月后，联合治疗组症状改善更为明显，同时激素需要量减少。有人总结了25例皮肌炎/多肌炎的患者，发现75%的患者对硫哇嚷吟反应良好。还曾有报道，AZA对一例多肌炎合并的肺闭塞性机化性支气管炎(BOOP)有效。  
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      如皮肌炎/多肌炎患者在激素治疗6周后无效，或效果不完全，应加用免疫抑制剂。首选硫哩嗦吟和甲氨蝶吟，硫噢凛吟对于多数患者有效。常用剂量为2一3mg/(kg - d)，最大量为150mg/d。对其他治疗无效的耐药患者，或者单用某一药物效果不完全的患者，可以试用硫哇嚷吟和甲氨蝶吟联合治疗。   

- i- A* t- j- y      此外，在非对照研究中发现，硫哇嗓吟对包涵体肌炎可能有一定效果。
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   五、赖特综合征

      小规模的安慰剂对照研究发现，每天 1一2mg/kg的硫噢嚎吟对赖特综合征的控制有益，一般在4--8周内即有效果。Calin观察了8例赖特综合征患者，发现在使用硫4嗦吟治疗后，炎症关节数由平均19.8个减少到2.7个，安慰剂组则由平均13.4个增加到19.9个。而且，硫哇嚓吟组患者控制疼痛所需的非类固醇抗炎药用量明显少于安慰剂组。但由于赖特综合征常表现为复发与缓解交替，因此很难判断其结果是否确实。迄今为止，尚无以硫哩嚷吟治疗赖特综合征的大样本临床观察。   

      一般多主张在常规治疗无效时加用硫哇017,吟，一旦病情控制，应尽快减量、停药。

4 s; L1 p2 O) k4 t/ @* V0 m+ L   六、其他
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      有安慰剂对照研究发现，加用硫哇pffil吟的儿童慢性关节炎患者较单用安慰剂者临床症状改善更为明显，但统计学检验无显著性差异。另一项类似研究发现其对严重的儿童慢性关节炎有效，而且出现的不良反应并不严重，与其所起的疗效相比尚可接受。

     在不能耐受环磷酞胺或其他烷化剂的韦格纳肉芽肿、大动脉炎、巨细胞动脉炎或其他坏死性血管炎患者，可用硫4 fol吟维持治疗，能改善患者病程，提高平均寿命。硫哇嚎吟也可能对Weber-Christian病有效。非对照研究提示硫哇嗦吟对银屑病关节炎和银屑病皮肤损害有效，但目前尚无严格的对照双盲研究证实。对于贝赫切特病的后房眼炎、视网膜血管炎、溃疡有效，常用剂量为2 . 5mg/(kg " d)。

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尽管本药的常见不良反应大多较轻，但也造成19%-32%的患者因此而停药。最引人瞩目的不良反应有骨髓抑制、胃肠道不适和感染等。   

, c& Q) \, L* z' a      硫哇嘿吟的常见不良反应如下:

   一、胃肠道反应
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/ ~; W4 u% k) r: a2 {% j      在治疗开始数周内即出现，发生率可达60%左右。常见有食欲减退、恶心、呕吐、上腹痛、胃炎或腹泻等。一般与剂量无关，停药后可缓解，采用胃肠动力药预防有效。偶见胃肠道出血和胃溃疡。在治疗炎性肠病和肾移植患者的资料中，有出现胰腺炎的病例。   
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1 W  y- i6 q( W( U0 J   二、感染  
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      因其抑制细胞免疫和NK细胞活力，病毒、结核、沙门菌属及真菌感染率增高。病毒感染包括肝炎病毒、疤疹病毒及巨细胞病毒等。
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   三、骨髓抑制   

      发生率约30 。在儿童患者(如幼年类风湿关节炎)尤应注意。多较轻微，严重者少见。在1--3mg/(kg" d)的低剂量范围内，血液系统不良反应少见，长期大剂量应用或合并使用别a,醇时易发生，停药后多可恢复。对粒细胞和血小板的抑制较为明显，对红细胞系抑制较小。但也有巨细胞贫血、再生障碍性贫血及纯红再障的报道。有人认为中性粒细胞减少与剂量无关。  
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, ?6 l& z4 A7 R/ d; I5 `/ v      琉基嗓吟甲基化转移酶(TPMT)活性低可能与硫哇凛岭的骨髓毒性有关，有03%的白种人缺乏该酶，并有 10%的人中度缺乏，这部分患者不良反应出现率高，症状严重。国人这方面资料尚未见报道。但在TPMT正常的患者也有出现严重骨髓抑制的报道，提示该不良反应的发生还有其他机制。合并使用三甲氧节氨嗜陡(trimethoprim)和ACEI类药物的患者血液系统不良反应发生率高。

& K% _( ~- Y* O6 E, b7 H+ Y  d   四、肝损害   

      并不多见，最常见为肝酶升高，及时停药后一般可恢复。还可出现黄疽、肝纤维化、肝衰竭、肝静脉栓塞和过敏性肝炎等。肝穿刺活检后的病理检查可见肝内淤胆、肝细胞不同程度坏死和中度门静脉炎。有人推测在出现肝静脉栓塞的患者可能存在抗磷脂抗体阳性。出现进展性肝硬化、肝衰竭的患者在病情加重前6个月常有持续的肝酶升高，因此应加强对患者的监测。肝功能减退者禁用。
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   五、肿瘤
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- f! D* i$ S4 q5 @4 e      根据早期应用于移植患者的经验，长期用药能诱发肿瘤，尤其是淋巴系统增殖性疾患。世界肾移植登记处的资料表明，3614例移植患者发生与硫哇嗦吟有关的恶性肿瘤有37例，其中13例为网状细胞肉瘤，24例为上皮肿瘤。在风湿病的治疗中，该结论还有待进一步确证。Kinlen等分析了1349例风湿病患者，均接受了至少3个月的硫哇嗦吟、环磷酞胺或盐酸氮芥的治疗，发现非霍奇金淋巴瘤、皮肤鳞癌及其他肿瘤的发生率明显升高。Matteson等也比较了硫哇嚓吟与其他慢作用抗风湿药的致肿瘤作用，观察7年后发现肿瘤、尤其是淋巴系统肿瘤的发生率增加。但也有一些学者不同意上述观点。Lewis等回顾了311例类风湿关节炎患者，接受硫哇嗓吟治疗的患者有203例(其中52例还同时应用CTX或盐酸氮芥)，其中45-64岁组患者的肿瘤死亡率较对照组略有增加，而在75岁以上组肿瘤死亡率较低，总体死亡率并未增加。Wessel等观察了接受硫哇嚷吟治疗的类风湿关节炎和系统性红斑狼疮患者，未发现肿瘤的发生率增加。

   六、超敏反应

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      Blanc。等回顾分析了43例联合使用硫哇嚎吟和甲氨蝶吟的类风湿关节炎患者，其中出现急性发热中毒反应的有4例，占9.3%。发生时间在用药后17一46天，平均25.7土13.6天。停药后恢复迅速，平均3士1.4天。而在单用硫噢嚷吟的74例患者中，未发现该不良反应的出现。提示联合应用甲氨蝶吟时，临床效果虽可能较单独用药优越，但超敏反应发生率增加。这与MTX抑制了XO的活性有关。在联合用药时，应加强监测，或考虑减小用药量

& z. l* k) n4 y  x   七、致畸作用   
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      硫哇iir1岭可导致染色体异常和胎儿发育迟缓。Hunter等报道，在年龄、性别、病程均匹配的硫哇W岭治疗的类风湿关节炎患者、其他药物治疗者及正常人中，染色体畸变率分别为13.8%,6.9%和4.7%。因此，孕妇应避免使用。

   八、其他   
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      皮疹、脱发、周围神经炎、血尿酸升高、蛋白尿等均可见，个别患者可出现中毒性肝炎、剥脱性皮炎、动脉纤维化、视网膜出血、肺水肿或肺间质纤维化等。
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6 V9 G- R* C* |. H! o: l. k2 Y      Singh等人据546例硫噢嚓吟治疗者的长期观察结果报道，该药严重不良反应很罕见。最常见的不良反应有恶心、呕吐和白细胞减少。需中断治疗的患者中，有95例是因为胃肠道反应，8例因为白细胞减少，但白细胞减少者中仅有两例患者出现临床症状或需要治疗，而且没有并发致命性的感染。因各种原因需要住院治疗的81例患者中，仅有8例与硫哩嚷吟有关。该总结还认为硫哇IA吟不增加患者的死亡率，肿瘤发生率与接受其他传统治疗的类风湿关节炎患者相比无明显差异，未发现淋巴瘤或白血病的病例。
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7 N' K2 k5 N0 c: w2 }      McKendry等比较了37例硫哩嗓吟治疗的患者和94例甲氨蝶吟治疗的患者，治疗时间为38土23.3个月，结果发现30%(11/37)的硫4pm吟治疗患者和33%(31/94)的MTX治疗患者出现较明显的不良反应。硫噢M岭组中以胃肠道反应和白细胞减少最为普遍。两组的大多数患者在随诊期间都出现过一或数种轻度不良反应，其中硫哇嗦吟组29例，MTX组79例。

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硫哩嚓吟的有效剂量为1. 5 -2 . 5mg/(kg "d)。在<1 mg/(kg " d )的剂量无治疗作用。在类风湿关节炎治疗中，本品可单用或与慢作用抗风湿药合用。但是，硫哇嗦吟单独应用对类风湿关节炎的治疗效果并不优于D一青霉胺或金制剂。其不良反应发生率与常用的慢作用抗风湿药类似。因此，硫噢嗦吟可能是类风湿关节炎联合治疗中可供选择的药物之一。   

) q( V6 x2 X! ^7 w7 |" A! P      一般而言，硫哇嚷吟第一周起始剂量为50mg/d。如能耐受，剂量可增加至2 . 5mg/(kg.d)。如以体重60kg计，每日剂量为0. 18g.用药前4周，应每2周检查血象和肝功能。如正常，以后改为每月检查一次。如果白细胞计数降至3.0 x 109/L以下，必需停药。白细胞在(3.0 4.0) x 109/L之间，则需提高监测频度，并考虑减量。减量后如血象恢复，以后也最好应用较小的剂量。减量或停药后，恶心和其他胃肠道反应常会随之好转。如有过敏反应，以后不应再考虑用硫哇嗓吟治疗。

; _; E8 t8 ^) F1 T* q, ]0 Z      在合并别嚷醇治疗的患者，剂量应减少至1/4-1/3。在肾功能不全的患者也应根据肌醉清除率减少用药剂量。应尽量避免同时使用ACEI类药物治疗。   
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% Q9 H( Y0 ?+ ?! F# o6 f      孕妇最好不用本药治疗。但目前虽有导致染色体畸变和胎儿发育迟滞的报道，还未肯定其在人类有致畸作用。对必需硫噢嗦吟治疗的患者，妊娠过程中，不必强求一定停药。                                 
                                                                                                      (  穆  荣  )
     参考文献：
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