他山之石，可以攻玉【转北大人民医院粟占国教授文章】

芥末人生

——解读2008年ACR《非生物和生物DMARDs治疗类风湿关节炎的建议》

栗占国

最近美国风湿病学会（ACR）在2008年第6期《Arthritis＆Rheumatim》发表了《非生物和生物改善病情抗风湿药DMARDs治疗类风湿关节炎（RA）的建议》[1]。撰写该建议的专家组对1966-2007年发表的有关非生物DMARDs和1998-2007年发表的有关生物制剂（本建议称生物DMARDs）治疗RA的全部文章进行了分析和循证医学分级，并结合专家组建议，对DMARDs的正确选择和使用以及用药中可能出现的感染、肿瘤和肝肾损害等临床热点问题提出了推荐意见。
该文长达32页，对推荐使用的非生物和生物DMARDs逐一进行了介绍，而且尽可能对主要建议和结论附有文献依据和循证分级。除对部分观点应注意“去粗取精”和进一步商榷外，大多数推荐意见值得参考。尽管文章过于冗长、繁琐，有些内容甚至与主题无关，但细读之后受益匪浅。笔者将其中的主要观点进行了归纳，并结合自己的认识写成此文供同道们参考。
一、进一步强调DMARDs在RA治疗中的作用
此建议再次强调了DMARDs在RA治疗中的重要作用，以及早期给予DMARDs缓解病情的治疗原则。与2002年ACR发表的RA治疗指南[2]相比，2008年的ACR建议中推荐RA患者使用羟氯喹（HCQ）、来氟米特（Lef）、甲氨蝶呤（mtx）、米诺环素（Min）、柳氮磺吡啶（SSZ）和生物制剂（Biologics），后者包括依那西普、英夫利昔、阿达木、利妥昔和阿巴西普。而对于2002年指南中推荐的其他DMARDs和刚开始在临床使用的其他生物制剂则未被列入此次建议中。ACR专家组解释其主要原因是这些未被建议的药物的不良反应相对较多，或临床上应用尚少，或只是未被推荐为RA的初始（首选）治疗药物，并非不能在临床使用。但是，应当指出这些“原因”并无A或B级循证医学依据。事实上，青霉胺、金制剂和硫唑嘌呤等DMARDs对国内的部分RA患者仍然适用。而且，我国的国情以及RA患者对这些药物的反应可能有别于西方国家。
二、DMARDs联合治疗已成共识
作者单位：北京大学人民医院风湿免疫科  100044
以此次ACR建议中的五种非生物DMARDs计算，可能的二联和三联方案可达170种之多。文献中提到或临床上已被使用的方案也多种多样。但究竟哪种联合方案最合理并无定论。此次ACR建议中提到的有循证医学依据和/或应用较多的方案有以下五种：MTX+HCQ，MTX+SSZ，MTX+Lef，SSZ+HCQ和SSZ+HCQ+MTX。事实上，从目前已有的临床研究可见，其他DMARDs联合治疗方案可能同样适用，只是尚乏大样本的临床研究，如Lef+HCQ，或Lef+SSZ等。应该强调DMARDs联合治疗适用于病情较重，病程较长或有预后不良因素的患者，并不是每个RA患者均必须联合治疗。
此外，值得注意的是，本次ACR的建议将Lef与MTX一起相提并论，认为此两种药物均可作为RA的起始首选治疗药物（分别有A级和/或B级循证依据），HCQ可单独用于轻症RA ，与MTX，Lef或SSZ联用可用于中、重度，或有预后不良因素的患者（如有关节外表现、血清中高滴度自身抗体、或有早期关节破坏征象者）。但是对米诺环素（MIN）的评价和建议似乎过于积极，尤其是在该药的抗菌作用对RA患者长期应用的利弊尚乏研究，此时推荐使用可能并不妥当。
该ACR建议主张SSZ单药治疗用于不同病情程度和不同病程的RA患者可能过于乐观，而且无A类或B类循证依据。已有研究证明对于中、重度RA患者应提倡SSZ与其他DMARDs联合应用[3,4]
三、生物DMARDs治疗的适应症更加明确，与非生物DMARDs联用是原则
在生物制剂治疗RA的适应症选择上，ACR建议依据病程长短、病情活动度以及有无预后不良因素而定。对于病程≥6个月、病情重或有预后不良因素，或对MTX和/或其他DMARDs反应不佳的RA患者可给予生物制剂治疗。对于病程在3~6个月、病情重的患者，或病程＜3个月，但考虑了价格因素的患者可使用生物制剂。由此可见，药物经济学在发达国家同样是患者使用生物制剂时考虑的因素。因此，在国内更应兼顾到患者的经济承受能力。
该ACR建议主张使用生物制剂治疗的患者应联合应用MTX，未提及其他DMARDs。但笔者注意到已有研究证明生物制剂与Lef或环孢素A等非生物DMARDs联合应用同样有协同治疗作[5]。该ACR推荐意见不主张两种生物制剂联合应用，这一结论已成国际共识。
四、重视DMARDs的不良反应及其临床研究
该ACR建议中关于各种DMARDs的不良反应及其检测内容长达六页，对临床上可能遇到的感染、肿瘤及肝肾损害等问题均提出了建议，很值得借鉴。
尽管尚缺乏A级循证依据，对于细菌感染、结核、带状疱疹、霉菌感染及严重的上呼吸感染者不应使用MTX、Lef和生物制剂；对于肝酶升高两倍以上、急性乙肝或丙肝患者，不应使用MTX、Lef、SSZ和生物制剂；对于未经治疗的慢性乙肝或丙肝患者，则不应使用MTX、Lef和生物制剂。而对于治疗后慢性乙肝或丙肝患者，应根据Child-Pugh分级决定是否可用SSZ、MIN或HCQ，达Child-Pugh B级或C级的患者不主张使用生物制剂。然而，对于慢性乙肝或丙肝患者使用各种DMARDs的推荐意见尚乏A级或B级循证依据。值得关注的是，国内病毒性肝炎患者众多，进行相关研究将有利于对上述问题的认识。
使用生物DMARDs之前进行结核筛选仍然是该ACR推荐意见专家组的建议。对皮试硬结直径≥5mm者，在接受生物制剂治疗之前应予异烟肼抗结核治疗9个月。此建议并不一定适合国情，但目前国内尚缺乏相关的研究。因此，临床上需要来自国内的循证医学证据。
2008年ACR对DMARDs治疗RA的建议还涉及到DMARDs和肿瘤的关系。对于骨髓增生不良或5年内有淋巴结增生性疾病病史的患者不应使用MTX和Lef。抗TNF-ɑ制剂也不应用于伴有淋巴增生性疾病的RA患者。对于生物和非生物DMARDs与其他肿瘤的关系尚缺乏有说服力的研究，ACR专家组无任何建议。
此外，该ACR推荐意见对RA患者使用DMARDs时的血细胞减少、肾损害、心功能不全、妊娠和哺乳期及围手术期用药等均有建议，但缺乏A级或B级循证依据，其结论与以往发表的RA治疗指南或专家共识中的建议无明显不同，在此不赘述。
综上所述，刚发表的ACR2008年DMARDs治疗RA的建议很值得借鉴。它一方面强调了非生物和生物DMARDs在RA治疗中的重要作用，对不同DMARDs用于RA治疗的原则及循证依据进行了介绍。另一方面则重点对DMARDs应用中必须关注的肝炎、结核、肿瘤以及肝肾损害等临床热点问题提出了推荐意见。尽管有些建议可能尚无有力的循证医学证据，或不一定符合我国的国情，但仍然有一定的参考价值。其中的一些问题是目前国内外正在进行或尚需研究的临床课题。同时这些问题的提出也更可以促使我们去探讨和认识。“他山之石，可以攻玉”。毫无疑问，该建议的发表对国内RA的治疗和研究将有很好的促进作用。

[ 本帖最后由 芥末人生 于 2008-11-25 11:05 编辑 ]

芥末人生

免疫净化治疗自身免疫病  

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        随着现代医学的发展，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及干燥综合征等自身免疫性疾病越来越受到重视。上述疾病的共同特点是机体免疫功能紊乱，体内产生大量自身抗体和免疫复合物。目前常用激素和免疫抑制剂等药物治疗自身免疫性疾病，而免疫净化疗法的开展为提高药物疗效、缓解病情进展及预防复发起到了很好的促进作用。免疫净化疗法是通过机器的运转程序对患者的血液进行采集，然后将病理性成分分离并且去除，以减少或去除病理性成分对患者的致病作用，并调节和恢复患者的生理功能。目前常用的免疫净化疗法包括血浆置换、免疫吸附和淋巴细胞/单核细胞去除术。被置换的病理性成分可以是淋巴细胞、粒细胞、免疫球蛋白或血浆等。血浆置换适用于血液中存在大量自身抗体及免疫复合物的自身免疫性疾病患者，所谓病理性成分是指异常免疫球蛋白（IgG、IgM）、补体（C3、C4）、循环免疫复合物（CIC）、抗核抗体（ANA）及类风湿因子（RF）等。自身免疫性疾病与机体淋巴细胞功能紊乱密切相关，单纯淋巴细胞去除术可以去除致病性淋巴细胞，在一定程度上达到抑制细胞免疫反应及抑制免疫球蛋白产生的作用。

　　 免疫净化治疗是一种创伤小、疗效快速明显的治疗方法。对于一些内科药物治疗效果不好或血液中有高滴度自身抗体的自身免疫病患者只要把握时机合理、操作得当、配合合理的药物治疗，绝大多数病人的病情可以得到长期缓解。同时，为安全起见，对病人全身各系统功能进行检查也十分必要，保证无严重心脑血管疾病、血浆白蛋白水平基本正常、血象基本正常，无出血倾向及感染。对符合上述条件的患者可行免疫净化治疗。

　　 免疫净化疗法对治疗自身免疫病（尤其是重症顽固性自身免疫病）效果明显，且在无菌条件下操作，不输入外来血浆成分，所以可以保证不发生医源性感染，不失为一种较好的辅助治疗手段。


　　　　　　　　 自身免疫病的新疗法——免疫净化
　　　　 ——北京大学人民医院风湿免疫科采访录

　　 不久前，本报记者接到不少病人的电话，询问一种新的治疗类风湿、干燥综合征及红斑狼疮的方法——免疫净化。许多久治不愈的顽固性病人经免疫净化治疗后病情显著改善，同时联合正规的一线及二线药物治疗，大多数患者的病情得到长期缓解。为此，本台记者走访了北京大学人民医院风湿免疫科。

　　 据介绍，类风湿关节炎、红斑狼疮、强直性脊柱炎、干燥综合征、血管炎等是由于自身免疫异常而引起的。这些患者体内有多种致病性炎症介质、免疫球蛋白、免疫复合物以及自身抗体。一些重症或顽固性类风湿关节炎、红斑狼疮等患者，往往经多种药物治疗无效，关节肿痛，发热，肌肉疼痛等不能缓解，血中抗体及免疫球蛋白持续不降。对于这些顽固性患者若能采取免疫净化的方法将血浆中的抗体等有害物质清除，则有可能很快缓解患者体内的病变过程，或改善病人的细胞免疫功能。这种治疗可使多数病人的病情很快缓解，血中的自身抗体滴度下降或转阴。除此之外，免疫净化治疗还可以减少免疫抑制剂、激素等药物的用量，从而使其副作用减轻。由于这些显著的治疗作用，近年来，免疫净化疗法在欧美、日本等国家得到广泛的应用。北京大学人民医院采用免疫净化疗法对类风湿关节炎、干燥综合征及系统性红斑狼疮等200多例患者进行了治疗，取得了很好的治疗效果，未见明显不良反应。
免疫净化治疗的同时必须联合药物治疗才能达到既可迅速缓解症状，又可使病情长期得到控制的效果。免疫净化的主要适应症是经内科治疗无效及血液中有高滴度自身抗体的红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎及硬皮病患者。

　　 近几年来对一些难治性红斑狼疮、类风湿关节炎等患者的治疗有很大进展，如爱若华，普乐可复等新型免疫抑制剂及T细胞疫苗，及环磷酰胺小冲击等疗法的应用，均有很好的治疗效果。但是，国内的大多数医院都没有开展这些治疗方法，而仅采用消炎止痛等对症治疗，使得病情反反复复，迁延不愈，最终出现残废甚至危及生命。因此，免疫净化，T细胞疫苗以及上述新的免疫治疗方法的应用将极大地改善红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎及硬皮病患者治疗及预后。

　　 “免疫净化”是如何实施的？

　　 免疫净化主要包括血浆置换，免疫吸附及淋巴细胞清除等。具体操作过程是，首先，如同抽血一般，穿刺患者行肘前静脉，将一定量的血液引入仪器；接着，利用仪器的自动离心或粘附作用，去除一定量的异常淋巴细胞或含有异常免疫球蛋白及自身抗体的血浆，并将其余血液回输到病人体内；然后，经同一静脉输入10-20克的人血白蛋白，以平衡血液渗透压，并避免了因输入血浆可能带来的肝炎病毒污染等问题。
摘自《健康报》2002.3.12

枫叶

太专业了大部分看不懂。

散木

看懂多少算多少，反正看了比不看强。我们不是学医的，不用强求都懂啦。芥末人生是有心人，建议大家特别注意彩色字体部分。

散木

DMARDS就是 disease-modifying anti-rheumatic-drugs 这几个单词的缩写，大概意思是; 能改变（控制）风湿疾病的药物，比如甲氨之类的药物，可以减轻疼痛和减慢风湿发展的进展速度。

前几天请教栀桐“DMARDS”的意思，这是她从美国医疗手册翻译过来的，可能对理解有所帮助。我们今天通俗地称“控制病程药物”。

粉红樱桃

仔细看了半天，还是能看懂的。我觉得就是联合用药是正确的，生物制剂的疗效也是肯定的。

就当风吹过

我也认真看了

大毛

仔细看了,对自己掌握治疗药物情况有帮助.

予羽于飞

不错,谢谢楼主