51-第51章 千燥综合征与肾小管酸中毒及骨骼损害

可乐加水

干燥综合征是一种自身免疫性腺体病，主要累及唾液腺和泪腺等腺体组织，其病理特征是受累腺体中大量淋巴细胞浸润，并形成淋巴滤泡样结构。此病可能累及肾脏，肾间质中淋巴细胞浸润损害肾小管，或合并血管炎并发肾小球肾炎。中国人群干燥综合征临床表现的一大特点是易合并肾脏损害，如北京协和医院的if}床资料表明，原发性干燥综合征中合并肾脏损害者达50 ，其中的多数表现为肾小管酸中毒和并发骨软化症等肾性骨病的表现。
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第一节 干燥综合征与肾小管酸中毒
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8 z* B: Y5 P3 _  m  h! ]$ t第二节 干燥综合征的骨骼病变

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肾小管酸中毒(renal tubular acidosis,RTA)是一种肾脏保存碳酸氢盐能力下降的疾病，临床特点为血液中碳酸氢盐浓度减低和代谢性酸中毒。其基本的病理改变为肾脏碳酸氢盐的重吸收减少和肾小管泌氢障碍，使血液和肾小管腔间的氢离子浓度梯度不能维持。   
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      临床上将肾小管酸中毒分为以下几种类型。I型RTA即远端肾小管酸中毒(dRTA,I型):远端肾小管的氢离子的浓度梯度不能建立，氢离子的排泌受限。n型RTA即近端肾小管酸中毒(pRTA, II型):以近端肾小管碳酸氢盐的丢失为主要特点。N型RTA即高钾性肾小管酸中毒:醛固酮缺乏或组织对醛固酮抵抗所致。以及介于 工型和n型之间的m型RTA，目前已不多用而称为混合型 RTA. dR-TA可能是不完全型，即不伴有全身性酸中毒。
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1 g0 j- W4 x/ J+ T- U   一、肾小管酸中毒的病因   
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+ S; ~8 E2 L2 v' w" q+ A      肾小管酸中毒可有多种病因，多数是继发于其他肾脏疾病或全身性疾病。极少部分原因不明称为原发性 RTA，也有少数为先天性RTA。由表中可以看出干燥综合征是远端肾小管酸中毒的病因之一，但是也有引起近端肾小管酸中毒的报道，如北京协和医院的一项研究对42例范可尼综合征的病因分析表明，其中有5例为干燥综合征。各种类型的RTA的主要病因如表51一1:
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8 x7 }$ c! P3 l2 k$ n   二、肾小管酸中毒的生理基础和病理表现

  W+ J+ ?8 z7 Y4 ?( z, |     1.生理基础

. \0 x- X* Q" Y1 o  一些与酸碱和电解质平衡有关的生理过程发生在肾脏的近端或远端小管，主要如下:①碳酸氢盐：80%一85%的碳酸氢盐在近曲小管内被吸收，其余的5%一10%在远曲小管和亨利拌中被吸收。近端小管中碳酸配酶对HC03的吸收至关重要。②按离子:近曲小管中当谷氨酸盐转化为阿法酮戊二酸盐时生成NH3，并分泌到管腔中。大约有70%在亨利拌的升支粗段被重吸收这一过程被称为髓质循环，即N玩弥散到髓质集合管中。但当N玩与氢离子在此处转换为NH4+后就不能从管腔中弥散进人而是被排出(如图51一1所示)。③氢离子:氢离子通过电压依赖性H十/ATPase分泌到集合管中，每分泌出一个氢离子，便有一个HCO3一通过基底膜的氯/碳酸氢盐交换通道转运至循环中。
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      一个正常膳食的健康人，每天尿中应无碳酸氢盐的排泄，铰离子每日排出50 --- 60mmol(占最大排泄能力的 巧%左右)。可滴定酸排泄大约20 - 30 mmol/d(占最大排泄能力的40%左右)。   

      2.病理生理   

4 F: v( p0 u) h  l      干燥综合征时由于淋巴细胞的浸润和血管炎引起肾脏损害，病理上可见肾间质大量淋巴细胞浸润，肾小管上皮细胞退行性变并被浸润的淋巴细胞和增生的纤维组织所取代。肾小管内有蛋白管型出现，肾小球大多有系膜性变或肾小球硬化。干燥综合征所导致的肾小管损害主要为远端肾小管，出现远端肾小管酸中毒。几种类型肾小管酸中毒的病理生理如下:  

0 @, g& T2 [% P8 H1 g      (1)远端肾小管酸中毒(dRTA，工型).dR-TA的基本病变为远端肾小管泌氢障碍，导致尿液的酸化异常和系统性酸中毒。多数酸中毒会合并低钾血症、肾脏钙化和尿路结石。由于氢排泌缺陷，集合管中NH3结合障碍，导致N氏排泌减少，但也可能由于髓质中NH3的再循环和浓聚缺陷。通常来讲HCO3一的重吸收是正常的。根据发生 dRTA的细胞病理机制可分为以下三类。①分泌型dRTA:此型为最常见的缺损，由于管腔膜不能生成和维持H十浓度梯度，但是其分子机制尚不清楚，可能的缺陷有管腔膜上的H+ -ATPase或H+ /K十AT-Pase。此外近期证实家族性 dRTA与管腔膜对侧HC03 - /CL一交换的基因突变有关。② 反流型:H+的分泌仍然存在，但是由于反流所以不能维持，典型的例子是两性霉素B中毒时的表现。③电压依赖性dRTA:由于集合管内主细胞的缺陷，管腔内不能形成负电压，从而使H+ (K+)分泌障碍，此型RTA具有W型RTA的许多特征，多数会伴有高钾血症。   
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      (2)干燥综合征引起骨软化和其他骨骼损害的病理生理:请参见干燥综合征的骨骼损害章节。   

0 B3 F1 F3 H4 T: o* C      (3)近端RTA (pPRTA ):主要的异常为HCO3一重吸收障碍，可能为单纯缺陷(如Na十/H十反转运泵为转运系统功能异常)或更为常见伴有近端肾小管转换异常，需要与Na+共转运(如 Na + /K+ ATPase功能异常)，所以pRTAHCO3一重吸收闭值由22mmo1 /L降至15mmo1/L，当HCO3一降至此阑值以下，HCO3一的排泄迅速下降，远端肾小管液又可能正常酸化，使尿pH>5.5，所以pRTA是一种自限性异常。   

      (4)N型RTA:典型的异常由于集合管中醛固酮缺乏和抵抗，H十和K十分泌失败，可能是缺少对H十ATPase的直接刺激，或由于远端Na重吸收减少电压缺陷，W型 RTA与电压依赖性dRTA相似。

* L4 c# q- x6 b& c9 H   三、肾小管酸中毒的临床表现   
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      主要表现为高氯性代谢性酸中毒和电解质紊乱，严重者可以并发骨骼病变，如骨软化和拘楼病等。   

      1.远端肾小管酸中毒   
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: X2 B, Z: |8 l( s      女性多见，发病年龄多在20一40岁，主要表现为高氯性代谢性酸中毒及电解质紊乱，主要临床表现有低钾血症、尿崩症、高尿钙、肾结石和肾脏钙化及骨病等。   

      (1)慢性高氯性代谢性酸中毒:由于肾小管不能酸化尿，可滴定酸排出减少。尿pH通常>5.5，即使是严重酸中毒或外源性酸(N氏Cl)负荷时也是如此。临床上在酸中毒早期代偿阶段可无症状，晚期则有典型表现如纳差、呕吐、深大呼吸及神智改变。由于H十排泌障碍在体内蓄积，消耗血浆中的HC03，血HCO:一降低甚至低于10mmol/L。使用碳酸氢盐碱化血液至HCO3一超过正常水平，HC03一排泄亦不增多。说明HCO3一的重吸收正常;由于持续丢钠而致细胞外液容量减少，肾小管重吸收NaCl增加，导致高血氯，阴离子间隙(anion gap, AG )正常。   
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/ {1 u. c' m6 Z, h" Z      (2)电解质紊乱:低钾血症是许多干燥综合征患者的首诊的临床表现，患者表现为乏力、肢体麻木和发作性软瘫周期性麻痹等。由于远端肾单位氢泵与皮质集合管氢一钾泵(泌氢再吸收钾)功能减退而导致酸中毒与低血钾;低血钾又致多尿、细胞外液缩减而继发醛固酮增多进一步降低血钾。   

      (3)高尿钙、肾结石与肾钙化:酸中毒时骨骼中钙磷释放增加，尿钙的排出增加，所以会出现高尿钙症，而大量Ca自尿中排放，尿拘椽酸减少与尿偏碱，又极易使钙盐沉着导致肾脏钙化和形成肾结石。   

- Q3 i' n: f; ?/ R' q- d, X6 T      (4)拘楼病、骨软化症及其他骨骼病变:请参见干燥综合征的骨骼损害章节。
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      (5)肾功能:早期即有尿浓缩功能障碍，加以溶质利尿与失钾肾病，故有的病人可以多尿、烦渴多饮为早期症状，而常被误诊为尿崩症。但近年也有报道两者可以同时存在。晚期肾小球功能亦受损而出现尿毒症。   

2 @' p; I- S# a0 V* t2 j      少数病人无全身酸中毒的表现，而只显示肾小管不能产生酸化的尿液。称为不完全型。其特征是血pH及HCO3一浓度正常，尿pH值增高，可滴定酸减少，但尿NH4十排量增高。病人常以肾结石、双肾硬化或低钾血症就诊，需要做氯化按负荷试验来帮助诊断，但是不完全型也可以进展为完全型。   

) r& e" a- ~: g, `' U* }      2.近端肾小管酸中毒的临床表现   
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1 D( ^! C2 F; f; u: R4 C/ ?5 ^      干燥综合征引起近端肾小管酸中毒者极为少见，有的病人可能合并有尿糖或尿氨基酸阳性，但是临床表现不明显。近端肾小管酸中毒除肾小管对碳酸氢盐的重吸收异常外，常合并低磷血症和尿糖及尿氨基酸阳性。患者的骨骼表现更为常见，主要表现为询楼病和骨软化症。生长迟缓是儿童患者的主要特点。   
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$ Q: t6 m* Q: h8 w& p4 d; U      3.IV型肾小管酸中毒   

      以高氯性酸中毒和持续性高钾血症为主要临床特点，酸中毒和尿液酸化的特点与pRTA相似，并有肾素、醛固酮分泌不足或作用缺陷的表现。四、辅助实验室检查   

      1.基本检查   
6 X; B1 g  x  F, `0 A7 F0 k/ r  @) n
% D) Z" c$ ]$ t% R0 w      (1)尿pH:最好采用清晨随机新鲜尿标本。病人需空腹，采集尿液时将尿液在干净的塑料管中留满，拧紧上盖。pH测定需要使用电极测定。如果血液存在酸中毒而尿pH仍大于5.5,即可作出诊断。  

      (2)净酸排泄:净酸排泄(NAE)是指尿中可滴定酸和排出NH十的总量减去HCO3。可滴定酸可以将 24小时的尿液收集起来，用0. lmmol/L氢氧化钠将pH滴定至7.4。但是此种试验很少使用。  

      (3)尿阴离子间隙:尿液中总的阴离子和阳离子是相等的。尿液中最容易测量的阴离子和阳离子为Cl" ,Na十和K+。不易被测量的阴离子包括HCO3一、磷酸盐、硫酸盐和有机阴离子。难测量的阳离子主要为NH十;其他尚有(分干和me +。尿NH4+排泄用UAG表示，计算如下:    UAG= [Na十」u+ [K十]u一[C1一]u    [Na+ ]u表示尿钠的浓度，[K+lu表示尿钾的浓度，[C1- ]。表示尿氯的浓度。   

      NH4+排泄增加时，尿中C1一的排泄，而会增加，而使UAG负值增加。对于高氯性酸中毒的鉴别诊断，如果病人存在全身性酸中毒，UAG为负值时，说明氨化能力提高(在pR-TA)。如果UAG为正值说明远端肾小管尿液酸化能力异常(在远端或者IV型RTA)。但是当尿pH值超过6.5时，由于HCO3一成为尿中主要的阴离子，UAG对NH;十排泌的判断就不准确了。   

6 |& m7 p* X" {: A) R4 {      (4)尿渗透间隙:UAG是间接测量尿液中的NH4十排泄，主要是通过尿液中的CI一来估测，NH4+的排泄是以摩尔浓度的形式，NH4十生成增加势必使尿中的UOG升高，可以用以下公式来计算:  
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      UOG = [ Osm ]。一2 [ Na'」u一2[K十]u一[Urea]。一[Glu]  

/ M1 }3 z( f" G- R. \7 Y6 r5 K      [ Osm ]表示尿渗透压(mmol/kg) , [ Urea ] u表示尿液中尿素浓度(mmol/L), [ Glu ] u尿液葡萄糖浓度 (mmol/L )。如果 UOG超过100mmol/L，尿N氏+的排泄增加。  
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      (5)尿拘椽酸浓度:拘椽酸是三价碳酸盐，尿中的拘椽酸主要是肾小球滤过的部分。其主要的吸收部位为近端肾小管。在pRTA和W型RTA时尿拘椽酸的排泄正常。但是在dR-TA和不完全性dRTA时尿中拘椽酸的排泄降低。成年人尿拘椽酸排泄的正常范围为1.6--4 . 5mmoV24h，随机尿拘椽酸排泄的低限为100timol/mmolCro 3至15岁儿童的正常低值为75一177umol/mmolCr。

     (6)尿钙:部分远端肾小管酸中毒的患者会出现高尿钙。可能是由于在代谢性酸中毒后骨吸收增加或肾小管重吸收钙减少。对怀疑肾小管酸中毒的患者测量24小时尿钙和尿钙/肌配比率具有一定的意义，因为高尿钙是肾结石的主要危险因素。

, \: u7 ?: Z" v5 K9 p     (7)血浆醛固酮和肾素测定:W型RTA，通过测定血浆肾素和醛固酮有助于判断醛固酮缺乏还是抵抗。   
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8 y2 p; j+ n, }      2.动态试验   
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     (1)氯化按负荷试验:酸中毒时肾小管泌氢增加，尿pH下降。通常血pH在7.35以下时，尿pH应低于5.5. N氏C1试验通过酸性药物，使机体发生急性代谢性酸中毒，来测定肾小管排氢制氨与HCO3“的再吸收功能。对于已有明显酸中度者不宜使用。常用的方法有一次法和三日法。①一次法:口服氯化按0.lg/kg体重，用药后6小时内每小时收集尿标本测pH,用药后尿pH不能降至5.5以下为阳性;②三日法:每日口服氯化按0.lg/kg体重，第三天取血查pH和HCO3一，并留取尿标本测定尿pH,如果血液已经酸化，而尿pH仍高于5.5为试验阳性，支持远端肾小管酸中毒，泌氢障碍。   
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: E  e0 ]1 X9 M  Z+ [      注意氯化钱对胃肠刺激大，需要装人胶囊内口服。对于肝功能异常肝硬化的患者服用氯化按后有诱发肝昏迷的危险，可以采用氯化钙(1 mmol/kg体重)替代。   
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      (2)碳酸氢盐负荷试验:正常人以NaHCO3来碱化尿液，其尿PCO2比动脉血常高出4kPa(30mmHg)。此乃由于远端肾小管无刷状缘及其中的碳酸fff酶，故不能使管腔中的H2 COs迅速脱水而形成C02，逸人细胞内。当管腔液进人肾盂输尿管以下尿路后，H2 CO3分解形成C02，不能再被吸收，于是尿中PCO2升高。如肾小管氢泵分泌降低或衰竭，玩C03生成减少，或肾小管有结构异常，致H2CO3反流人细胞内增加时，尿PCO2降低。测定方法是静脉注射1 mmol /L的NaHCO3, 3ml/min。每15一30分钟直立位排尿一次，测定尿pH及PCO2,当连续3次尿pH>7.8时，于两次排尿中间取血测PCO2。正常人尿PCO2比血PC02 (U-BP-C02)应>2.67kPa(20 mmHg)，dRTA时U-BPCO2 < 2.67kPa(20 mmHg)，pRTA时U-BP-C02 > 2.67kPa(20 mmHg)。

8 r3 ~' W7 p: P      (3)碳酸氢盐重吸收试验:通过测定血液和尿液中的 HCO3一和 GFR，计算肾小管对HCO3一的再吸收和排泄量，来确定HCO3一的肾阂和再吸收率，诊断是否存在近端肾小管酸中毒，可采用口服碳酸氢钠由20mmol/(kg " d) ,每天逐渐加量，直到酸中毒纠正，测定血液和尿中的HC03一和肌醉，按以下公式计算HC03的排出率。   
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4 k- g9 ~4 m. Y# ?7 W* _' E      滤液中HCO3排出分数(Fe HCO3一%)二尿每分钟排出HCO3一/(血浆HCO3一XGFR),正常人此值为0, pRTA时>15 %, dRTA时<5%。   

9 \0 f* i$ a" Z( r" R     (4)硫酸钠试验:硫酸钠输注体内会使远端肾小管中的5042一增加，使管腔中跨内皮的负电荷梯度增加，有利于H十和K+分泌。于试验前三天限制病人的Na+摄人(小于20mmol/d),试验前12小时口服氟美松lmg，试验时采用4%的硫酸钠溶液500ml至 1000m1在45一60分钟内静脉滴注，在输注硫酸钠后的4小时内每小时收集尿液测定尿pH，正常人尿pH应降低至5.5以下，H+排泌障碍者尿pH仍大于5.5。  
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     (5)速尿试验:其原理与硫酸钠试验相似，但是方法简单，易于操作。常于试验前限制钠的摄人，如果不能保证，则于试验前一天22:00口服氟美松lmg，过夜禁食，测定基础状态的血Na十、K十和HCO3，并收集尿液测定尿pH.如果尿pH小于5.5，则无须进一步试验。试验方法为口服速尿40mg，用药后的5小时内每30分钟留尿一次，测定尿pH，试验结束时抽血测定Na+,K+和HCO:一，正常人尿pH应低于5.5。泌氢障碍者尿pH不能降至5.5以下。   

6 Y" b1 N1 W5 t1 j( L& Z  e0 I0 M' c3 F1 d   五、各型肾小管酸中毒的特点及鉴别诊断   

      各型肾小管酸中毒的临床和生化鉴别要点如下表51一2。

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: v6 X- N9 _. O  N/ x& x   六、肾小管酸中毒的治疗   
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+ c" \5 B2 x/ C      对于干燥综合征合并肾小管酸中毒及骨骼损害时，在处理干燥综合征的同时需积极纠正由于酸中毒所带来的生化异常，防治病情进展，减少肾脏和骨骼的损害，保证儿童患者的正常生长。   

      1.远端RTA的处理   
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$ J6 T7 V5 b! `, O      需要给机体提供足够的HCO3一对抗过多的H十，纠正酸中毒。可予以NaHC03 1. 0 --1. 5 mmol/(kg - d )，或者Shohl合剂(构椽酸1408加构椽酸钠98g或拘椽酸钾98g，加水至1000m1，每日50至l00ml分次口服)。构椽酸在体内经氧化代谢为C02排出，不会加重酸中毒，此外使胃肠道的酸度降低，减少钙吸收，尿中排出的拘椽酸盐可溶性大，可以减少肾结石和肾脏钙化的危险性。在肾功能不全时由于尿中拘椽酸排除减少，纠正酸中毒宜使用碳酸氢钠。   

      远端肾小管酸中毒通常会合并低钾血症，在纠正酸中毒时需要注意低钾的危险。但是为了防止高氯血症，一般主张使用拘椽酸钾或者将纠正酸中毒拘椽酸合剂中的构椽酸钠改为拘椽酸钾。   

; v' `& g- S' V; x8 b$ m; P      2.骨病的处理   

/ D+ O# }. ~* @, P, I6 E      dRTA由于酸中毒时，骨骼的溶解增加，骨骼矿化障碍，常合并骨软化症，尿液检查可能合并高尿钙症，即尿钙超过4mg/(kg - d)。随着口服碱性药物碳酸氢钠和Shohl溶液，酸中毒纠正后，骨骼的损害骨软化可能缓解。如果病程长，’肾功能损害严重，需要注意患者可能存在维生素D缺乏和1,25双经维生素D生成不足，需补充钙剂和维生素D制剂。如使用 la经维生素D或1,25双轻维生素D3。用药后需要严密监测尿钙，避免肾结石和肾脏钙化加重。   

1 O. H3 ?0 J& [      3. PRTA的处理   
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# j$ [: ]' I$ y( ]0 @" N      肾小管的损害更为广泛，可能合并低磷血症及维生素D活化障碍，并发询楼病和骨软化症，治疗中需要注意补充中性磷和维生素D制剂，保证骨骼正常矿化和儿童正常生长。   
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      4.肾脏钙化和肾结石的处理   
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/ c- ^5 I! w' z$ _- n8 _      随着酸中毒的纠正，尿液排出减少，尿液pH减低，肾结石的形成会减少，但是肾脏钙化通常是非可逆性病变，难以恢复。

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骨软化症是干燥综合征骨骼病变的主要特征。其他骨骼病变还可能包括骨质疏松和肾性骨营养不良等。骨骼病变多数继发于肾小管酸中毒。一些患者可能会因为全身骨骼疼痛，骨软化症为首诊，在病因检查时发现继发于干燥综合征及肾小管酸中毒。干燥综合征合并骨软化症在欧美人群中报道较少。亚洲人群尤其是在中国患者中较为常见。其原因尚不清楚，推测可能与某些人群的易感性有关。本节主要就干燥综合征骨骼病变的病理生理、病理改变、临床表现及治疗转归等方面进行讨论。

   一、骨结构和骨矿化的生理过程   
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1 E( X  }6 a) ^( H8 x7 D      骨骼构成了人体支架，并赋予人体基本形态，有着保护、支持和运动的功能。骨组织是由矿化的骨基质和其中填充的细胞所组成。骨内有机基质主要是工型胶原和多种非胶原蛋白，梭形和盘状的经基磷灰石[Calo (Pq) 6 (OH)21存在于胶原纤维之上、其间或沿着胶原纤维方向排列的糖蛋白和蛋白多糖的基质物中。骨骼中的细胞主要有以下四种:骨细胞(osteocyte) I成骨细胞(osteoblast)、破骨细胞(osteoclast)和衬细胞(lining cell)。骨细胞被包埋于骨基质中，成骨细胞和破骨细胞及衬细胞主要存在于骨表面，在骨转换中起重要的作用。成骨细胞起源于多能间充质细胞，骨特异性碱性磷酸酶的活性升高提示骨形成或成骨细胞过度活跃。成骨细胞的主要功能是产生骨基质，分泌 I型胶原和非胶原蛋白，调节骨基质的矿化和破骨细胞的骨吸收作用。   

1 C4 U9 V2 p& M      破骨细胞是主司骨吸收的细胞，巨噬细胞为破骨细胞的前体，破骨细胞来源于细胞的融合而非有丝分裂。其活性受其他细胞如成骨细胞和免疫细胞的调节。破骨细胞骨吸收依赖产生蛋白水解酶和细胞皱褶缘局部的氢离子。   

) q0 b: {) w3 b1 a  q9 p      骨基质是一种独特的伴随骨转换不断地更新的结缔组织，需不断地进行重建和矿化。类骨质(未矿化的骨基质)的成熟是一个尚不清楚的胶原代谢过程。胶原基质的成熟用矿化率((m/天)与类骨质的宽度((m)的比值来表示，因此胶原成熟的单位是用时间(天)来表示，又称为矿化延迟时间(MLT )。成人的矿化延迟时间大约是5-巧天。成熟矿化骨的完全钙化主要为经基磷灰石碳酸盐结晶，这些结晶呈针状或柱状结构，直径30一50入，长达600A。它们沿着胶原纤维线状排列，有时可横穿大的胶原纤维。骨的矿化是指无机盐在骨基质中有秩序地沉积。最初形成非晶体状或无定型磷酸钙盐;然后逐渐形成晶体状经基磷灰石结晶，分子式为[Calo (Pq)6 (0H)2 )。在矿盐离子不足时，矿化减少，如软骨病，当补给足量的矿盐离子时可以逆转。合适的矿化必需有以下五个条件:①骨细胞活性正常;②骨基质的成分和合成速率均正常;③细胞外液供应足够的钙和无机磷;④矿化部位有合适的pH(---7.6);⑤钙化抑制剂的浓度被控制在正常范围。上述任何一个条件有缺陷，都会引起询楼病或骨软化症。任何原因引起细胞外液钙、磷乘积降低，都会导致骨矿盐沉积障碍。成骨细胞功能障碍、胶原形成异常以及矿化部位的pH值降低等，均可引起询楼病或骨软化症。   

   二、干燥综合征骨骼病变的病理和病理生理   

      肾小管酸中毒是导致干燥综合征并发的骨软化和骨骼损害的主要原因。RTA引起骨软化症和拘楼病的可能病理生理机制为:①酸中毒时骨骼局部pH下降，骨骼的矿化障碍;②酸中毒时骨骼中矿盐的溶解增加，骨吸收增强;③dRTA时尿液钙排出增加;. pRTA可能是范可尼综合征的一部分，出现骨软化和询楼病主要与低磷血症有关;⑤维生素 D缺乏或25(OH)D向1,25(OH)2D的转化障碍，引起肠钙吸收减少或骨骼的矿化不足。   

6 w) E" W' l8 a- w( L( H/ y      除引起骨软化症和询楼病外，干燥综合征还可能并发包括骨质疏松在内的其他肾性骨病的表现，引起此类病变是由于:①肾功能损害出现慢性肾功能不全，继发性甲旁亢和慢性铝中毒。②合并其他类风湿疾病，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等。这是因为局部炎性免疫因子刺激，使关节附近滑膜组织增殖，出现局部骨组织溶解侵蚀;由于关节活动受限，运动减少导致近关节部位骨量减少。③与机体的营养、运动、疾病的病程和治疗有关，病人也会出现全身性骨量减少或骨质疏松。④这些疾病的治疗可能需要大量的糖皮质激素或免疫抑制剂，因此可能诱发糖皮质激素性骨质疏松。   

5 g# h5 m0 Q9 J" k; G1 Z3 S% M      询楼病和骨软化症的主要病理改变发生在骨和软骨。拘楼病的主要病理改变是骨髓软骨矿化不良，髓板加宽，生长板厚度增加，横径增加，可以超过骨端，引起杯样或张开状(flaring)变化，关节增大。软骨病的主要病理特征为骨表面的类骨质周径增加、类骨质宽度增加，在已矿化的骨和类骨质连接处的钙化前沿(calcifi-cation front)不正常，矿化前沿面缩小，矿化不规则，四环素荧光标记带不完全、缺如呈弥散状。骨组织计量学显示矿盐沉积率(mineraliza-tion appositional rate, MAR)降低，矿化延迟时间(mineralazition lag time, MLT)延长。

      骨质疏松症的主要病理改变为骨量减少，可能同时累及皮质骨和小梁骨，皮质骨变薄，小梁骨稀疏变细，横行的骨小梁断裂变少，或出现穿孔，局部出现微骨折，在大体上可能表现椎体压缩性骨折。骨组织计量学显示小梁骨或皮质骨的体积明显减少，骨转换的活化频率增加，骨吸收表面和骨形成表面均增加，表现为高骨转换状态。  
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/ A/ |/ [- D' Z" z& x1 r& X      在干燥综合征RTA合并肾功能不全时，可能出现肾性骨营养不良的表现，其病理改变包括骨软化/询楼病、骨纤维化、骨质疏松和骨硬化等四种表现单独或混合存在。   

      干燥综合征合并 RTA骨软化/询楼病时，由于存在继发性甲状旁腺功能亢进，可伴有骨骼的纤维性骨炎，甲状旁腺组织增生。   

   三、干燥综合征骨骼病变的临床表现   

      1.骨软化症(成人)或拘楼病《儿童)的表现   

      骨软化症/拘楼病是干燥综合征合并肾小管酸中毒最常见的骨骼病变。成人骨软化症的表现早期不明显，开始表现为腰痛、腿痛，症状时好时坏。随着病情的进展疼痛逐渐加重，主要表现为一些负重部位骨骼的疼痛，如胸椎的下段、腰椎、骨盆和下肢部位疼痛。疼痛在数月或数年中逐渐加重，许多疼痛部位也逐渐扩大，发展为全身性疼痛，如胸肋部甚至上肢等。由于骨骼疼痛严重影响日常生活进而活动受限，严重者长期卧床，翻身困难，生活不能自理。多数疼痛严重的患者卧床时采取侧卧位或半坐位，不能仰卧，翻身困难，需要他人协助或手扶床栏缓慢移动翻身。严重的患者会表现为多处骨骼畸形，包括胸椎后凸形成驼背，腰椎前凸和脊柱侧弯，病人的身高缩短，双侧肋缘距骼峙靠近。骨盆畸形包括骸呷下倾前凸，两髓内陷，耻骨前突呈鸟嘴状，耻骨弓呈锐角，使骨盆呈三角畸形，造成女性病人分娩困难，严重者性交困难。由于病人长期卧床会导致下肢肌肉萎缩。肋骨软化使胸廓双侧内陷，胸骨前凸造成胸廓畸形，胸腔变小加之疼痛受限使患者呼吸受限，出现呼吸困难。患者由于唾液分泌减少和慢性齿酿炎，引起龋齿和牙齿松动脱落等。儿童患者的骨骼骨畸形严重呈现典型的询楼病样的表现，出现膝内翻或膝外翻畸形、串珠肋、胸廓畸形、肋缘外翻和手足镯样的改变。   
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: Y+ B+ g/ T9 }      2.骨质疏松症的表现   
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      干燥综合征合并骨质疏松症骨丢失会在无声无息中悄然发生。患者出现骨痛往往是并发了某处的骨折或微骨折。一旦伴发骨质疏松性骨折，则会表现为相应部位骨折的临床表现。如发生Colles’骨折，表现为腕部的疼痛、畸形和活动受限。髓部骨折可能会出现严重的疼痛，活动受限。骨质疏松性椎体骨折的表现有时不易注意到而造成漏诊。急性椎体骨折常表现为脊柱部位疼痛、压痛和活动受限，这种疼痛一般会在6周左右逐渐缓解。有的椎体骨折患者可能并没有意识到，而只表现为身材变矮、脊柱畸形以及背部的慢性弥漫性疼痛。尤其是对已经诊断为原发性或继发性的干燥综合征并长期使用糖皮质激素治疗的患者需要高度警惕骨质疏松，并尽早防治。   

1 F' }/ m4 W" j4 S      3.肾性骨营养不良   

, f2 F4 F+ s: w; n% S      干燥综合征出现肾功能不全所致的肾性骨病的主要临床表现包括骨痛、肌肉无力、骨骼畸形和骨外钙化等。骨痛为CRF伴严重骨病病人的常见症状，也以负重部位明显。长期透析病人，有腕管综合征和慢性关节痛。肌肉无力主要为近端肢体肌肉无力，缓慢出现，由蹲位站起无力，梳头发困难等。严重肾性骨病所致的骨骼畸形主要在中轴骨，有腰椎侧凸、脊柱后凸(驼背)和胸部畸形。由于血磷水平升高导致骨外钙化，主要以关节周围的钙化最常见。   
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5 ~# }; {8 r& U1 x4 c2 w- _      4.骨骼病变的X线表现   
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      (1)骨软化症:主要表现为骨密度普遍减低，骨小梁影像模糊，因有多量未矿化的类骨质，儿童腕关节干髓端增宽似杯状，边缘不齐，毛刷样。成人有诊断意义的骨X线表现为假骨折，一种条状透明区称为Looser区，透亮区代表未矿化的类骨质，通常出现在受到压力刺激后骨转换活跃的部位，一般呈对称性分布，多发生于耻骨支、坐骨支、肋骨和肩脚骨外侧缘、骼骨翼、股骨颈，股骨上1/3骨干，胖骨近1/3部位，因这些部位均有供营养的动脉，血管搏动损蚀软骨，日久形成沟槽所致。骨软化症的其他表现包括载重骨弯曲、椎体双凹变形、骨盆狭窄变形。部分病例可有指骨骨膜下吸收等继发J性甲状旁腺功能亢进的征象。   
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      (2)骨质疏松症:主要表现为受累骨骼尤其是中轴骨小梁骨丢失，骨小梁变细，横行骨小梁消失，特别是椎体和骨盆等小梁骨丰富的部位由于横行骨小梁减少，为维持骨的支持作用，延应力线排列上下垂直的骨小梁比较明显，呈栅栏状。椎体可出现一处或多个椎体压缩性骨折。胸椎的下段和腰椎椎体出现压缩变扁或呈楔形变，出现胸椎或腰椎侧弯或前后屈曲畸形。   

      (3)肾性骨营养不良:病程较长的患者如果并发了肾功能不全会出现肾性骨营养不良的表现，其X表现包括骨质疏松、骨软化、继发性甲状旁腺功能亢进症(纤维囊性骨炎)、骨质硬化和软组织钙化等多种。   

8 @% Q: c9 ?8 ?) K8 |# t: Z      5.实验室检查   

: m- }. H4 i' c" f  _# Y# U2 l% [, L) X     (1)血生化及电解质:多数的干燥综合征肾小管酸中毒为I型RTA，其特征性的生化改变有高氯性酸中毒和低钾血症。即血氯水平升高，血碳酸氢盐浓度下降，可低于20mmol/L.血清钾浓度低于3 . 5mmol/L，低钾严重者可在2. Ommol/L以下。血钙常为正常的低限或显著低于正常，在8. Omg/dl以下。如果合并有近端肾小管损害可能出现低磷血症。   
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     (2)骨转换指标:普通生化检查可见血清碱性磷酸酶水平显著升高，表示骨转换活跃。骨病严重者血清碱性磷酸酶的水平可以增高至10001U/L N上。其他骨转换指标血清骨钙素水平也可有明显增高。血清1,25(OH)D3水平降低。如合并有继发性甲状旁腺功能亢进症，血甲状旁腺素的水平也显著增高。   

' z0 [7 m: m$ l: |# s/ d9 d- v9 F# @     (3)骨密度检查:干燥综合征并发骨软化和询楼病及骨质疏松均会出现全身骨量减少。通过单光子(SPA)、双能X线吸收法(DEXA)和定量CT检查(QCT)等骨密度测量均显示骨量显著低于正常。
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! V) Y0 c& w. N   四、诊断和鉴别诊断   

+ N! C( Q5 Z! ~) H3 j% r) p# V4 x+ k      临床上原因不明的骨软化和骨量减少的患者，如果同时合并尿液pH增高，血液pH降低代谢性酸中毒，低钾血症等表现的患者，需要高度怀疑是否为干燥综合征。如果仅有尿液pH值升高大于6.0，而血液pH正常，需做氯化按负荷试验，来确定是否为不全性肾小管酸中度。

      骨骼疼痛和骨量减少的患者，需要除外原发性甲状旁腺功能亢进症、营养不良性骨软化、其他原因所致的慢性肾功能不全及肾性骨营养不良、肿瘤所致的骨溶解骨量减少及肿瘤诱发的低磷性骨软化/拘楼病等。
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   五、骨骼病变的治疗及预后   

% U" i: O2 g' O; @/ r/ T6 P) N/ n      干燥综合征合并骨骼病变的主要原因为肾小管酸中毒，，所以骨骼病变的治疗首先需要纠正酸中毒和电解质紊乱，有关内容请参见干燥综合征肾小管酸中毒一节。   
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: I* |# H: y4 E      干燥综合征合并骨软化和询楼病的治疗，在纠正酸中毒的基础上，病程长、肾功能损害严重的患者需要注意可能存在维生素 D缺乏和1,25(0H)2维生素D生成不足，需补充钙剂和维生素D制剂。维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆骨化醇)，每l mg维生素D相当于40,0001U，可以口服或肌内注射，常用的剂量为1000一5000IU/d，较大的剂量维生素D胶丸l0,000IU，每周1--2次。肌内注射则可采用维生素D2 400,0001U或维生素D3 300,000IU肌内注射，每月一次。需要注意长期大剂量使用维生素D会有维生素D中毒的危险性。因此需要监测血钙和血磷的水平，并监测24小时尿钙排出量。对于干燥综合征合并肾小管酸中毒的患者，体内肾脏1+经化酶的活性降低，1,25 (OH) 2 VitD生成不足，在补充维生素D时，应该尽可能使用 la经维生素 D或 1, 25(OH)2VitD。如阿法骨化醇每日0.25[g1.5ttg/d或骨化三醇0.25- 1.Opg /d。钙剂的补充，通常使用元素钙1000 mg/d，分三次服用。即相当于每日服用乳酸钙7.7克，葡萄糖酸钙10.7克，碳酸钙2.5克。合并pRTA时肾小管的损害更为广泛，可能合并低磷血症，治疗中需补充中性磷合剂(磷酸氢二钠73.1克加磷酸二氢钾6.4克，溶于1000m1的水中，每次2080m1，每日5次服用)，以保证骨骼正常矿化。   

8 Z) ^+ q: Q( e2 u8 M- s" m5 e       转归:干燥综合征合并RTA及骨软化症，随着原发病的治疗及酸中度的纠正，以及钙剂和维生素D治疗后，骨骼疼痛常在 1-2周后减轻，3-4月骨骼疼痛逐渐消失。骨骼病变的修复常发生在治疗后的6---12个月，随着骨痛缓解，患者的活动能力增强，并能胜任患病以前的工作。但是所造成的骨骼畸形通常难以矫正。
                                                                                                                                                         （ 夏维波  ）
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