48-第48章类风湿关节炎的治疗

可乐加水 · 发表于 2008-12-10 16:41:31

随着临床检测和研究技术的发展，人们对类风湿关节炎的了解越来越深人，同时也推动了治疗的迅速发展。从传统的非类固醇抗炎药到细胞毒药物和免疫抑制剂，再到作用于炎症特殊环节的生物制剂，以及最近尝试的外周血干细胞移植和基因治疗。类风湿关节炎治疗的策略也随着人们认识的提高发生了重要的转变，而这个转变过程也从一个侧面反映了循证医学对现代医学发展所起的作用。

目录：

第一节概述

第二节对类风湿关节炎病情的评沽

第三节非类固醇抗炎药物

第四节改变病情药

第五节糖皮质激素

第六节生物治疗

第七节类风湿关节炎的治疗策略

第八节 RA治疗的发展方向

可乐加水 · 发表于 2008-12-10 16:41:50

类风湿关节炎(rhemmatid arthritis, RA)是一种慢性系统性炎性疾病，以外周关节滑膜炎为主要表现。发病后的平均病程是27年，其临床表现从关节症状到关节外表现，可轻可重，因人而异。但是几乎所有的病人都会遭受关节疼痛之苦，几乎所有的病人都会有关节功能不同程度的丧失。类风湿关节炎还会带来严重的社会问题，例如发病初期可以工作的病人，10年后有35%一50%将丧失工作能力，而20年后将升至50%一70%。同时，RA病人的心理健康和生活质量也较普通人为差。因此国外将此类疾病描述为“5D"，即不适、抑郁、残废、死亡和花费钱财(discomfort, distress, disability,death和dollar lost)。

   传统的治疗方案称为金字塔疗法，治疗一般从金字塔塔底开始。早期，由于人们对RA的认识不足，只能从减轻病人症状人手进行治疗。20世纪40年代到60年代，治疗RA使用最多的药物是阿司匹林。到70年代，一些新研制的非类固醇抗炎药物(NSAID)得到了越来越多医生的认可。当时认为早期RA是单纯的炎症反应，为可逆性的，单独使用抗炎治疗已足够。只有当体检或X线检查发现关节破坏明显时，才使用慢作用药物。金字塔疗法流行了近五十年。在20世纪90年代以前，风湿病学家和临床医生把大部分注意力都集中在发现和防止治疗药物的副作用上，而较少关注药物对疾病本身严重后果的阻止。当时有一种流行的说法:如果你不能使病人实际情况变得更好，至少不该使之变得更坏。

   从20世纪的最后十年开始，风湿病学家对RA治疗的观点发生了深刻的变化，同时类风湿关节炎的结局也越来越好。这一时期甲氨蝶吟(MTX)的广泛接受是产生这种变化最重要的因素之一，其他包括改变病情药物(DMARDs)的早期使用以及联合治疗。这些药物之间或产生协同作用，或作用于疾病病理生理过程不同的环节，使得总体的副反应降低。随着近年来生物制剂(如抗TNFa制剂和抗IL-1Ra制剂等)的出现，RA的治疗又发生了一场新的革命。总之，治疗上的变化使我们能够更合理地使用现有的治疗手段，从而更好地改善RA的结局。

   多年来，风湿病学家从大量关于RA的临床研究中总结出:①没有一个单独的治疗方法可以获得临床的显著或持续缓解，或阻止关节结构和功能丧失的进程;②一部分病人很早发生关节软骨的不可逆丢失，在病程早期MRI可以发现关节侵蚀，其敏感性要大大优于普通关节平片;③治疗的副反应和并发症可以增加病人的死亡率;④惟一可以用来预测发生严重关节炎侵蚀或关节外病变的参数是一个共享表位，即II型MHC的HLA-DRB1链上第三个高度可变区的QKRAA氨基酸序列;⑤临床上可以用来有效地预测预后的方法有:健康评估问卷(HAQ)或其改良形式(MHAQ )、功能测试、急性期反应物(ESR和CRI〕等)和类风湿因子(RF)的水平;⑥顺势疗法并不优于安慰剂治疗。

可乐加水 · 发表于 2008-12-10 16:43:08

一、病情评估的重要性

   类风湿关节炎是一种慢性病，可以在儿童至老年之间的任何时期发生，通常伴随终生。不同RA患者的病情好比指纹，尽管每个人都有相似之处，但没有两个病人能够完全一样。根据患者病情的进展、发病时的年龄和生活状态、炎症对目前生活的影响、躯体功能的下降、工作能力的丧失程度、特殊关节的破坏及社会和心理的处理能力，不同病人在治疗的具体目标上有所不同。在治疗过程中，临床医生所遇到的另一个挑战就是对每一位患者的具体情况作出综合的正确评估，并制定相应的治疗计划，而这必须得到多学科(如风湿病学、外科学和康复医学等)的配合和患者的认同。了解患者的意愿也非常重要，尽管这样做有时需要医生付出较多的时间。让患者了解目前自己的病情和可能的预后，以及治疗可能发生的不良后果，可以使其明白治疗的合理性和必须性，并让其自己评估在治疗获得症状改善的同时需要承担何种程度的危险。

   在对病情进行评估和分析预后之前需要了解下列几个名词的含义。

   (1)病情活动性:指RA全身和局部的炎症表现，其主要的临床表现是滑膜炎。一些临床指标可以用来评估疾病的活动性，如:肿胀关节数、压痛关节数、病人对疼痛和总体严重性的评估、功能障碍的评估和急性期反应物(ESR和CRP)。美国风湿病学会和欧洲抗风湿联盟都有各自对疾病活动度评估的方法，但是在临床实际工作中的应用并不方便。RA的其他临床表现如血管炎等，通常不常规用于对病情的评估。

   (2)病情严重性:病情严重指:①疾病的活动性持续处于较高水平;②明显的关节结构损坏、功能丧失、工作能力丧失、放射学异常和需要关节置换;③病情迅速恶化并有可能产生显著的关节结构破坏和其他负面的结果。

   (3)病情活动性和疾病转归之间的关系:病情活动性和病人目前的临床表现相对应，如果病情活动性持续处于高水平，则会带来不良的后果。病情活动性越强，则不良结局发生的危险越大，并且在短期内即可产生，所以病情活动性很强的情况被认为是临床急症。在这里需要强调的是，即使病情活动性较弱，也会引起功能丧失，造成严重的生活限制，所以不能将对疾病的耐受和疾病的低活动性与良好的远期转归相混淆。

   为了使评估方法含有足够的信息同时又能迅速完成，一些学者建议评估方法至少应包含一种关节计数方法、ESR或CRP、疼痛和/或疾病严重性测评、一种疲劳对照表和一种功能评估(HAG或MHAQ )，可以使用的方法有关节炎和生活指数或临床健康评估问卷。有学者认为从关节压痛和肿胀所获得的信息与新的影像技术如MRI和超声相比显得不足，因此使用这些标准有时不能达到预期的目标，但是在特定的情况下使用已经足够了。例如，对于那些疾病呈进行性发展的病人，尤其是有可能要进行手术的病人，医生应对其进行关节计数。thompso指数(改良的lansburg指数)使用相对较少的关节数，对于评估“滑膜负荷”很有用。也有的学者认为影像学对于评估具体病人的情况作用较小，其理由是:①不同的临床医生对同一张影像会有不同的看法;②软骨破坏和出现影像学异常之间有一段时间间隔;③影像学改变和病人关节功能的变化之间联系不强。但是对于同一个病人来说，定期进行影像学比较，对了解病情变化还是有帮助的。有研究发现血浆YKL40即人类软骨糖蛋白39(gp39)的浓度可以作为疾病活动的标志，比传统的ESR和CRP好，但这个结论还需要得到进一步证实。

二、类风湿关节炎治疗前的基础评估

   理想的评估方法应该“敏感、可信、正确、切实可行、全面而不繁冗”。传统认为，对一个RA患者病情的准确评估来自于关节计数、握力、行走时间和实验室检查包括影像学检查。美国风湿病学学会在《类风湿关节炎治疗指南2002版》中推荐，在开始治疗之前对患者进行基础评估(baseline evaluation)(见表48一1）。

三、类风湿关节炎病情活动的评估

每次患者就诊时，临床医生必须评估病情是否活动及活动程度，以此决定治疗的方案(见表48一2)。

   这里介绍美国风湿病学学会推荐的测量疾病活动性的核心标准和疾病活动分数(DAS )计算法。

   (一)美国风湿病学学会推荐的测量疾病活动性的核心标准

   1.压痛关节数

   记录查体时压迫和操纵28个关节的压痛关节数，应检查压痛的不同方面，但只记录有无压痛。

   2.月中胀关节数

   评估28个或更多关节的肿胀情况，只记录肿或不肿。

   3.患者对痛的评价

   用视力对照表(通常locm)或Likert分级评估目前疼痛水平。

   4.患者对疾病活动性的总体评价

   用AIMS提问写出目前情况，应提供一个视力对照表(10cm)，也可用Likert分级。

   5.医师对疾病活动性的总体评价

   用视力对照表及 Likert分级，并由医师记录。

   6.患者对体力功能的评价

   可用的有 AIMS, HAQ, MHIQ, MACTAR等。

   7.急性期反应物水平

   魏氏法测血沉或C反应蛋白。

   说明:AIMS=关节炎影响程度测量;HAQ=健康评估问卷;MHIQ = Mcmaster健康指数问卷;MACTAR = Mcmaster多伦多关节炎病人认可残疾问卷。

   28个关节指 '额(2)、胸锁(2)、肩峰锁骨(2)、肩(2)、肘(2)、腕(2)、掌指(10)、拇指指间(2)、远端指间(8)、近端指间(8),耽(2)、膝(2),躁(2)和近/远端趾间关节(8)。

   (二)疾病活动分数(DAS)计算法

   DAS = 0.54(VKMI)+0.065(Swi+s)+0.33 (1nESR )+0.0072 (GH)

   RAI : Ritchie关节指数

   ESR:红细胞沉降率

   Swi十s:肿胀关节数目

   GH:通过l00mm视力对照表进行的一般健康状态评估

   DAS判断标准:

   低度活动 DAS毛2.4;治疗反应良好ADAS > 1.2

   中度活动2.4< DAS-3.7;治疗反应一般0.6 < ADAS镇1.2

   高度活动DAS>3.7;治疗无反应 △DAS镇0.6 ODAS=治疗后DAS一治疗前DAS(三)美国健康评估问卷(HAW

   (1)穿衣及洗刷:你能从衣柜及抽屉内取出衣服吗?你能自己穿衣包括扣钮扣、拉链、扣衣钩吗?你能洗头发吗?

   (2)起立:你能从直椅上起立不用手支撑吗?

   (3)进食:你能切肉块吗?你能举一满杯水到你嘴吗?

   (4)走路:你能到室外平地上走路吗?

   (5)卫生:你能洗全身并擦干吗?你能用澡盆洗澡吗?你能开关自来水龙头吗?你能去厕所坐马桶并从马桶上起立吗?

   (6)达距:你能梳你的头发吗?你能把在你头上面5磅的东西取下来吗?

   (7)握力:你能开关门吗?你能打开过去已经开过的罐子吗?你能用铅笔或钢笔吗?

   (8)活动:你能开汽车吗(排除非关节炎原因及不开车)?你能上街办事或购物吗?

   (9)性生活:你能有性生活吗(或无性伴侣)?

   说明:以上每个提问选答无困难(0)、有困难(1)、需要别人帮助(2)、不能做(3)a ,胜生活选答无困难(0)、有些不舒服(1)、只限于某个姿势或很不舒服(2)、因关节炎而不可能(3)。

   将各项指数累积再除以项目数，得到的平均数即当前的健康指数。

四、类风湿关节炎病情改善的评估

   (一)ACR病情改善评估

   在临床试验中评估 RA病情的改善可以用美国风湿病学学会推荐的RA改善标准，包括评估:①肿胀关节数;②压痛关节数;③急性期反应物(ESR和CRP) ;④疼痛度(使用目测对数表VAS) ; O VAS疾病严重性综合评估;⑥功能评估(通常使用健康调查评估问卷)。如果病人至少在4个方面改善了20%,50%或70%,则可以说此病人达到 ACR20, ACR50或ACR70改善标准。由此可以看出，ACR标准的特征是它能够检测病情的变化。

   (二)Van der Heije评fk

   由Van der Heije及其同事发明的评估方法，在欧洲被广泛使用。此法中，肿胀关节数、压痛关节数、ESR和病人对病情的综合评估被认为是最好的评估因素，在此基础上算出疾病活动分数(DAS )，所以DAS是以患者的绝对状态为基础。

五、类风湿关节炎预后的评估

   病情评估是为了了解疾病发展到何种阶段，同时判断治疗效果和进一步的治疗方案，而预后则是对转归作出预测。对临床工作者来说，在较短时间内使用尽可能少的实验室数据对疾病的转归进行预测也是很重要的。一项对早期RA长达6年的研究表明，在1年内有显著指导预后价值的是基础疾病活动性(包括晨僵、疼痛、握力、关节计数、血红蛋白和ESR)和类风湿因子阳性。功能性结局比影像学和实验室数据更能有效地预测远期转归。有人根据疾病的不同阶段判断预后(见48一3)。

一些研究发现，在HLADRB 1链上具有一个或两个共享表位的RA病人对MTX单剂的反应相对弱，临床观察也发现这类病人最易发生病情的进行性恶化，所以需要更早更积极的治疗。应用此类基因分析可望促进对不同个体进行早期有效的治疗。在一个利用Gd-DTPA进行的增强 MRI研究中发现，MRI所显示的关节侵蚀速度与滑膜容积高度相关，而且MRI所显示的骨侵蚀往往经过1年后才能在普通放射学检查中发现。因此，研究人员预言RA中的滑膜炎多在普通炎症标记物正常时进展加重的。这种滑膜炎由于极易对软骨和骨产生破坏而被视为类似于局限于关节部位的恶性疾病。

六、类风湿关节炎的生化评估指标

最近的研究发现很多生化标记对诊断、判断病情和预后有很大的帮助(见表48--4)，由于这些标记物的意义并未完全阐明，而且检测技术要求较高，故在实际应用中受到限制，但这也预示着未来的发展方向。

可乐加水 · 发表于 2008-12-10 16:44:09

历来都是将治疗RA的药物分为一线药物和二线药物，一线药物指非类固醇抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)，二线药物指改变病情药(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD )，也称为慢作用药(slow acting drugs)。之所以有这样的分法，是因为最初人们在治疗RA时发现NSAID可以非常迅速而有效地缓解关节炎的症状，而DMARDs产生作用很慢，并且副作用很大，故将NSAID作为治疗RA的首选用药。随着人们对RA认识的深人，发现NSAID并不能保护骨关节不受损害，反而是DMARDs可以减慢骨关节破坏的进程。从此，RA的治疗方案也变成以DMARDs为主，NSAID成为帮助缓解症状的辅助治疗(adjunctive therapy)药物。从这个层面上讲，传统的一线和二线药物的分法已经失去了原来的意义。起初的“一线”药物反而要退居二线，而起初的“二线”药物成为治疗RA的核心。

   其实，对于一位有多关节痛的患者来说，在诊断前后都需要使用减轻关节疼痛的药物，尤其是在诊断前，常用三类药物:止痛药、NASIDs和糖皮质激素。止痛药指对乙酞氨基酚，它单纯用于解热镇痛，而几乎无抗炎作用。当诊断RA之后，治疗以DMARDs为主，并且在控制病情后，逐渐停用上述三类药物。

一、对NSAID治疗作用的认识过程

   非类固醇抗炎药包括一大类药物，这类药物具有解热镇痛抗炎的作用。一般情况下它们起效较快，小剂量主要是解热镇痛，较大剂量则有抗炎作用。它们能够减轻炎症的症状和体征，但是并不能消除产生炎症的原因。尽管NSAID对各种形式的关节炎都有抗炎作用，但它们对基础疾病的进展没有作用，也就不能对受损的关节和软组织起保护作用。临床观察亦表明，单独使用NSAID进行长期治疗并不能阻止骨关节的破坏进程。

   我们对NASID的认识分为三个阶段:第一阶段是1971年，Vane提出NSAID的主要毒性和治疗效果可能归因于此类药物抑制环氧酶(cyclooxygenase, COX)产生前列腺素的能力。

   第二阶段是 1990年，Masferrer等指出可能存在分别由不同基因编码的环氧酶池。随后很快分离、克隆得到COX-1和COX-2两种同工酶的互补DNA (cDNA )，并在体外表达。研究发现 COX-1是结构性环氧酶，主要介导生成生理性前列腺素，属于细胞的正常功能;而COX-2是诱导性环氧酶，由内毒素、炎症因子及组织修复的刺激因子作用所诱导。这一结果帮助解释了N$AID在抗炎效果和胃肠道副作用之间的联系。于是出现了COX-2抑制剂，尤其是20世纪的最后十年，COX-2抑制剂在RA的治疗中掀起不小的轰动效应。

   一直以来，COX-1被认为是一个基本的“管家酶(housekeeping enzyme) "，存在于很多组织中，负责胃粘膜、内皮、血小板和肾脏中生理性前列腺素的产生，这些前列腺素具有保护细胞和维持稳态的作用。NSAID很多的副作用与COX-1受到抑制相关。

   而一般情况下非激活细胞不产生COX-2 0正常状态下COX-2存在于某些细胞中，如脑组织、脊髓、肾脏、胰腺、肺脏和胃，并保持极低的水平，但是它在这些脏器里确切的功能还不十分清楚。白细胞、血管平滑肌细胞、关节滑膜细胞和大脑神经元只有在分裂素、细胞因子和内毒素等刺激诱导下，才生成COX-2，并催化前炎性前列腺素的合成，所以COX-2属于诱导酶。炎症反应时，体内产生大量的COX-2远远超出了正常水平。目前动物模型证实，COX-2与角义(菜)胶诱导的炎症、炎性疼痛和发热有关。在动物的脑组织中，COX-2与神经源性疼痛和发热有联系。在鼠的结肠炎模型中与粘膜损害和幽门螺旋杆菌联系的消化道溃疡的愈合有关。COX-2也参与一些正常的生理过程，例如，生殖过程中排卵和胚胎细胞的着床、骨的重建;COX-2可在肾小球足状突细胞和肾血管内皮细胞内表达，受抑制后可以产生暂时的水钠储留，血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor ACEI)可使其表达上调。所以抑制COX-2也可产生相应的不良反应。

   第三阶段是20世纪末，研究人员提出了对COX的重新认识。近期研究发现，在 RA患者的滑膜组织中测出COX-1和COX-2，在体外培养的类风湿滑膜细胞显示巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞及单个核炎性细胞均表达二种酶。敲除COX-1的小鼠能减轻对花生四烯酸的炎症反应，而敲除COX-2的小鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠无明显差异。说明COX-1不仅是管家酶，也是诱导酶，它参与炎症，并有加重炎症的作用;而COX-2尽管与炎症有关，但抑制其作用未必不出现炎症反应。

   COX-1既作为管家酶参与维持生理过程，也作为诱导酶参与炎症反应;反之，COX-2作为诱导酶参与炎症，也作为管家酶有重要生理活性，因此，可以认为二种同工酶有功能上的重叠及作用上的互补，共同对机体发挥保护作用(图48一1)。

   NSAID的药理作用还有其他机制。在适当的条件下，NSAID能够解除氧化磷酸化作用，能够从血浆蛋白置换出内源性抗炎肤，抑制溶酶体酶的释放，抑制补体激活，拮抗激肤的生成和活性。在体外严格控制的条件下，NSAID抑制磷酸二醋酶，可增强PGE1介导胞内环腺昔酸增加的能力，从而抑制前炎性细胞的功能，抑制外周血淋巴细胞对分裂素刺激的反应，抑制中性粒细胞和单个核细胞的聚集，抑制中性粒细胞的功能。NSAID的这种作用可以出现在不含有COX的细胞，并且不受前列腺素的影响。NSAID通过阻断正常的激活信号，从而抑制炎性细胞的激活。NSAID可能还清除自由基，抑制多形核细胞产生超氧化物，抑制单核细胞磷脂酶C的活性，以及抑制NO合成。

二、NSAID的分类及作用特点

   (一)NSAID的分类

   一直以来NSAID的分类是根据化学组成和血浆半衰期进行的，最近建议按照它们对COX-1 /COX-2抑制的活性进行分类。国际COX-2研究组建议将NSAID分为下列四种类型:COX-1特异性、COX非特异性、COX-2优先和COX-2特异性。COX-1特异性抑制剂指药物主要抑制 COX-1，临床上不产生可检测的COX-2活性抑制作用。小剂量的阿司匹林是惟一属于此类的药物。COX非特异性抑制剂指药物对COX-1和COX-2的抑制能力在临床上没有显著差别。大部分的NSAID都属于此类。COX-2特异性抑制剂指药物在最大治疗剂量时也不产生对COX-1的抑制作用。一般情况下，此类制剂在体外抑制COX-2的能力要比COX-1强loo倍以上。目前这类制剂有塞来昔布 (celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib) oCOX-2优先指在临床上抑制COX-2产生的抗炎和镇痛作用时并不显著抑制COX-1的一类制剂，但是在大剂量时可以产生对COX-1的抑制作用。因此它们抑制COX-2和COX-1能力的差别介于非特异性COX抑制剂和COX-2特异性抑制剂之间，主要有美洛昔康(meloxi-cam)、尼美舒利 (nimesulide)和依托度酸(etodolac )。大部分这类药物在体外抑制COX-1和COX-2的能力相差2到100倍。由于不同的患者临床反应不同，有时药物的效果难以预料。对所有的患者规定一个统一的剂量也比较困难，因为可能某一剂量并不能产生最佳的抗炎和镇痛效果。

   (二)NSAID的作用特点

   所有用于治疗 RA的NSAID都有抑制炎症的作用。药物吸收后可以很快消除关节红、肿、热、痛，并改善关节功能。一般NSAID对实验室检查如类风湿因子、血沉、CRP、血浆白蛋白等不产生影响。足量的NSAID对RA病人在DMARD治疗期间出现的关节痛、肿、压痛和晨僵也有益处，不过在NSAID撤药后症状又可以很快复发。不同NSAID的最大抗炎能力几乎相同，与组织在有效药物浓度中暴露的时间有关。因此，剂量越大，血浆半衰期越长，临床上易于达到最大效果。但是，对选择性COX-2抑制剂而言，随着剂量的增加，其效果将达到一个平台，剂量再增加其抗炎效果也不会显著增加。事实上，所有的NSAID在以小于抗炎剂量使用时，都能缓解疼痛。NSAID的镇痛作用一般被认为是外周性的，近年的研究表明，选择性COX-2抑制剂也可以阻止中枢神经系统和脊髓中疼痛的传输以及对痛性刺激的感知。各种NSAID镇痛的能力有一定的差别，氯诺昔康是一种比较新的NSAID，其镇痛效果被认为强于同类药物。尽管临床试验证明各种NSAID达到最大有效剂量后效果相似，但是不同的病人对不同的药物反应不尽相同，这可能与药物的代谢、病人对药物的耐受性和病人的个体差异有关。

   NSAID不同药物的剂量和半衰期比较见表48一5。一般情况下，最大临床效果出现在NSAID给药后7-10天内，如果足量后仍然不能产生满意的效果，则要考虑换用其他NSAID或换用糖皮质激素。

三、NSAID的副作用

   (一)传统NSAID的副作用

   1.胃肠道症状

   此类药物本身对胃肠道有直接的刺激作用，加上影响前列腺素的合成，粘膜保护机制受到破坏，故容易出现胃肠道粘膜糜烂、溃疡，乃至出血。症状有恶心、呕吐、黑便和消化道出血。为了减轻或防止 NSAID对胃肠道的副作用，可嘱病人餐后服药，以减少对胃粘膜的刺激。NSAID引起胃肠道并发症的危险因素有:①老年人;②有胃溃疡病史(伴或不伴幽门螺杆菌感染);③正在服用糖皮质激素或抗凝药;④有血小板减少或血小板功能障碍;⑤妊娠女性;⑥有中度或重度心力衰竭、肝硬化或肾功能不全;⑦有阿司匹林过敏、哮喘和鼻息肉病史。

   胃肠道事件(因为发生胃肠道副作用而需要住院治疗或死亡)积分表(见表48一6)可以帮助判断是否使用抑酸药，如果计算的危险率超过 1.5则需要进行胃肠道保护。COX-2抑制剂与传统的NSAID比较，能够明显降低胃肠道副作用的危险性。

   2.肾毒性

   老年及肾功能减退是此类药物引起肾脏副作用的危险因素。NSAID可以抑制肾内具有扩血管作用的前列腺素，使肾内血流减少而受损。NSAID对大多数病人的肾功能影响都不大，部分病人在使用此类药物后，可有血清肌醉的升高。NSAID对肾脏的另一类损害是一种特发性反应，可以引起大量蛋白尿和急性间质性肾炎。

   3.抗凝作用

   NSAID抑制血小板的COX-1，从而抑制血栓素A2的合成，影响血小板的聚集。

   4.肝毒性

   NSAID可以使转氨酶升高，但大多较轻。

   5.其他

   皮疹、哮喘也可以发生。NSAID可以对骨髓产生抑制，从而引起粒细胞缺乏和再生障碍性贫血，这种副作用可以是致命的，但不多见。保泰松最容易产生这样的副作用，使用时尤其要注意。

   (二)选择性COX-2抑制剂的副作用

   1.胃肠道症状

   选择性COX-2抑制剂也有胃肠道症状，尤其是经常出现消化不良。不过有关选择性COX-2抑制剂的长期研究数据表明，选择性COX-2抑制剂抗炎效果与传统的NSAID相似，但具有较好的胃肠道安全性，可以将胃肠道并发症的危险率降低一半。一些前瞻性双盲对照临床试验显示，内镜证实的胃粘膜侵蚀和溃疡的发生率在选择性 COX-2组和安慰剂组相似，并且要大大低于蔡普生和布洛芬组。但是，除安慰剂组外，其余试验组在恶心、消化不良和腹痛这些症状的发生率上没有显著差别。因此，选择性 COX-2可以显著减少NSAID带来的严重和致死性副作用，但不能明显改善它们的胃肠道耐受性。

   2.肾毒性

   最新的研究资料表明，COX-2对调控肾功能也有重要的作用，选择性COX-2抑制剂对肾功能的影响与传统药相似。研究发现，罗非昔布与叫美辛引起肾小球滤过率降低方面很相似。在多剂量研究中，与安慰剂组比较，用罗非昔布12 . 5mg/d治疗6天可使肾小球滤过率降低0.14m1/s, 25mg/d则降低0. 13m1/s; P引噪美辛50mg每日3次，每日使肾小球滤过率下降0. 10MI/s。因此，使用传统NSAID时采用的肾功能保护措施在服用选择性COX-2抑制剂时也需要考虑采用。

   3.抗凝作用

   选择性COX-2抑制剂不能对血小板的粘附和聚集产生影响，所以在需要抗凝的情况下不能代替阿司匹林。甚至有报道，与传统的NSAID相比，使用选择性COX-2抑制剂具有更高的血栓事件(包括心肌梗死和脑卒中)发生率。

   4.其他

   在血管内容量减少或出现水肿时，如充血性心力衰竭、肾病综合征或肝硬化，或血肌ffF水平)2 . 5mg/dl，要避免使用NSAID和选择性COX-2抑制剂。有资料表明，COX-2抑制剂能够引起下肢水肿和高血压。如同上文所说的，基础研究表明COX-2在正常的生理过程(例如骨形成、排卵等)中、在机体对应激的某些反应和一些病理过程中具有更大范围的作用。例如，在生殖生理、神经的功能、特殊的病理生理状态像阿尔次海默病(Alzheimer's disease)和结肠直肠肿瘤中，COX-2都有一定的作用。因此，单纯抑制COX-2带来的有益或不利的影响还需要进一步的研究。四、几种新型的NSAID制剂 1.抓诺昔康 Lornoxicam{商品名:可赛风Xafon ) 氯诺昔康亦称氯替诺昔康，是昔康类非类固醇抗炎药的一种。口服吸收迅速，呈剂量线性关系，吸收很完全，达峰时间平均1---2小时，平均半衰期为3.5.4.5小时。进人体内的氯诺昔康约99%与蛋白结合，血药浓度尽管在停药后迅速下降，但关节液中浓度却可保持相对恒定。氯诺昔康在肝脏中被代谢成完全无活性的5-经基氯诺昔康，约 1/3从尿和约2/3从胆汁中以代谢物的形式被完全排泄。同等剂量的栓剂与静脉注射剂相比，前者生物利用度只有后者的65%--74%，所以直肠给药时剂量应该增加。食物可以使氯诺昔康的吸收减少20%,因此氯诺昔康应空腹服用。重复给药并不会在体内产生蓄积，这是因为该药半衰期很短。氯诺昔康在老年人中也不产生蓄积，在肾功能衰竭的病人中其药代动力学特点基本不变。氯诺昔康在12---16mg/d剂量下可以在肝功能受损病人产生轻度蓄积，但8mg/d剂量时药代动力学参数与对照组无显著差异，因此除非肝功能损害严重，否则不需要减少药物剂量。

   氯诺昔康与其他非类固醇抗炎药一样，其镇痛和抗炎作用是通过抑制环氧酶(COX)活性，从而抑制前列腺素合成来实现的。氯诺昔康对于COX-1和COX-2具有同等强度的抑制作用。因为它不抑制5-醋氧化酶活性，所以不抑制白三烯的合成，也不改变花生四烯酸向5-醋氧化酶的转化途径。

   NSAID药物在类风湿关节炎中的应用主要是为了缓解急性期炎症和镇痛，它们并不能改变RA的病程。氯诺昔康虽然具有潜在的减少关节破坏的作用，但是这种作用还没有在临床中得到证实。该药的优点在于它的抗炎和镇痛作用较强，口服给药1小时、肌注25分钟后即可产生作用，且作用可维持8小时以上。氯诺昔康的镇痛作用尤其让人瞩目，在手术、癌症、腰背痛和其他疼痛方面有着广泛的应用。已经有很多临床实验对氯诺昔康在RA中的疗效进行了观察，这些观察确认了氯诺昔康的量效关系，即4mg每日3次或8mg每日2次比2-4mg每日2次有效。治疗过程中疾病的活动性没有显著改善。

   迄今为止，在参加氯诺昔康临床试验的4349例病人中，其总的不良反应发生率为24.9%。胃肠道症状最为常见，症状大多数为消化不良、腹痛、恶心、呕吐和腹泻，消化道溃疡的发生率是0.5%。胃肠道不良反应的发生与剂量相关。长期治疗时，老年人和女性病人出现胃肠道不良反应的危险并不增加。因为氯诺昔康一方面血药浓度下降很快，而在关节中浓度维持较长;另一方面因血浆消除半衰期短，可以让保护胃粘膜和保持肾血流量的前列腺素水平在两次给药之间达到正常，所以胃肠道损害比其他非类固醇抗炎药要小。另外，还有肾脏、肝脏、神经系统、皮肤反应等不良反应的报道，不过发生率极低。在接受治疗剂量3周至长达1年以上的病人中，不良反应的类型也相似。大多数不良反应都在开始用药后第 1个月内出现。总之，氯诺昔康在4-16mg剂量范围内长期使用是比较安全的。

   氯诺昔康与其他药物之间的相互作用与其他非类固醇抗炎药类似:①与抗凝药或抑制血小板聚集药合用可以增加出血危险;②增强磺酞脉的降糖效果;③降低利尿剂利尿作用和降压效果;④增强铿剂毒性;05 MTX可以增加氯诺昔康血药浓度;⑥西咪替丁可提高氯诺昔康血浆浓度;⑦地高辛可轻微降低肾脏对氯诺昔康的清除。

   氯诺昔康在下列情况中不应使用:①已知对非类固醇抗炎药有过敏反应;②有急性胃肠道出血或急性胃十二指肠溃疡史;③具有不明原因的造血系统疾病;④妊娠女性;⑤无医生指导的哺乳期妇女;⑥无医生指导的婴儿、儿童和18岁以下的青少年。

   在下列情况中使用氯诺昔康应该慎重考虑:①消化道出血或消化道溃疡引起的贫血;②具有产生血栓的可能;③肾功能受损(血肌醉 >140tLmol/L)或目前具有影响肾功能的其他因素者，例如肾小球肾炎或糖尿病肾病;④对水杨酸或其他抗炎镇痛药不耐受。

   总之，氯诺昔康是一种强有力的镇痛抗炎药。治疗RA也是使用其抗炎镇痛的药理作用，尤其在镇痛方面，它可以替代大剂量的其他非类固醇抗炎药和中等剂量的阿片类药物，而且相对耐受性良好。因此可以作为改善RA症状的较好药物。

   2.美洛昔康(meloxicam )

   美洛昔康优先抑制COX-2。该药物到达滑膜液的浓度是血浆浓度的4%一50 ，但其游离形式在滑膜液和血浆中浓度相似。美洛昔康主要通过细胞色素P450-2C9代谢。药物的总清除率是7一8ml/min，清除半衰期是15一20小时。肝功能受损和轻度到中度的肾功能损害不影响美洛昔康的药物代谢。美洛昔康对地高辛、吠塞米、小剂量MTX和华法令的药物代谢影响很小。

   短期的随机双盲临床试验发现美洛昔康7.5mg/d或15mg/d，与双氯芬酸100mg/d,蔡普生750mg/d和匹罗昔康20mg/d等效。大范围国际安全性评估(MELISSA)研究发现，美洛昔康7.5mg/d比双氯芬酸100mg/d所带来的消化道毒性、消化不良、腹痛、恶心、呕吐和腹泻要少得多，尽管二者改善关节痛的程度相同。美洛昔康治疗RA的推荐剂量是每天15mg。

   3.塞来昔布(celecoxib，商品名Celebrex )

   塞来昔布单剂给药后的血浆清除率大约500m1/min，在体内的蛋白结合率是97%左右，平均分布于血浆和红细胞。药物的血浆清除半衰期是10到12小时，足够治疗剂量连服5天后可达到稳定浓度。塞来昔布的吸收具有生理节奏，晚上给药的吸收要慢于早晨给药。体内和体外实验发现，药物主要由细胞色素P450-2C9代谢，以无活性的形式排出。塞来昔布与其他药物较少产生临床上明显的相互作用。

   在不同的体内条件下，塞来昔布都显示了对COX-2的高选择性。在一项RA临床试验中，用塞来昔布分别为200mg和400mg每日两次，在症状的改善上明显优于安慰剂组，而两种齐iJ量的塞来昔布治疗组之间效果没有明显差异。治疗组和安慰剂组均没有严重的副反应发生。在塞来昔布与蔡普生和双氯芬酸的比较中，内镜证实塞来昔布组消化道溃疡的发生率明显低于蔡普生和双氯芬酸组。塞来昔布治疗RA所推荐剂量是成人 100mg每日两次或200mg每日两次。在已知对塞来昔布过敏，或对磺胺产生过哮喘或尊麻疹过敏反应，或对阿司匹林或其他NSAID有过敏性反应的人，不适宜使用该药。

   4.罗非昔布(rofecoxib，商品名Vioxx )

   罗非昔布是一种新型4一甲基苯磺酞衍生物，在体外抑制 COX-2的能力是 COX-1的1000倍以上。该药口服后，胃肠道吸收很好，绝对生物利用度是93%左右，药物大约85%与血浆蛋白结合。药物主要被还原成双氢罗非昔布而不通过细胞色素P450途径。25mg口服后的血浆清除率是120ml/min，以每天25mg连服4天后可达到稳定浓度。

   在对骨关节炎的研究中发现，罗非昔布12.5mg/d或25mg/d产生的效果与双氯芬酸150mg/d相似，但在双氯芬酸组中因为药物的副作用而停药的比例要明显多于罗非昔布组。在罗非昔布的耐受性试验中，罗非昔布250mg/d、布洛芬2400mg/d、阿司匹林2600mg/d和安慰剂分别连服 7天，结果罗非昔布组的溃疡率与安慰剂组相似，明显低于布洛芬和阿司匹林组。罗非昔布已经被FDA批准用于骨关节炎的治疗，推荐剂量为12.5mg/d顿服，严重的情况下可以加到25mg/d。应注意罗非昔布可以引起收缩压的升高，产生临床高血压。那些对阿司匹林或其他传统的NSAID过敏的患者不适合使用罗非昔布。

   5.开发中的新型COX一抑制剂

   Parecoxib是一种注射用的COX-2抑制剂，能缓解手术病人的急性疼痛，减少病人对吗啡的需求。该药肌注或静注均可，并且副作用较小。在对拔第三磨牙(又称智齿)的病人的研究发现，20mg和40mg parecoxib的止痛效果与60mg酮咯酸相当，且parecoxib缓解疼痛的时间明显比酮咯酸长。其开发公司Pharmacia已经向美国NDA提出申请。

   Pharmacia公司开发的另一种口服 COX-2抑制剂 valdecoxib目前已经进人后期开发阶段，可用于止痛及类风湿关节炎和骨质疏松的治疗。另外默克公司也正在开发 etoricoxib(MK-663)。

可乐加水 · 发表于 2008-12-10 16:45:43

　改变病情药(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)曾经被作为治疗RA的二线用药，而对 RA病人应该尽早进行DMARDs治疗已经成为目前风湿病学界的共识。此类药物包括甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、抗疟药、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A、霉酚酸醋、雷公藤，近年开始使用的来氟米特也被包含在此类药物之中。

一、甲氨喋呤

　　1.对甲氨喋呤治疗类风湿关节炎的认识过程

　　甲氨喋呤(MTX)于20世纪 40年代首先被Seeger合成，最初用于治疗肿瘤。不过该药在风湿病中的应用迄今也已有50年。尽管MTX用于治疗RA的机制尚未完全明了，但是目前普遍认为它是最有效的DMARDs类药物，其在RA治疗中的价值也越来越受到重视，以至于摆在临床工作者面前的问题不是要不要使用 MTX，而是为什么不用MTX 。

　　1972年，Hoff meister第一个报道了小剂量MTX治疗RA的效果，对78例病人长达15年的治疗追随中，45例病人(58%)取得显著疗效，其中28例病人获得“完全缓解”。自此，MTX治疗RA的临床观察迅速开展。1984和1985年，陆续发表了四个对照研究的结果(见下表48-7)，结果显示:治疗组病人的关节肿、痛明显改善；②治疗组病人的晨僵平均改善46%；③治疗组病人的ESR平均下降15%。

　　很多学者将MTX和其他二线药物对RA的疗效进行比较，没有发现有哪一种药物优于MTX。无论在对症状的改善或不良反应的发生率方面，MTX都优于硫唑嘌呤。肌注的金制剂和MTX有相同的疗效，但金制剂的毒性要大于MTX。金诺芬和环孢素A的疗效也不及MTX。MTX和来氟米特的疗效相同，但后者价格较贵。目前普遍认为MTX是DMARDs中单个使用最有效的药物。

　　一项对26例RA患者长达130个月的观察显示，使用MTX后病情均有显著的改善，6个月后疗效达到最大，12个月和130个月时的疗效没有显著的差别。其中10例患者在130个月疗程结束时，其临床疗效仍然可以维持。50%的患者可以停用皮质醇，33%的患者可以不服用NSAID类药物，并且发现MTX比其他二线药物的耐受性要好得多。美国Scully对124例RA患者用MTX治疗5年后的回顾性分析表明，31%的病人能持续接受MTX治疗而且有临床受益。大多数病人中断治疗的原因是因为药物的副作用，而不是因为其缺乏疗效，虽然大部分病人会出现不良反应，但都较轻，多数只需调整剂量即可缓解。

　　2.甲氨喋呤的剂量和用法

　　对于不同的病人，最佳的MTX剂量是不同的，即便同一病人在不同阶段，所需的MTX剂量也有所差别。理想的用药剂量是疗效最大而毒性最小。现在多数风湿病学者均主张MTX单剂量每周给药一次，初始剂量为7.5mg/周，如果不良反应较大，剂量可以减少。如果无明显不良反应，则根据情况逐渐增加2.5～5.Omg/周，直至病情得到控制，或者因毒副反应而不能耐受为止，一般4～12周起效。尽管目前对于 RA最佳的MTX剂量还不明确，临床多数应用7.5mg/周～20.Omg/周，大多数病人需要10.Omg/周～20.Omg/周，部分病人需25.Omg/周，甚至更大剂量才能有较好的疗效。大剂量(30mg/周～50mg/周)的使用也被尝试过，但临床报告很少，有待进一步研究。临床症状控制满意后，MTX可以逐渐减量。国外也有将每周用药改为每两周用药维持疗效的报道。MTX的疗效呈剂量相关性，其毒性也同样如此，理论上大剂量应可以取得较好的疗效，但病人往往不易耐受。

　　MTX给药途径有口服、皮下注射、肌内注射和静脉给药。无论哪一种给药途径，都应该每周单剂量给，以避免毒性。口服给药比较方便，但吸收不如注射途径稳定。如果患者对增加口服剂量后疗效反应仍不理想，可以改为皮下或肌内注射，但此时应注意药物的毒性反应，因为改为注射途径后，可能会增加药物吸收从而增高不良反应的发生率。关节腔内注射MTX并未显示很好的效果。

　　3.补充叶酸的意义和方法

　　补充叶酸可以减轻或预防MTX的粘膜损害、胃肠道反应和全血细胞减少等不良反应。叶酸的服法每天或每周给药，口服lmg/d即可以减轻MTX的毒性而不影响其疗效。有人试用5.Omg/周至27.5mg/周大剂量的叶酸，发现并不比小剂量显示更多的优越性。亚叶酸也可以用来减少MTX的毒性。在 MTX代谢半衰期内给予亚叶酸将降低MTX的疗效，所以叶酸类制剂应在MTX给药24小时后服用。但到目前为止，所有补充叶酸的给法对于防止或缓解MTX的毒性都不能100%有效。已知RA患者可以缺乏多种维生素和矿物质，患者的贫血可能是多种因素引起的，所以应该告知病人须注意饮食平衡或推荐每天补充复合维生素及400tg叶酸。国外对补充亚叶酸的剂量和策略进行的多中心大型临床研究提供了可供参考的临床经验。他们的建议是:1)亚叶酸开始剂量:①如果MTX剂量是5.0～12.5mg/周，则在MTX给药后一天给予单剂量亚叶酸2.5mg/周。②如果MTX剂量是15～30mg/周，则在MTX给药后一天给予单剂量亚叶酸5.Omg/周。2)对MTX毒性反应的处理:①轻度反应时:将MTX减量2.5mg/周，使用上面推荐的亚叶酸剂量直至反应解除，一旦副作用解除，仍以原方案治疗；②中度反应时:停止MTX使用，直至反应缓解。反应缓解后，以低于原MTX剂量5.Omg/周重新开始治疗，如果以前没有补充亚叶酸则补充之。如果已服用亚叶酸，则可将其剂量增加2.5mg（MTX < 15mg，使用5.Omg亚叶酸；MTX > 15mg，使用5.Omg亚叶酸，如有必要可加至7.5mg和1Omg）。如果2-3周后副作用没有复发，则可按原方案治疗；③重度反应时：如果毒性反应很重，以至于威胁生命或需住院治疗，则停用MTX而用亚叶酸解毒。一旦毒性解除，重新评估病人状况。如果MTX使用是必要的，则按照上面中度毒性的处理办法进行，而且对病人进行密切的监测。

　　4.甲氨喋呤与其他 DMARDs药物的联合治疗

　　RA治疗的最终目标是阻止骨质的破坏进程，改善已经破坏的骨质。MTX可以减慢骨破坏的进展，但对于缓解骨质的破坏并不是一个理想的药物，因此很多学者主张DMARDs药物联合使用。由于MTX是单独使用最有效的药物，因此应成为联合用药的核心。MTX+环孢素A联合治疗的结果显示比两种药单独使用疗效都要好，尽管合用后血肌酐水平轻微上升，但总体耐受性很好。环孢素A初始剂量是2.5mg/(kg'd)，根据临床反应可以每4周增加0.5mg/kg，最终剂量比单用要小。不过使用过程中应注意肾功能的监测，如果肌酐上升超过30，应减少环孢素的剂量。MTX+柳氮磺胺吡啶，MTX+硫唑嘌呤，MTX+羟氯喹+柳氮磺胺吡啶也均显示疗效优于单独用药，对 MTX反应不理想的病人亦可有效。新近发展的生物制剂也被用来和MTX联合使用，如Etanercept(TNF-a特异性抑制剂)联合 MTX，或 Infilximab(抗TNFa单克隆抗体)联合MTX。研究表明短期的疗效令人满意。来氟米特(leflunomide )是一种新型免疫调节剂，通过抑制嘧啶的合成而发挥治疗作用，短期研究发现与MTX合用后，疗效增强而副作用不增加。理想的联合用药应该是增加疗效同时减少副作用，由于缺乏长期大宗病例的观察研究，各种联合方案的有效性和安全性还需要进一步评估。以下是其他药物和MTX联合使用时可能出现的反应(表48一8)。

　　5.甲氨蝶呤的副作用

　　MTX的副作用较多，包括胃肠道症状、肝和肺损害、血液学异常、对生殖的影响、脱发、皮肤反应、中枢神经系统毒性及对骨质的影响等。Day等人分析MTX相关不良反应的病例，将药物的副反应归纳为四类:A类为剂量依赖性(如胃肠道毒性)；B类为特异性反应(如MTX肺炎)；C类为长程治疗相关性，可以根据药物总剂量预测(如肝毒性)；D为延迟效应，即便停药后也会发生(如 MTX在怀孕前三个月引起的副反应，包括致畸)。

　　(1)胃肠道反应：胃肠道反应是MTX治疗过程中最常见的副作用，也是最容易导致MTX减量甚至停药的原因，包括食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良和体重减轻等。大多数病人这些症状都比较轻微，多在给药后短时间内出现，将MTX剂量减少、使用外周途径给药或补充叶酸都可以减轻症状，并且随着MTX使用时间的延长，病人可以逐渐耐受。

　　(2)肝毒性：在大剂量氨基蝶呤和MTX引入治疗白血病后不久，肝脏纤维化和肝硬化的发生就见诸于报道。20世纪60年代，在使用小剂量MTX长时间治疗银屑病时也发现可以诱发肝硬化。肝组织学检查显示，接受MTX治疗的RA病人的肝脏会发生非特异的病理改变，包括:巨泡性脂肪变性、核变异、肝门区非特异性炎症浸润、局灶性肝细胞坏死、局灶性纤维化和肝硬化。但同时也发现RA和银屑病患者在MTX治疗前就可以出现相似的变化，并且酗酒、肥胖、衰老、糖尿病和一些未知的因素也能造成肝脏损害。由于上述复杂的因素，将肝脏所有的异常改变都归咎于MTX显然也是不合理的。MTX引起肝脏损害的原因还不很清楚，一些学者认为MTX可以激活贮脂细胞，引起胶原沉积，与酒精共同作用时尤为显著。有些学者报告，长期使用 MTX后会引起肝脏和其他组织中MTX和MTX-glut-7的累积，他们推测对叶酸代谢的抑制是引起肝细胞损害的原因。

　　虽然MTX有较多的不良反应，不过，长期接受MTX治疗的RA患者发生严重肝脏疾病的机会是很小的。一项回顾性的研究表明，轻度肝纤维化的发生率是3%～35%，中度至重度肝纤维化发生率是0%～10%，肝硬化发生率是0%～2%。对MTX治疗前后肝活检的比较也得到了相似的结果：MTX使用累积剂量在1,200～2,600mg时，轻度肝脏纤维化的发生率是0%～52%，严重肝脏纤维化和肝硬化的发生率是0%；5年后严重肝脏疾病的发生率低于1/1,000。MTX肝毒性的病理分级见表48-9。

　　尽管MTX引起的肝毒性发生率低，也有MTX所致的严重肝损害病例的报道。大多数有严重肝损害的患者常常伴有其他危险因素。与肝组织发生异常改变相联系并且独立于MTX的危险因素包括:① 强相关因素:酗酒、既往肝病史、肾功能不全；② 可能相关因素：MTX治疗时间超过2年、MTX累积剂量超过1500mg、以往用过砷剂、肥胖伴有糖尿病；③潜在的相关因素：MTX每周剂量超过25mg、肥胖、糖尿病。④ 杂合的：抗胰蛋白酶缺乏、Felty综合征、曾经接受维生素A治疗、合用NSAID药物、与环抱素A合用。

　　1994年，美国风湿病学会发表了对接受MTX治疗的RA患者肝功能监测的指南。指南推荐，对有酗酒史、慢性乙肝或丙肝患者、无法解释的持续血清转氨酶升高者应进行肝活检。所有病人均应每4～8周常规进行血清转氨酶、白蛋白检查。血清肝酶持续升高12个月或RA病情已控制的病人出现白蛋白低于正常时，应进行肝活检。他们强调，低频率的实验室检查会遗漏对肝酶异常的及时发现，任何程度的AST升高都应引起重视。对此指南的评估表明，它的特异性是82%，敏感性是80%，阳性预测值只有27% 。

　　应用美国风湿病学会指南时应注意几个问题:①恰当的病人选择很重要，对于一些潜在的危险应予以充分的注意；② AST和ALT任何程度的升高都应注意，肝酶和白蛋白的检查间隔不可超过8周；③低蛋白血症常常说明RA活动性的增加而不是 MTX肝毒性所致，肝病引起的低蛋白血症提示肝功能很差。当低蛋白血症的原因不明确时，肝脏超声检查可能有所帮助，大部分情况下，肝脏超声正常可排除严重肝病；④ MTX引起严重肝病时血清AST不一定升高，另外此指南对于MTX每周剂量超过25mg和总量超过log的病人可能不太适用。所以，对此指南不可过分依赖。

　　为了减少MTX对肝脏的毒性反应，推荐每周而不是每天使用 MTX。理论上，外周给药途径可以避免肝脏的首过效应，比口服给药相对安全。然而这一点并没有足够的证据支持，尤其因为MTX有显著的肠肝循环，胆汁中的浓度较高。很多学者建议在 MTX治疗过程中补充叶酸或亚叶酸，如Shiroky等报道补充亚叶酸可以使60%肝酶升高的病人出现酶的降低，提示肝酶升高可能是叶酸缺乏所致，亚叶酸具有保肝效应。减轻MTX对肝脏毒性反应的最佳叶酸剂量还不很清楚，很多临床工作者使用与 MTX每周剂量等量或 1/2、1/4量的叶酸，在MTX服用后12～24小时服用。

　　(3)肺损害:RA患者使用MTX时，可以出现肺损害，有时非常显著而且致命，应引起临床工作者的足够重视。MTX相关肺损害有5种临床类型：①急性间质性肺炎；②间质纤维化；③非心源性肺水肿；④胸膜炎和胸膜渗出；⑤肺结节。其中最常见的是急性间质性肺炎。由于RA本身亦可以引起肺间质纤维化，故有时区分肺间质纤维化是否由MTX所致相当困难。对伴有肺疾病的病人使用MTX都应谨慎，一旦在治疗过程中出现肺间质纤维化，只能停药并追随观察。非心源性肺水肿和胸膜炎并不很常见，仅见于大剂量MTX治疗肿瘤时，但亦有在RA中出现的可能性。肺结节的发生也相当少见。曾经有过MTX治疗RA后迅速出现肺结节的报道，临床表现为咳嗽和气短,MTX停药后症状缓解而结节仍存在。

　　MTX相关肺损害的典型临床经过为亚急性病程，干咳、气短和胸部不适是最主要的症状，还可有发热、疲劳感、呼吸急促和呼吸困难等。咳痰多因合并感染；胸部不适经常是由于胸膜病变或呼吸窘迫所致。从MTX使用到出现肺损害之间的时间不定，从1周到480周均有。开始出现肺损害时，MTX的总剂量在7.5mg到3,600mg。没有一个临床症状对诊断MTX相关肺损害是特异的，应对治疗过程中出现的任何新情况保持警惕，如果治疗不及时可威胁生命。影像学检查对评估和诊断MTX相关肺损害非常重要。正常的胸部影像学可排除MTX所致的严重的肺损害。MTX相关肺炎的最典型的影像学表现是双侧间质和肺泡浸润，尤其在双侧肺底，这种表现被认为是肺泡和间质的病理改变。MTX相关肺损害的特征病理改变有4种，分别是：间质性肺炎、细支气管炎、巨核细胞集聚和间质纤维化。间质炎症的主要细胞类型是淋巴细胞，多形核白细胞偶尔可见，还有巨核细胞形成肉芽肿，嗜酸性粒细胞浸润，2型肺泡上皮增生和发育异常，也可见肺水肿和肺泡渗出，甚至进展到弥漫性肺泡损害。(见表48-11)

　　MTX相关肺炎的诊断并不容易，需结合临床和实验室检查综合分析。有下列三个诊断标准可供参考:

　　Carson标准(1987年)：① 临床表现符合超敏反应；②胸部X线片显示有浸润影；③ 排除肺部感染或其他病变；④ 病理改变符合药物所致的肺损害。凡4项中符合3或2项者，分别为很可能或可能是MTX所致的肺损害。

　　Searle标准(1987年)：① 急性气短。②体温高于38.0摄氏度；③呼吸急促，超过28次/min，伴有干咳；④ 影像学显示肺间质和肺泡有浸润征象；⑤周围血白细胞计数砚15×109/L；⑥血和痰培养均阴性；⑦肺功能检查显示限制性功能障碍合并弥散功能下降；⑧ 正常条件下血氧< 66mmHg；⑨肺活检病理改变符合细支气管炎或间质性肺炎，而且没有致病性微生物的证据。凡9项中符合6项以上者可以肯定，符合5项或4项者分别为很可能或可能是MTX所致的肺损害。

　　Kremer标准(1997):主要标准：①病理证实为超敏性肺炎(无致病性微生物的证据)；②有肺间质和肺泡浸润的影像学证据；③血和痰培养均为阴性。次要标准：①气短少于8周；②干咳；③ 室内空气条件下，血氧饱和度<90%；DLco占相应年龄预测值的70%；⑤周围血白细胞计数<15×109/L。凡符合主要标准①，或主要标准②、③加次要标准中的3项者为肯定，符合主要标准②、③加次要标准的2项者为很可能是MTX所致的肺损害。

　　这些标准已被用来评估和比较具有MTX相关肺炎的病人，调查与此相关的危险因素，但它们的敏感性和特异性还不明确。有的病人具有明确的MTX相关性肺炎，但并不符合诊断标准；亦有的病人肺部病变不是由MTX引起的，却符合诊断标准。还没有研究来调查这三个标准是否等价。所有的标准都是非特异的，最重要的标准应该是开胸或经支气管镜肺活检的特征病理改变，影像学所示的弥漫性间质或肺泡浸润，及肺部细菌学的阴性发现。

　　对MTX相关肺炎的处理必须个体化，一般来讲包括三方面，即MTX停药、支持治疗和糖皮质激素的运用。有的病人停用MTX后，症状可得到缓解，有的病人效果不大；有的病人需永久停药，有的病人症状好转后仍可继续使用。支持治疗主要是呼吸支持，包括辅助呼吸等。糖皮质激素可以加快MTX相关肺炎的恢复，尽管有的病人不用糖皮质激素，仅仅将MTX停药就可获得完全缓解。糖皮质激素的用法多主张泼尼松至少60mg/d，症状缓解后2一4周内减量。还没有激素减量过程中肺炎复发的报道。病人需要氧气支持和有明显的肺间质和肺泡浸润是应用激素的强指征。没有证据表明补充叶酸或亚叶酸可以缓解MTX相关性肺炎。

　　MTX相关肺炎的发生率很低，约为2.1%～5.5%。多数MTX相关肺炎都可完全治愈，小部分病人遗留永久性肺损害，有的可以并发感染等其他合并症，从而引起死亡。在MTX治疗之前应了解病人的肺部情况。另外，应提醒病人在应用MTX期间对发生的肺部症状要有足够的重视，及时就诊，以期早期诊断，早期处理。

　　(4)血液学异常:血液学的异常包括白细胞减少、血小板减少、巨幼细胞性贫血和全血细胞减少。在MTX治疗的RA患者发生率小于5%。临床上明显的全血细胞减少发生率大约在1%～2%。发生血液异常的危险因素包括：肾功能不全、透析、叶酸缺乏、年龄增长、急性病毒感染、饮酒、低蛋白血症和合用丙磺酸、磺胺等其他药物。平均红细胞体积(MCV)的明显升高可以作为血液学异常的提示，但有的学者认为红细胞体积分布(RDW)的范围变化先于MCV的变化，对于预示血液异常更早，更可靠。当MCV异常增高时，检查红细胞内叶酸和维生素Bit也是必要的。因MTX诱发血液学改变时应补充亚叶酸，一般在MTX使用后24～48小时补充最有效，剂量与MTX等同。输血、糖皮质激素或造血生长因子的使用对缓解MTX的血液毒性亦有效。

　　(5)中枢神经系统毒性：MTX引起的中枢神经系统的副反应多种多样，包括抑郁、意识模糊、记忆减退、嗜睡、头痛、疲惫等症状。有些症状可以在服药后24小时内发生，但多数与服药的时间关系不易确定。大剂量MTX(> 1mg/m'体表面积)引起的神经毒性发生率为15%左右，通常是可逆的急性类卒中脑病，表现为癫痛、意识模糊和偏瘫，也有慢性迁延性脑白质病。一项回顾性的研究提示，使用MTX治疗的RA病人中，中枢神经系统毒性的发生率是1%～35%不等。

　　(6) MTX引起的骨病：MTX骨病包括弥漫性骨质减少，首先是骨皮质丢失，下肢胫骨、膝骨和环骨压力性骨折，典型表现是突发的剧烈疼痛，负重时加重。普通平片有时不能发现，99mT核素扫描对诊断有帮助。RA患者发生的严重胫骨下端的骨折性疼痛，有时被误认为踝关节滑膜炎的发作。

　　MTX 10mg肌注后，滑膜、骨皮质和骨小梁内MTX浓度会很高。体外实验表明MTX可以很明显抑制成骨细胞增殖，刺激破骨细胞的聚集，从而增加骨破坏，也可以抑制骨折的愈合。

　　(7) MTX的其他副作用：很多病人服用MTX后常常出现乏力、周身不适、关节痛和肌痛的症状。增大剂量可以加重这些症状。剂量减小、将外周用药改为口服或分次给药可以减轻反应。

　　大剂量的MTX可以造成肾功能衰竭。小剂量MTX也可引起肾小球滤过率和肾小管功能的下降，停药后可使肾功能恢复正常。当MTX与NSAIDs类药物合用时，对肾脏的毒性将会加重。小剂量 MTX治疗时也可出现脱发，紫外线诱导的红斑反应，尊麻疹和皮肤血管炎。阳痪、少精、男子乳房女性化也见诸于报道，停药后多数可以恢复正常。MTX有明显的致畸胎作用。

　　MTX引起结节是独特的，发生率约8%0可以在用药几个月或几年后出现，而且经常发生在关节炎症缓解时。典型的征象是多发的小结节，有时为痛性，在手指和不常见的位置如耳廓、脚趾甚至阴茎上出现，位于心脏、肺和脑膜上的结节可引起严重的临床症状。MTX相关结节的发生可能和遗传因素有关，因为与HLA-DRBI *0401等位基因 (OR8.7, 95C.1.2.2－36)2有相对较强的联系。这种结节的组织学与类风湿结节相似，其形成可能与腺昔Al受体促进多核巨细胞聚集有关。

　　MTX影响半胱氨酸的代谢，25mg/周剂量的MTX可以使血清半胱氨酸浓度一过性升高，小剂量MTX并不显著改变血清半胱氨酸浓度水平，但对先天性半胱氨酸代谢异常的患者必须提高警惕。由于半胱氨酸是心血管疾病的危险因素，治疗前和治疗过程中的血液检查是必要的。

　　由于MTX可以产生免疫抑制效应，故长期使用可能会增加感染的发生率。MTX确实可以增加普通细菌感染、带状疱疹和机会性感染(包括隐球菌、巨细胞病毒、奴卡菌和卡氏肺囊虫等)的发生，但一般概率很低。与糖皮质激素合用则机会大大增加。感染的部位大多在呼吸道、泌尿道和皮肤，机会感染的发生率远不如糖皮质激素引起的高。MTX并未被认为是一种致肿瘤的药物，接受MTX治疗的病人也没有增加肿瘤的发生率。一些长期使用MTX的RA患者中，发现患非霍奇金淋巴瘤者相对较多。在这些病例中，当MTX停药后，淋巴瘤大多能消除，由于存在这种关系，MTX被认为与淋巴瘤发生相关。令人疑惑的是，在这些淋巴瘤中很多都可以检测到EB病毒，而EB病毒可能与淋巴瘤的发生具有相关性。所以MTX与淋巴瘤之间的关系还需进一步研究。但对于有EB病毒感染的RA病人使用MTX应谨慎。

　　关于MTX在围手术期的使用问题争议比较大。有的学者认为MTX可以增加术后感染的机会，影响伤口愈合，增加术后并发症，故主张术前和术后各停用MTX一周。而Grennan等观察388例进行手术的RA病人，发现无论围手术期停用或不停用 MTX，或根本不用MTX的病人，他们手术后感染和并发症的发生率并无显著差别。如果手术前停服MTX，则会加重风湿病的活动。

　　并不是所有的RA病人都适合使用MTX,到底选用哪种DMARD，则因人而异，应综合病人的各方面情况来决定。肾功能不全、既往有肝病或肺病、经常饮酒、妊娠等病人都应避免使用MTX。因为MTX起效时间较快，常常作为病情较活动和关节功能受损病人的推荐用药。用药之前必须对病人的全身情况和病情的活动度作出详细的评价，用药过程中也应定期监测，及时调整用药量。

二、来氟米特

　　1.来氟米特的药理特点

　　来氟米特(Leflunomide，商品名:爱若华)是异噁唑的衍生物，具有免疫调节和抗增殖活性，1998年被FDA批准用于类风湿关节炎的治疗。动物模型显示该药物在治疗关节炎、自身免疫性疾病和器官移植方面都有效果。

　　来氟米特的活性代谢产物A77－1726可以抑制线粒体酶－二氢乳清酸盐脱氢酶(DHODH)，而此酶在嘧啶核昔酸尿昔－磷酸(rUMP )的合成中有重要的作用。被抑制的这一步正好是嘧啶经典合成途径的限速步骤。由于激活的淋巴细胞在增殖时需要将嘧啶池扩展大约8倍，为了达到这一要求，淋巴细胞必须动用嘧啶合成的经典和补救途径。抑制DHODH将阻止淋巴细胞聚集足够的嗜咙，从而影响DNA的合成，最终淋巴细胞的增殖受到抑制。研究表明高剂量的A77－1726可以抑制酪酸激酶活性，而此酶在(G0 /G1期 T细胞和B细胞的信号传导中起作用。来氟米特在治疗剂量下主要还是因为DHODH的活性受到抑制，从而产生一系列的影响。Manna等发现来氟米特可以阻止TNF诱导的核因子icB (NF-KB)激活I-IkBa磷酸化，阻止I-icBa激酶(IKK)激活，抑制AP-1和c-jun N末端蛋白激酶的激活，抑制TNF诱导的凋亡。来氟米特还可以显著抑制中性粒细胞的趋化。在用来氟米特治疗前后对滑膜组织进行活检时发现，治疗后滑膜组织中巨噬细胞、ICAM-1、VCAM-I、IL-1和基质金属蛋白酶显著减少。

  来氟米特口服后很快在胃肠道内被代谢成其活性代谢产物 A77-1726和其他次要产物。A77-1726的浓度在给药后 6～12小时达到峰值，半衰期约 14天。药物主要经过肝和肠代谢，肠肝循环显著，最终产物在尿便中各占40%左右。由于来氟米特应用的时间不长，有关药物之间的相互作用还不是了解得很透彻，已知利福平可以增加A77-1726的峰浓度达40%。

  2.来氟米特的临床应用

  来氟米特的临床效果已经被一些临床试验所证实。Smolen等对 358例病人给予来氟米特、柳氮磺胺吡啶和安慰剂的双盲对照试验发现，在4周后治疗组的临床效果显著优于安慰剂组，来氟米特组起效时间较早(4～8周)。在2周时，治疗组关节破坏进程都显著减慢，来氟米特组和SASP组在临床改善程度和实验室检查方面(除了ESR)没有显著差异，但对于功能残废评估，来氟米特显著优于SASP。在1年和2年的观察中，来氟米特组的HAQ无论在什么时段都显著优于SASP组，并且随着时间的延长，其副作用并不增加。Strand等将来氟米特和MTX进行了比较。在 12个月的观察中，来氟米特发生作用的时间要稍快于MTX，在关节破坏进程的比较和功能改善程度上，来氟米特组稍优于MTX组，但因为药物的副作用而停药的病人也比MTX组多。Emery等对来氟米特和MTX进一步进行比较也得出了相似的发现。由于A77-1726的半衰期较长，如果不给负荷量则需要2个月或更长的时间才能达到稳定的血药浓度。一般的用法是前三天先给负荷量100mg/d，以后10一20mg/d维持。如果给予第一个负荷量后就因为副作用而不能坚持，可以中断几天后再给。有学者建议可以根据病人的不同情况决定以后的剂量，可以每周100mg或隔日20mg。

　　Kremer指出，来氟米特可以抑制嘧啶的合成，调节淋巴细胞的增殖；而MTX抑制细胞因子的产生和嘌呤的生物合成，并且需要腺苷的释放。由于来氟米特和MTX作用于不同的环节，二者联合使用将产生协同效应。Weinblatt等考查了来氟米特和 MTX联合使用的情况。观察对象为30例在MTX17士4mg/周剂量下病情仍然活动的RA病人，他们都加用 10～20mg/d的来氟米特。52周后，57%的病人达到ACR20，联合治疗并没有影响两种药的代谢，并且耐受性很好。联合治疗时副作用的发生事件是 152起，多为轻到中度，其中最常见的是胃肠道反应(腹泻、恶心、胃炎)，其次是肺部症状(咳嗽、呼吸困难、轻微感染)。Kremer回顾了联合治疗试验的结果，共 2 例活动性RA的病人，随机接受 MTX+来氟米特或MTX十安慰剂治疗。24周后MTX十来氟米特组达到ACR20的病人为46.2%，而MTX+安慰剂组则只有 19.5%。副作用的发生与先前的观察相似，联合用药组中有2.3%的病人肝酶上升超过基础值 3倍，而对照组有0.8% o这些临床试验结果提示，来氟米特与 MTX在活动性RA病人身上联合使用优于MTX单独使用，并且耐受性良好。

　　来氟米特的副作用通常都比较轻，而且发生率也不高。副作用主要是胃肠道反应，其中腹泻有22%～26%，恶心9%～13%，皮疹占约12%，可逆性脱发占大约8%;，血压占6%左右，肝酶升高(AST和ALT)占6%一10%。大部分副作用都在用药的最初几周内发生，并且很多不需要停药就可以好转。尚未报道血液系统方面副作用和感染概率的增加。来氟米特剂量超过20mg/d时副作用的发生会增加。

　　来氟米特的使用时间并不很长，其价格也比较昂贵，目前尚不能取代MTX。多数学者建议对MTX单用反应不佳的病人可以加用来氟米特，或在不能耐受或不能使用 MTX时用其代替MTX。由于来氟米特引起肝酶升高的作用比较突出，FDA建议使用前和开始使用后每月检查肝酶水平，稳定后可以每2到3个月检查一次肝酶。如果用药过程中肝酶水平持续超过2倍正常上限，则需要将药物减量；如果肝酶水平超过3倍正常上限则需要停药。考来烯胺可以用来加快来氟米特的清除，口服8g考来烯胺，每日3次，24小时后可以将药物血浆浓度减少40%，48小时后减少50%～65。来氟米特具有致畸作用，不能用于孕妇。由于药物的正常清除有时需要长达2年左右的时间，因此使用该药物的女性如果想怀孕必须停药，并且使用考来烯胺促使药物的清除。美国风湿病学学会在《类风湿关节炎治疗指南2002版》中指出梗阻性胆道疾病、肝病、病毒性肝炎、严重的免疫抑制状态、不充分的怀孕准备和使用利福平治疗为来氟米特治疗的禁忌证。

三、柳氮磺胺吡啶

　　1.柳氮磺胺吡啶的药理特点

　　20世纪30年代末期 Svartz首次将5-氨基水杨酸和磺胺毗Pt通过偶氮键连接，合成了柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine, SASP或SSZ)，并于1942年报道了用于风湿性多关节炎和溃疡性结肠炎的正性治疗反应。1949年 Sinclair和Duthie发表了比较SASP、金制剂和安慰剂作用的非对照临床试验结果，该结果显示这三种制剂的效果无显著性差异。在此后的三十年内该结果被广泛接受，并且对SASP在风湿性疾病疗效的研究也几乎终止了。直到 1980年McConkey报道了74例类风湿关节炎的病人采用SASP治疗取得了令人鼓舞的结果:4周后临床症状明显改善、C反应蛋白和血沉明显下降，且症状持续缓解8个多月。此后，很多对照性临床试验都证实了SASP在RA中的治疗作用。

　　SASP的吸收只有10%-20%，被吸收的药物 95%以上与血浆蛋白结合，服药后4到6小时血浆达峰值，半衰期一般是 6～17小时。大部分的药物在服用后到达结肠，在此处被细菌分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，前者可能是在风湿病中起活性作用，后者是治疗溃疡性结肠炎的活性成分。SASP的代谢受人体乙酰化和氧化能力的影响，乙酰化作用快的个体疗效较差，然而并没有发现磺胺吡啶血浆浓度和临床效果之间的关系。SASP药代动力学、临床效果和副作用的发生率不受年龄的影响。

　　尽管SASP用于 RA的治疗已经将近50年，它的作用机制还没有完全清楚。SASP可以影响很多炎性介质。柳氮磺胺吡啶，更大程度上是5-氨基水杨酸在起作用，可以清除由多形核细胞释放的活性物质及其产物。该药物还抑制不同的前列腺类物质的产生，包括IL-B4,5经基二十碳四烯酸和血栓素Ag。SASP治疗可以减少循环的激活淋巴细胞，抑制B细胞活性，显著降低IgM和类风湿因子滴度，减少淋巴细胞对刺激的反应，10%以上的病人还可以出现低丙种球蛋白血症。SASP治疗16周后可以改变肠粘膜淋巴细胞亚群的分布。SASP还能显著降低IL-1a、IL-1R和TNF的浓度，减少IL-6的产生。Carlin及其同事证实SASP和磺胺毗陡都可以抑制第二信使的流出，如胞液钙、甘油二醋和三磷酸肌醇。这些作用可能依赖于药物在磷脂酶 C或其调节性鸟昔三磷酸结合蛋白水平的作用，以此可能解释药物对炎症介质和淋巴细胞功能的作用。SASP还可以促使细胞中抗炎分子腺昔的积累，故有类似于MTX的药效作用。

　　2.柳氮磺胺吡啶的临床应用

　　SASP治疗RA时可以减轻全身及关节局部的炎症，改善晨僵，并可以降低血沉和 C反应蛋白。两个短期随机、双盲、安慰剂对照临床试验证实了SASP每日3g的临床疗效，但是两者都显示了较高的治疗中断率(Pinals的研究有28%)，主要由于上消化道的副作用。在对病程少于12个月的RA患者使用SASP的研究中，治疗组可以产生骨关节侵蚀减少的趋势。在一个 48周对早期 RA使用 SASP和羟氯喹的比较的研究中，SASP产生作用更快，并且在24周、48周和3年的随访过程中SASP组显示了更轻的关节侵蚀进程。

　　在大部分研究中，SASP用药后 4周即可起效，明显快于抗疟药，一般4个月内有显效，如果此时还不能产生效果，应考虑调整治疗。McConkey报道SASP治疗RA的有效剂量至少每日1.5g，成人最普遍的剂量是每日2g肠溶片，分两次餐中服用。为减少对药物的不耐受，可以从每日0.5g开始，每周增加0.5g，直到治疗剂量为止。研究表明，每日2g和每日3g的剂量在临床疗效上没有显著差别，因此剂量增加不一定能增加疗效。SASP的疗效与金制剂和青霉胺相当，但毒性要小，它的疗效优于抗疟药、金诺芬和硫唑嘌呤而不及MTX，但也有的研究认为SASP与MTX的疗效相当。在欧洲SASP的使用较多，尤其在英国，几乎成为首选用药。

　　近年人们的注意力转向SASP和其他药物的联合使用。SASP和 MTX的联合使用显示了临床效果中等程度的增加，但是与单独用药组没有统计学差异，副作用并不高于MTX单用。对 102例RA病人的为期2年双盲研究发现，MTX、SASP和羟氯喹三者联合使用的疗效明显优于这三种药物单独使用。以后对早期RA联合使用上述方案也发现可以产生显著的临床效果，显示早期诱导炎症的缓解可以延缓关节破坏的进展。

　　SASP的副作用见表48-12，一般可以分为两类：一类是剂量相关性，属于可以预期的，如头痛、恶心、呕吐、乏力、溶血性贫血；另一类为变态反应性，与剂量无关，是不可预期的，如皮疹、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血等。常见的副作用多数在开始治疗后2到3个月出现，减少剂量有助于减轻不良反应的发生。SASP治疗过程中的监测见表48-13。

四、抗疟药

　　1.抗疟药的药理特点

　　抗疟药(antimalarials)首次用于类风湿关节炎的治疗是 1951年，目前临床上常用的是氯喹(chloroquine, CQ)和羟氯喹(hydroxy-chloroquine, HCQ)，羟氯喹较易进人细胞核和溶酶体，所以效果较好，国内这两种药都有生产。

　　抗疟药的药理作用比较复杂，至今尚不十分清楚。有研究认为，抗疟药可能通过改变细胞内的微环境而影响细胞的功能，从而带来对炎症、免疫反应和酶活性的一系列影响。这些作用的始动步骤(又称趋溶酶体作用)得以发生是因为抗疟药是弱碱性，可以进人溶酶体，使pH值升高，干扰依赖于酸性环境的酶活性。氯喹还可以抑制蛋白的分泌和胞内加工过程。抗疟药影响免疫反应的多个方面。Fox和Kang认为胞内pH值的改变会影响自身抗原加工及自身抗原多肤与II型主要组织相容抗原的结合。氯喹可以抑制淋巴细胞对刺激的增殖反应，在体内和体外都可以抑制NK细胞。抑制淋巴细胞的转化和浆细胞的活性，其结果是Y球蛋白和类风湿因子的生成减少，淋巴细胞和成纤维细胞增殖受到抑制。在体外，氯喹可以减少细胞因子信使RNA的表达，从而减少IL-1、IL-6、TNFa和IFN-a的生成，并减少它们在血浆的释放。氯喹还可以通过减少IL-2生成和T细胞对IL-2反应来抑制T细胞的增殖。抗疟药还可以减少很多酶的活性，包括磷脂酶A2、单胺氧化酶和胆碱酯酶。除了对酶直接的抑制作用外，抗疟药还可以稳定溶酶体膜，减少溶酶体内酶的释放。抗疟药还能抑制吞噬细胞的趋化和吞噬功能。

　　氯喹口服吸收迅速而且完全，一般服后 2～3小时血中浓度达到高峰，生物利用度为75%。分布容积大，广泛分布于全身，在脾、肾、肺、心、肝等组织中药物浓度为血浆中的300～500倍。氯喹的血浆半衰期为3.5～12天，血药浓度主要取决于其分布而不是排泄，故肾衰时无需调整剂量。氯喹主要在肝脏代谢，原药及其代谢产物主要经肾排泄。本品对含有黑色素的皮肤和眼等软组织有很高的亲和力。

　　2.抗疟药的临床应用

　　抗疟药从来没有被认为能减慢关节的侵蚀，被称为DMARD只是沿用历史的叫法。早期使用氯喹和羟氯喹治疗 RA的对照试验表明，关节炎症可以得到抑制。后来的多中心对照研究亦显示，在早期 RA中抗疟药可以减少关节炎症和晨僵，并且严重副作用的发生率很低。在开放性的研究中，60%～70%的病人可有明显的临床效果。1991年Davis报告，血沉低于30mm/1h，C反应蛋白低于20mg/L，且病情较轻的病人，每日口服400mg羟氯喹有较好的疗效，提示抗疟药对于早期和轻度的RA有良好的治疗作用，此点也为美国风湿病学学会《类风湿关节炎治疗指南2002》所肯定。羟氯喹对RA症状改善的效果与柳氮磺胺吡啶及环孢素A相当，而且不比HCQ与 SASP联合使用时的效果差。尽管羟氯喹单独使用并不能减慢骨关节破坏的进程，但是用于早期RA可以显著改善病人的长期预后。近年有人将 HCQ、MTX和SASP三者联合使用治疗早期RA，发现疗效显著优于这三种药单用，并且可以更好地减轻骨关节破坏。

　　抗疟药的起效时间比较慢，一般在3～6个月，由于这个特性，目前有将它与一种作用较快的药物(如MTX)合用的倾向。常用剂量为:氯喹4mg/(kg'd) ，羟氯喹6mg/(kg'd)。最近一项对病情较轻的RA病人使用不同剂量(400、800、200mg/d)的羟氯喹治疗的研究发现，剂量最大组的疗效最好。Weinblatt认为氯喹和羟氯喹均有蓄积毒性，建议最大剂量为氯喹3～4mg/(kg'd)，羟氯喹6～7.5mg/(kg'd)。近几年的临床观察发现，羟氯喹每日剂量不超过400mg时的安全性很好。

　　抗疟药的副作用比较少，其发生与剂量有关。较常见的有胃肠道反应如恶心、呕吐等，腹部绞痛和腹泻偶有发生。皮疹也属于常见的副作用，但其发生因人而异。神经系统方面的副作用有头痛、眼花、失眠和紧张，严重的反应很少，随着剂量的减少大多可逆。神经肌肉病变的发生一般较少，可有下肢近端肌肉无力(一般在开始治疗数月后)，神经和肌肉活检可出现异常。抗疟药对眼部的影响有三方面：眼球调节障碍、角膜药物蓄积和视网膜病变。前两种病变可以逆转，第三种病变可以带来永久的失明，但所幸的是，在常规治疗剂量下发生率非常低。从1960年到1989年总共只报道了18例病人发生了视网膜病变，其中有16例羟氯喹的剂量超过了7mg/(kg'd)。目前认为经氯唆67mg/(kg'd)的剂量一般不会产生视网膜病变。一旦出现视网膜炎早期症状，应停药并加用促进氯喹排泄的药物如氯化铵、大量维生素C、硫酸软骨素和2-琉基丙醇等。另外，抗疟药还可以引起心衰和房室传导阻滞。

　　抗疟药的副作用发生率很低，被认为是比较安全的DMARD，而且价格也不昂贵。使用时也不需要进行定期的常规实验室检查如血细胞计数、肝肾功能等，但是需要定期进行眼科检查以及时发现可能的病变。怀孕的妇女不建议使用，因为药物可能会影响孩子的听力。有的学者建议在抗疟药治疗期间可采用如表48-14的方法。

五、硫唑嘌呤

　　1.硫唑嘌呤的药理特点

　　硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)是一种嘌呤的类似物，在体内迅速被转化成6-硫基嘌呤(6-MP)，进一步受次黄嘌呤核昔焦磷酸酶(HG-PRT)催化生成硫代肌酐酸，后者竞争性抑制肌酐酸的合成。因为肌酐酸是腺苷酸和鸟苷酸的前体，抑制肌肌酐酸的合成将导致抑制DNA的合成。硫唑嘌呤是细胞周期特异性药物，抑制S期细胞，因此它主要杀伤迅速分裂、增殖的细胞。硫唑嘌呤可以抑制细胞介导的免疫反应和体液免疫反应，对于初次的或再次的免疫应答均有抑制作用。硫唑嘌呤对T细胞的抑制作用比B细胞强，并可抑制NK细胞活性。硫唑嘌呤具有抗炎作用，可以缓解RA的关节肿胀和疼痛。

　　2.硫唑嘌呤的临床应用

　　硫唑嘌呤一般从50mg/d或1～1.5mg/(kg'd)开始，如果耐受良好可以在1到2周内增加到2～2.5mg/kg，每1到2周增加25mg可以使病人具有更好的耐受。由于硫唑嘌呤对血管刺激性较强，目前一般不静脉给药。硫唑嘌呤开始用药后发生作用比较缓慢，一般3～6个月起效。一些前瞻性的临床试验证明其效果不及MTX，硫唑嘌呤联合 MTX治疗RA的效果也不比MTX单用优越。硫唑嘌呤目前已经较少用于RA的治疗，除非病人对其他药物不耐受或反应不好，或有 RA全身表现或合并其他结缔组织病的RA患者。硫唑嘌呤在临床上最普遍的应用是作为减少糖皮质激素用量的药物来治疗SLE和其他自身免疫疾病。

　　硫唑嘌呤常见的副作用有胃肠道不适，包括恶心和呕吐，饭后或睡前服药可以减少胃肠道反应，大约15%～30%的病人会由于此副作用而在6个月内停用。肝酶轻微升高可见于5%～10%的病人，严重的肝毒性、淤胆很少见。可逆性的骨髓抑制也较常见，与剂量有关，治疗期间应该定期检查血象。严重的骨髓抑制发生率较低，被认为是对硫唑嘌呤的特发性反应，这种病人中的大部分硫唑嘌呤甲基转移酶活性都较低或缺乏，如果能提早检测该酶的含量，则可以避免使用后发生严重骨髓抑制的事件。有人报道硫唑嘌呤治疗器官移植时可以增加淋巴增殖性肿瘤的发生率，但是此类报道尚未见于RA的治疗。

　　六、环磷酰胺

　　1.环磷酰胺的药理特点

　　环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)是氮芥的类似物，本身为无活性的物质，经肝细胞内P450氧化后，生成具有活性的代谢产物，从而使DNA双链交叉联结，阻碍DNA复制，使有丝分裂不能正常进行。环磷酰胺为周期非特异性药物，对增殖细胞和非增殖细胞都有杀伤作用，但是各种细胞的敏感度不同。环磷酰胺可以使T细胞和B细胞的绝对数目减少，减少淋巴细胞增殖，减少抗体生成，并且能抑制正在进行中的免疫应答过程。环磷酰胺对 B淋巴细胞(包括静息和被激活的细胞)的抑制作用被认为在该药的临床作用中发生着重要的影响。

　　环磷酰胺口服吸收良好，很快被代谢成活性产物。CTX清除半衰期是 2～8小时，大部分病人施以12mg/kg.24小时后，血浆中已经测不出烷基化活性。CTX大部分都以无活性的形式由肾脏排泄，然而也有10%～20%以原形排出，并含有部分活性产物。

　　2.环磷酸胺的临床应用

　　1951年氮芥作为第一个烷化剂被用于难治性RA的治疗，此后 CTX逐渐成为治疗 RA的主要烷化剂。CTX可以改善RA的症状，也可以在一定程度上防止骨侵蚀。口服剂量为1～2mg/kg，或每日100mg，或隔日服药200mgo静脉给药为每周2次，每次200mg。尽管CTX对RA有一定的疗效，但由于长期使用的副作用较大，其临床应用受到限制。目前FDA并没有批准CTX用于RA的治疗，有学者认为当出现了类风湿血管炎时可以静脉使用CTX，但CTX对关节炎帮助不大。所以在给病人使用CTX之前要考虑临床受益和风险。

　　CTX常见的副作用为骨髓抑制、出血性膀胱炎、精子减少、卵巢功能衰竭及脱发。胃肠道反应如恶心、呕吐一般较轻，以注射给药比较常见，一般持续 12小时左右即可消失。脱发的发生率比使用其他烷化剂要高，多发生于用药3～4周后。由于CTX的活性代谢产物由尿液排出，对膀胱有刺激作用，故可以引起出血性膀胱炎。CTX偶可诱发膀胱癌，一般多在 CTX总量超过12g时发生，与给药途径无关。

　　治疗期间应定期检查血、尿常规，甚至进行尿液细胞学检查，并嘱病人多喝水，增加尿量，从而减少CTX代谢产物在膀胱内停留的时间。有学者建议同时使用美司纳以减少膀胱毒性。

　　七、环孢素A

　　1.环孢素A的药理特点

　　环孢霉素(cyclosporine)是一种亲脂性的环状多肤，主要运用于器官移植，近来在从类风湿关节炎到自身免疫性眼病等的自身免疫性疾病中也有所应用，而应用较多的是环孢素A (CsA或CyA)。

　　环孢霉素可以与亲环蛋白(cyclophilin )结合形成复合物，该复合物可以结合并抑制钙调磷酸酶(calcineurin )，后者是一种丝氨酸一苏氨酸磷酸化酶。该磷酸化酶的抑制可以防止激活T细胞中胞液核因子向细胞核的移位，而该移位是细胞因子(如 IL-2)基因转录和T细胞激活所必需的。所以环抱霉素可以抑制 CD4 + T淋巴细胞活性和其他Th1细胞因子的产生，抑制CD40配体(CD40L)在 T淋巴细胞的表达。后一种作用会防止T细胞通过依赖于CD40L途径向B细胞传递信号。

　　环孢素A肠道吸收较差并且变化很大，高脂饮食可以增加其吸收，生物利用度大约30%。达峰时间为 1～8小时，清除半衰期为3～20小时。药物吸收后广泛分布于体内，在周围组织中的浓度大于血浆浓度。药物在血中与血浆蛋白、红细胞和脂蛋白结合。环孢素A在体内的代谢和排泄主要受两种因素的影响。一是P-糖蛋白(P-GP )，这是一种药物流出泵，可以将药物如环孢素A等泵出细胞外，该泵在肠上皮细胞和肝中表达。另一种是CYP3A4酶系统，环孢素A主要被该酶代谢，这种酶系统同样在小肠上皮和肝中具有活性。因此P-GP限制药物的摄人，CYP3A4促使药物的代谢，这两种因素限制环孢素A的生物利用度，对这两种因素有影响的药物都可以影响环孢素A的血药浓度(见表48-15)。环孢素A在体内可以被代谢成至少20种代谢物。口服环孢素A有两种不同的形式:老的油溶性配方(商品名Sandimmune)和新的微乳剂配方(商品名 Ueo-ral)。新剂型的达峰时间比老剂型缩短 25%，药物的最高浓度和浓度曲线下面积增加约50。新剂型目前已经逐渐取代了老剂型。

　　2.环孢素A的临床应用

　　1979年Herrman和Mueller首次观察了环孢素A在RA中的应用，开始的剂量很大(大于10mg/kg)，带来了严重的副作用。第一个使用小剂量环孢素A治疗RA的随机双盲安慰剂对照试验由Dougados等进行。该试验包含52例病人，环孢素A的平均剂量是5mg/(kg'd)，一共观察了4个月。治疗组54%产生良好的治疗效果，安慰剂组为8%，治疗组中13例血肌酐上升超过50%，药物减量后在 1周内有12例恢复正常。以后很多临床试验都证明了环孢素A无论作为单药使用还是联合其他药物都可以缓解RA的症状，减慢关节破坏的进程，并且大剂量使用的效果要好于小剂量，但是毒性也同时增加。很多临床试验使用不同的药物剂量试图找到一个最佳剂量以使效果最好而毒性最小。Dij kmans认为2.5～3.8mg/(kg'd)的剂量是平衡疗效和毒性的最佳范围。Jaffe则认为4mg/(kg'd)是最合理的剂量。目前环抱素A推荐的开始剂量是2.5～3.5mg/(kg'd)，分两次服用，最大不超过5mg/(kg'd)。环孢素A起效也相对较慢，一般4～8周起效，在 12周以后可达到最大疗效。使用时可以从2.5mg/(kg'd)开始，每4～8周增加0.5mg/(kg'd)至最大剂量，效果稳定后可以每4～8周减少0.5mg/(kg'd )，直到以最小的剂量维持。用药4～6个月如果还没有临床效果则应该停药。新老剂型的换算是 1:1，但由于新剂型的吸收增加，应监测可能出现的毒副作用。

　　Landewe进行的临床试验表明，环孢素A和氯喹分别治疗24周时疗效相当，而1年后环孢素A治疗组的效果明显比氯喹组要好。由于环孢素A抑制 IL-2产生和抑制 T细胞活性，而MTX抑制 IL-1、单核细胞和巨噬细胞，所以它们具有协同作用，将这两种药联合使用也是合理的。研究表明，将环孢素A和MTX联合使用优于MTX单独使用，并且在对MTX反应不好的患者中也可以起到一定的疗效。联合用药时环孢素A的剂量也小于单独用药时的剂量。目前的临床试验结果都提示联合环孢素A的治疗可以在难治性RA中取得一定的效果，长期的临床观察正在进行。

　　环孢素A的副作用最突出的是肾毒性，几乎所有接受此药治疗的病人都会出现血肌酐的上升，大部分为可逆性，在环孢素A减量或停药后可恢复至正常。大部分的临床观察都发现，在开始治疗的2～3个月内就会出现肌酐的轻微上升，以后可以保持12个月的稳定水平。也有研究表明，尽管治疗的第一年肌酐水平可以保持稳定，一部分患者以后肌酐的水平可以上升超过基础值的30%，并且即使将药物减量后也不能改善，而不得不停药。一旦出现不可逆的环孢素A诱导性肾病则是一个严重的问题。引起肾损坏的机制尚不十分清楚，可能包括导致血管收缩的血栓素和内皮素的增加，舒张血管的前列腺素的减少以及血管敏感性的改变。慢性环孢素A诱导性肾病的特征性组织学改变是局灶性间质纤维化、小管萎缩和小动脉的异常。Forre认为环孢素 A剂量大于7.5mg/(kg'd)时，对高龄患者、有肾脏病史或合用其他对肾脏有毒性的药物时，都可以使肾毒的危险性增高，因此环孢素A的剂量应不超过5mg/(kg'd )，当血清肌酐水平升高50%以上时应该调整药物剂量。

　　环孢素A的其他副作用还有高血压，发生率大约是20%，减量或使用降压药一般都可以控制。胃肠道反应也比较普遍，但一般都较轻，并且是暂时性的，亦有病人为此而停药。不常发生的有多毛、齿龈增生、震颤、皮肤感觉异常、乳房压痛、高钾血症、低镁血症和血尿酸增高等。

　　由于环孢素A的副作用较大，对于它在早期RA的运用还存在争议。环孢素 A联合MTX的治疗已经显示了良好的效果，而且在1年内的安全性都可以接受，所以它可以作为其他DMARD反应不佳或不耐受时的替代，并且作为治疗MTX反应不佳RA的联合治疗药物之一。使用该药物时要小心，可以参考表48-16的指南。

　　八、雷公藤

　　雷公藤为卫矛科植物的全株，别名黄藤木、断肠草和红药等，性寒、味苦，有大毒，其皮有毒。雷公藤治疗类风湿关节炎已有近30年的历史。早在20世纪70年代杨氏采用雷公藤合剂治疗RA 80例，总有效率95%。郭氏采用雷公藤配剂，也取得满意疗效。多数人服药3～5天后，疼痛即可减轻，甚至消失，可以显著消肿和改善功能。雷公藤的其他制剂如多甙、醋酸乙酰提取物、浸膏片、冲剂和糖浆剂等治疗 RA均有一定的效果。北京协和医院经过随机双盲对照试验发现，雷公藤多甙60mg/d治疗3个月，其临床和实验室指标比对照组有明显的进步。雷公藤治疗RA的机制目前仍然在探索中，陶氏发现在体外雷公藤可以抑制单核细胞产生IgM(包括IgM RF )。临床观察表明，雷公藤对体液和细胞免疫都有作用。

　　由于雷公藤的制剂众多，剂量和用法也不统一。陶氏经过临床观察发现，使用雷公藤多甙每日60mg和30mg在大部分临床和实验室指标的改进上无差别，并且每日服用30mg治疗时严重副作用的比例显著减少。有学者认为雷公藤可以明显改善病人的关节症状，并认为主要作用于急性活动期，可以帮助减少或撤除糖皮质激素的使用。目前认为雷公藤起效快，平均7天(1～15天)起效，近期疗效肯定。

　　雷公藤的常见副作用有腹泻、皮疹、口炎、色素沉着、脱发、皮肤粘膜损害、白细胞和血小板降低、对生殖系统的影响等。除生殖系统外，其他副作用一般都是可逆性损害，减量或停药并对症治疗后都可恢复。雷公藤对生殖系统的影响需要特别注意。育龄期妇女服药一般2～3个月后出现月经紊乱，服用半年后约52%的患者出现闭经。停药后月经恢复至正常者约占70%。凡年过40岁者，即使短期服药亦可导致闭经，停药后不再来潮。年轻妇女服药时间较长也可完全闭经，服药时间3年以上即使停药也难恢复，且可伴有性欲减退和阴道分泌物减少。陈氏曾报道一例32岁女性，服用雷公藤6年，死后尸检发现子宫明显小于正常，卵巢趋向萎缩，卵巢内卵泡少于正常。故对儿童、未婚女性和希望生育的育龄期妇女要慎用本药。在男性，小剂量雷公藤就可使精子生成减少，引起不育。因此男性患者亦要慎用此药。

　　关于雷公藤对 RA的治疗效果，各家报道不一，由于判断的标准也不完全一样，因此结果难以进行比较。雷公藤能否改变骨关节侵蚀的进程尚无报道，其远期疗效也需要进一步观察。目前认为雷公藤确实具有一定的抗炎和免疫抑制作用，用于治疗RA的近期疗效也比较肯定，但是还有相当多的问题尚需解决，故还要进行大宗病例的随机双盲对照性临床试验，以进一步观察远期疗效和可能带来的问题。国内学者研究发现，雷公藤治疗RA的有效剂量和毒副反应剂量很相近，很难将止痛消炎作用与对生殖系统的副作用分开，因此在选择病人的时候需要极其慎重。

可乐加水 · 发表于 2008-12-10 16:47:46

到目前为止，还没有发现其他任何药物可以像糖皮质激素(glucocorticoid)一样迅速而有效地控制滑膜炎和缓解类风湿关节炎的症状。尽管糖皮质激素在RA中使用的经验已经积累了50年左右，目前对它还存在一些争议。研究糖皮质激素在 RA中应用的历史说明，对一种慢性疾病的治疗结果进行分析是很复杂的。

一、全身应用

   1.糖皮质激素的药理特点

   糖皮质激素通过多种渠道发挥强大的抗炎作用。研究表明，糖皮质激素对免疫调节蛋白和免疫调节细胞均有作用，包括减少炎性渗出、降低炎性介质的产生和作用、减少炎性细胞的聚集、减少炎性细胞的激活等。通常情况下，糖皮质激素对细胞免疫的抑制强于对体液免疫的抑制。现将糖皮质激素抗炎的可能机制概括如下(见表48一17,18)。

   2.小剂量糖皮质激素在RA治疗中的应用

   在20世纪50年代，英国医学研究顾问委员会(Medical Research Council)和Naffield基金会开展了一些临床试验观察糖皮质激素在RA中的疗效。最初的试验使用阿司匹林和相当于每天16mg泼尼松(prednisone)的糖皮质激素进行比较，观察发现两组在疗效上无明显差异。第二个试验同样发现阿司匹林与糖皮质激素在治疗RA时临床效果没有明显差异，尽管糖皮质激素治疗有防止骨关节侵蚀的趋势，但是这一点在两组无统计学差异。此后，风湿病学界接受了这两个临床观察的结果，认为糖皮质激素虽然具有很好的抗炎作用，但是不能缓解骨关节破坏的进程。第三个临床观察仍然是将糖皮质激素与阿司匹林进行比较，经过3年随访发现糖皮质激素在临床症状改善上明显优于阿司匹林，并且糖皮质激素治疗的RA病人其关节病变进展的速度要显著慢于阿司匹林组。考虑到糖皮质激素长期使用所带来的副作用，风湿病学家们仍然对它持有保留态度。Weiss于1989年重新评估了以前临床观察的数据，随后小剂量使用糖皮质激素的观点渐渐引起了人们的注意。1995年，Kirwan等和关节与风湿病顾问委员会小剂量糖皮质激素研究组(Arthritis and Rheumatism Council Low-DoseGlucotorticoid Study Group)开展了一个大型临床试验，观察小剂量糖皮质激素对骨关节病变的影响。研究中所有的病人都使用其他DMARDs药物，他们被随机分成两组，一组加用每天7.5mg泼尼松龙，另一组加用安慰剂。经过2年的随访，在研究结束时发现合用糖皮质激素在防止骨关节破坏的进展方面要显著优于安慰剂组。Boers, Wassenberg等人各自进行的临床观察也发现糖皮质激素对骨关节破坏具有显著的保护作用。

   糖皮质激素的副作用已经被人们充分了解，它们的发生大多数都与使用的剂量和时间有关。糖皮质激素产生的副作用包括下面几个方面:免疫(减少免疫应答、增加对感染的易感性)、内分泌和代谢(下丘脑一垂体一肾上腺轴受到抑制、糖耐量下降、高脂血症、低钾和碱中毒、性腺功能下降、伤口愈合能力下降、体重增加、负氮平衡、消耗肌肉)、心血管(液体储留、高血压、动脉粥样硬化)、胃肠道(胰腺炎、溃疡病)、肌肉骨骼(骨质疏松、缺血性坏死、肌病)、皮肤(紫纹、多毛、皮肤脆性增加、癖斑、座疮)、眼(白内障、青光眼)、神经精神(情绪改变、失眠、抑郁、精神病、假脑瘤)等。当泼尼松剂量为每天7.5mg或更少时，以上大部分的副作用很少发生，但是有些副作用如体重增加、轻微皮肤症状、白内障形成、糖耐量下降和骨量丢失可以很快发生。

   尽管有的研究结果显示小剂量糖皮质激素有利于减慢RA骨关节破坏的进展，但是由于糖皮质激素的副作用，此种用法尚未被多数学者接受。由于在观察小剂量糖皮质激素的临床试验中，随访时间最多不超过4年，对于更长时间小剂量糖皮质激素所带来的风险/效益比(risk effective ratio)如何，尚无明确答案。另外，在保护骨关节方面，小剂量糖皮质激素所带来的风险/效益比与 DMARDs所带来的风险/效益比二者孰优孰劣，也没有肯定的答复。因此，还需要进行时间更长的临床观察，以进一步研究糖皮质激素尤其是小剂量使用在RA治疗中的地位。目前比较认同的可以在RA中使用糖皮质激素的情况有:①对威胁生命的关节外受累(例如，类风湿血管炎、类风湿肺炎等)的治疗，一般使用中等或大剂量;②在下台阶方案中作为“桥梁”(bridging)作用控制滑膜炎，以等待DMARDs起效;③根据RA急性发作的情况，不定期加用小剂量激素以控制滑膜炎。

   小剂量糖皮质激素(泼尼松<10mg/d)对缓解具有活动性RA病人的症状就已经非常有效，一般在给药后的几天内关节炎的症状就可以很快缓解，但大部分病人在停药后症状很快就可以复发。有少部分病人即使在使用足够的DMARDs后，仍然需要糖皮质激素以控制关节炎症状，从而需要长期依赖于糖皮质激素。对这部分病人，糖皮质激素用量应控制在最小，最好能够使用泼尼松镇10mg/d。对缓解RA急性发作时的症状而言，一般的用法是起初给泼尼松7.5mg/d，晨起顿服，症状缓解后可以改为隔日7.5mg共两周，然后每3天给7.5mg，共两周，最后可以停药。长期用药者的停药策略也可以按此进行。

   即便是小剂量的糖皮质激素长期使用，也不能完全避免某些严重副作用的发生。在治疗前应向患者详细解释可能产生的后果，取得患者的充分理解。在治疗过程中，也需要严密监测以调整用药方案。糖皮质激素使用不当将产生严重的后果。Pincus和Corbett等学者指出，总体上来说使用糖皮质激素的RA患者死亡率增加。所以在决定对病人长期使用糖皮质激素之前要经过慎重考虑。

二、局部用药

   对于滑膜炎症状较重、受累关节少、全身治疗有禁忌的病人，可行关节腔内注射糖皮质激素，以缓解受累关节的疼痛、肿胀，抑制滑膜炎症状，改善关节功能。McCarty用关节内注射糖皮质激素加小夹板固定 3周，每天松开小夹板，适当活动，发现新受损的关节数减少，但这种关节内注射不能改变病情进展，只是一种辅助治疗。

   关节腔内注射药物的效果因人和关节部位不同而异。大多数病人的滑膜炎都能得到较好的控制。在RA病程的早期对数个病情严重的关节进行关节内注射，甚至可以产生全身性益处。注射剂量根据关节大小而调整，一般为10-30mg。美国风湿病学会提出的参考剂量为:手和足的小关节，泼尼松龙2.5一15mg混悬液或相应的药物;中等大小的关节如腕和肘关节，泼尼松龙10-20mg;膝、躁和肩关节，泼尼松龙20一50mg;髓关节，泼尼松龙25一50mg。一般情况下，同一个关节在3个月内只能注射一次，如果需要重复注射的次数过多或需要注射多个关节，说明需要调整这个治疗计划。还需要强调的是，在关节腔内注射糖皮质激素之前，必须排除其他原因引起的关节炎症。

可乐加水 · 发表于 2008-12-10 16:49:20

类风湿关节炎是由免疫介导的慢性炎性疾病，其特点是滑膜细胞的增殖和炎症，伴随邻近关节组织的破坏。过去几十年对类风湿关节炎发病机制的研究又前进了一大步。由于发病机制研究的进展，治疗类风湿关节炎的方法也随之得到发展，尤其体现在当前热门的生物制剂方面，可谓方兴未艾。针对炎症反应的各个步骤而衍生的生物制剂如表48一19所示。

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2007-8-24 16:15

一、T细胞作为治疗靶向

   目前流行的观点认为，RA是由抗原激活的T细胞介导、T细胞浸润滑膜引起一系列的炎性反应，结果导致血管和滑膜细胞增殖以及软骨和骨的破坏。也就是说，T细胞在 RA异常体液和细胞免疫的启动和促进方面起着重要的作用，其证据为:RA滑膜下的大多数细胞都是T淋巴细胞，通过抑制 T淋巴细胞的功能(包括胸导管引流、全淋巴结照射、淋巴细胞与血浆提取法)可以改善RA的临床症状。因此，以T细胞为靶向的治疗目前研究的也比较多，下面分别作介绍。

   (一)CD4杭原

   CD4作为位于T细胞表面的分子，是抗原特异性T细胞受体(TCR)的辅助受体，在T细胞的激活和特异性免疫以及炎症反应的诱导方面起着重要的作用。使用抗 CD4单克隆抗体治疗自身免疫性疾病是基于自身反应性T细胞在免疫反应中被抗原不断刺激的考虑。

   抗CD4单克隆抗体可能通过如下途径对免疫系统起抑制作用:

   (1)通过直接杀灭(补体介导或诱导凋亡)或对结合了抗体细胞的清除(补体或Fc受体介导的机制)来破坏CD4 + T细胞。

   (2)依赖于抗体的细胞毒作用。

   (3)通过抑制 CD4 + T细胞与抗原递呈细胞(APC)之间的反应，从而抑制依赖于n型组织相容性复合体的T细胞反应。

   (4)向CD4+细胞传递抑制信号。

   (5)将激活的T细胞转为静息状态。

   (6)诱导从Thl模式向Th2模式转化。

   鼠型抗CD4单克隆抗体曾经被用来评估对RA的疗效，但由于它本身的抗原性，应用受到限制，在此后的试验中鼠型抗体就被嵌合型和人型抗体所取代。嵌合型抗体由人类抗体的恒定区和鼠型抗体的可变区融合而成，比单纯鼠型抗体的免疫原性要小。为了进一步减少抗体的免疫原性，人类化的抗体仅仅使用了鼠型抗体的互补决定区(CDR)，即高度可变区部分。

   循环中抗CD4单克隆抗体的水平取决于注射的剂量和频率。对于嵌合型抗体来说，注射剂量超过10mg血清中才可能检测出非结合性抗体;以20mg剂量注射后，血清浓度峰值可达1-- 2mg/L，但24小时后将测不出。单剂量注射10mg或更多抗CD4单克隆抗体，所有循环中的CD4+细胞都将被抗体结合，而关节内的CD4 + T细胞与抗体结合得很少;只有使用50mg剂量连续5天注射后，关节滑膜液中的Cl】十T细胞才会较多地与抗体结合。进人体内的抗体非特异性地在炎症部位聚集，除此之外在CD4十T细胞较多的组织中也含有较多的抗体。

   最近对非消耗性(non-depleting)抗CD4单克隆抗体的临床研究发现，治疗组中73%的病人可达到ACR20，有32%的病人病情活动可以改善50 ，外周血和滑膜液中CD4十细胞与抗体结合的比例与临床反应相关。对部分病人治疗前后的滑膜活检发现，治疗后滑膜液中TNF和IL-6水平大大降低，同时T细胞、B细胞、巨噬细胞及粘附分子的表达也下降。这些提示抗CD4单克隆抗体治疗通过减少细胞因子对粘附分子的上调而抑制炎症反应。

   抗CD4单克隆抗体的剂量在10一700mg/周时也不产生严重的毒副反应。治疗的主要副作用是发热、头痛和偶尔的血液动力学障碍，过敏反应即便使用鼠型抗体也很少见。尽管淋巴细胞减少可能会发生而且有时会较显著，但并没有报道感染和淋巴瘤发生的增加。

   另一个非消耗性抗CD4单克隆抗体OK-Tcdr4a的效果已经在难治性RA病人身上得到了观察。这种抗 CD4分子是将鼠型抗 CD4(OKT4A)单克隆抗体的CDR部分镶嵌在人IgG4 /kappa免疫球蛋白的可变区。在一个2期安慰剂对照试验中，36例难治性RA病人参加了试验。接受大剂量(450mg/周)抗CD4单克隆抗体(OKTcdr4a )的病人治疗后得到临床缓解，提示单克隆抗体对炎症的抑制作用。C反应蛋白的水平在治疗后也得到降低。OKTc-dr4a并不引起 CD4 + T细胞的消耗，CD4受体的饱和度依赖于抗体的剂量。

   非消耗性抗CD4单克隆抗体的这些肯定的结果促使了对此类制剂的进一步研究，目前至少有两种这样的抗体正在进行临床试验。动物试验表明，临床反应依赖于治疗持续的时间和剂量，更多临床试验的开展将促使该治疗方法的合理性和安全性得到进一步的评估。抗CD4单克隆抗体与其他制剂的联合应用也是值得进一步研究的问题。

   (二)以T细胞为靶向的其他抗体

   其他针对T细胞的方法还包括抗CD52,抗CD5、抗IL-2受体和抗T细胞表面抗原的抗体。CD52是一种多肤，位于所有的淋巴细胞(B和T淋巴细胞)和一些单核细胞表面。CAMPATH-1H是一种人类化的抗 CD52单克隆抗体，可以皮下注射或静脉使用。在一些临床试验中，部分病人得到显著的临床改善，但是外周血淋巴细胞(主要是CD4十淋巴细胞)的减少持续时间很长。尽管外周血淋巴细胞显著减少，一些病人病情的活动性仍然很强，而且从行关节置换的病人中可以发现，滑膜组织内仍然具有大量的CD4 + T淋巴细胞。其他副作用还包括发热、皮疹和寒战。目前CAIVIPATH-1 H已经不再被用于RA治疗。

   CD5被发现位于所有的T细胞和部分B细胞表面，可能对T细胞受体介导的信号传导起负性调节作用。在一些开放性的试验中，抗CD5单克隆抗体的使用会引起外周T细胞数目的减少，并且T细胞对抗原和分裂素的增殖反应也会降低。但是其他进一步的试验并没有证实抗CD5单克隆抗体会带来显著的临床效果，因此目前这种制剂也不再被使用。

   当T细胞被激活，一些特定的抗原包括高亲和性的IL-2受体(CD25, IL-2R)将被表达，这些抗原在静息的T细胞上并不存在。很多自身免疫疾病中(包括RA)，激活的T细胞往往增加。针对IL-2R的治疗可以选择性地减少活性免疫反应而不干扰静息T细胞。目前已经用于试验的是IL-2分子与毒素(白喉或假单胞毒素)的复合物和抗 IL-2R单克隆抗体(抗CD25) o DAB486IL-2和DAB389IL-2都是 IL-2R特异性细胞毒素，可以选择性地与 IL-2R结合，并在受体介导下被 T细胞内吞，内吞的细胞毒素将引起细胞死亡。但是随后进行的一系列临床试验并不令人鼓舞，只有小部分病人产生了一定的反应。

(三)以T细胞受体为靶向

   T细胞通过其表面的受体(TCR)辨认抗原递呈细胞加工和递呈的抗原。T细胞受体属于免疫球蛋白超家族，大部分T细胞表达的是a/日TCR。如果滑膜中自身反应的T细胞只表达一个相对小范围的TCR，则选择性消灭这些淋巴细胞或让其失活应该可以减轻病情。一些研究者曾经报道，在RA滑膜液、滑膜组织和外周血中的T细胞表达相对小范围的TCR Va或vp基因片段，但在不同的人其变化范围较大。同时也有一些报道证明T细胞为多克隆。造成这些研究的差异可能有很多原因，包括疾病的不同阶段、取材部位的不同及研究方法的不同等。以整个滑膜的T细胞群作为RA中淋巴细胞的特点也会引起结果的误解，因为其中只有一部分T细胞被激活，而大部分T细胞对于正在进行的免疫反应是不重要的。IL-2受体(CD25)是激活T细胞的标记，RA滑膜T细胞中大约有10%到 15%表达此标记。对这些细胞的研究发现其 TCR为单克隆扩增，主要是V日17,V日14和V日3。

   使用减毒的病原或其衍生蛋白制成疫苗治疗感染性疾病早已为人所知。使用T细胞疫苗治疗T细胞介导的自身免疫疾病就是基于这样的假说，即对自身或外源性抗原特异的T细胞发动或参与了疾病的过程，它们的TCR可变区决定簇具有相对较小的范围。对于人类自身免疫疾病的动物模型的研究也发现致病T细胞确实具有相对小范围的TCR基因片段。

   针对抗原特异性 T细胞的疫苗在动物模型的应用，发现可以防止关节炎的发生，包括胶原和抗原诱导的关节炎。由于人类自身免疫性疾病中大多数致病T细胞表达的vp基因成分比较局限，所以针对这些 T细胞进行的治疗可以减少致病细胞的作用而不引起免疫抑制。TCR疫苗可以诱导自身反应性T细胞受体的耐受，引起它们的减少、抑制和失活。这些疫苗产生临床效果的机制比较复杂，可能与使用的蛋白肤有关，不仅是诱导产生抗TCR抗体，因为有的动物模型中并未检测到循环或结合的抗TCR抗体，且致病V日+亚群细胞也没有减少。

   最初的疫苗来自于V日17的CDR2结构域的衍生肤。15例具有中度到重度活动性 RA的病人参加了试验，试验剂量有lOrg, 30t.g,l00ttg或300[ig。在48周的观察期中可以见到临床症状的改善而没有见到副作用。随后的2期临床试验使用的是Vp17, Vp14和v邓衍生物的复合物。共 99例病人参加了试验，剂量有90tg和300t g，分别在0,4,8和20周时单剂量肌注，观察期为32周，此间没有病人因为副作用而退出。90rg剂量组中56%的病人在第三次注射后达到ACR20, 50%在第四次注射后达到ACR20，而对照组为19%. 300pg剂量组分别为25%和37 。尽管试验结果令人振奋，还有很多问题未曾解决，例如长期重复注射带来的一系列问题。临床应用还需要更大规模的研究和试验。

   (四)辅助刺激分子

   在一些动物模型中把辅助刺激分子(或其配体)作为自身免疫性疾病的治疗研究对象。目前这些分子有CD40,CD40配体(CD40L，也称CD154或 gp39), B7和 CD28 (B7配体)。CD154属于TNF家族蛋白，是一种II型细胞表面蛋白，由激活的T细胞表达。CD40是一种转导信号的受体，可以启动一系列的免疫和炎性反应，包括调节激活的T细胞，位于B细胞和激活的巨噬细胞上。

   动物模型中使用抗CD154或抗CD40抗体都可以抑制CD40 /CD154相互反应，并且短时间的应用就可以产生较长时间体液免疫反应的抑制。最近的证据提示，抑制 CD40可以抑制RA滑膜中TNF的产生，减少可以产生 RF的B细胞。目前使用人类化的抗CD40单克隆抗体的临床试验正在进行。

   激活T细胞需要的另一个信号是APC上的B7相关分子与T细胞上的细胞毒性淋巴细胞相关克隆4 (CTLA4-Ig)或CTLA4分子的相互作用。CD28是一个主要的辅助刺激分子，由静息的T细胞表达，B7是它的配体，位于激活的B细胞上。CTLA4(与CD28同源)也在一些激活的T细胞上表达，B7与它的亲和力是与CD28的20一100倍。将CTLA4的胞外部分与鼠IgG2a的Fc部分融合形成的融合蛋白(CTLA4- Ig)注射到动物体内可以防止B7与CD28的结合，防止胶原诱导的关节炎的产生。在对银屑病病人的1期临床试验中，CTLA4-Ig治疗可以带来 50%以上的临床改善。目前这种制剂正在RA病人中进行评估。

   (五)主要组织相容性复合物拮抗剂

   APC对特异性T细胞的激活可以通过阻断APC表面的T细胞识别结构而被阻止。II型主要组织相容性复合物(MHC)就是这样的对象。直接针对疾病相关性II型MHC等位基因产物的单克隆抗体已经在自身免疫疾病的动物模型中进行了测试，但引起治疗反应的机制还不十分清楚，这种效应不能归于II型MHC的单纯阻断，因为治疗反应要在抗体注射很长时间后才出现。将从胎盘组织中提取的多克隆抗体注射到RA病人身上，大约50%的病人得到临床改善。使用鼠的抗HLA-DR /DP抗体可以在人体中诱导出内源性抗MHC抗体，这种治疗方法报道的显著临床改善可以持续至少6个月。最近将DR4 /DR1肤作为疫苗来治疗RA，大约四分之一的病人会产生抗体。另一种方法是构造一种蛋白肤可以阻断相应的II型MHC等位基因特异的抗原呈递而不会减少B细胞，这种方法也不需要识别自身抗原。通过阻断疾病相关性II型MHC等位基因(如DR4 )治疗RA正在研究中。

二、细胞因子的生物制剂

   无论是体外还是体内试验都表明，细胞因子在RA的发病机制中起着重要的作用。尽管与RA有关的很多细胞因子的精确作用仍在研究中，目前发现 IL-1和TNFu在RA的发病中起着非常重要的作用，因此这两个细胞因子成为研究RA治疗中最重要的目标。抑制这些细胞因子的制剂包括:①可溶性细胞因子受体;②细胞因子受体拮抗剂;③抗细胞因子单克隆抗体;④人类Fc结构与细胞因子或可溶性细胞因子受体的融合物;⑤对目标细胞因子具有反调节作用的细胞因子。其他的方法还包括阻止细胞因子的加工或合成等。

   (一)抗 TNFu制剂

   TNFa(肿瘤坏死因子a)是调节免疫系统内各个细胞相互作用的众多细胞因子之一，尽管很多细胞都可以产生TNFa，在炎症部位主要是由巨噬细胞(macrophage)产生。TNF在1984年被克隆出来后，人们发现它与恶病质素(cachectin)是同一种分子，并且和淋巴毒素(lymphotoxin, LT)有大约 30%同源。编码TNFa和LT(有时亦被称作TNF(3 )的基因在6号染色体上紧密相连。TNFa的前体是具有26kd的跨膜蛋白，TNFa转化酶可将其剪切成具有17kd的可溶性片段，该片段一旦从细胞膜释放就可聚集成同源三聚体。TNF跨膜蛋白和可溶性形式都可产生生物学效应。TNFu受体有两种形式，p55 (TNFR- I , CD120a)和p75(TNF- II , CD120b )，它们都具有胞内、胞外和跨膜区。胞外结构可被TN凡转化酶剪切下来形成可溶性TNF受体，作为TNFa天然的抑制物。TNF/TNFR和Fas配体//Fas, CD40配体/CD40等都是同一家族的成员。

   TNF具有很多炎性和免疫反应活性，几乎参与炎性反应的所有环节，包括:

   (1)在血管系统的作用:①通过激活NF-KB上调粘附分子受体活性(ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) ;②刺激血管生成;③调节内皮细胞的促凝功能(刺激组织因子生成、下调血栓调节素)。

   (2)对炎性/免疫细胞的作用:①免疫调节(激活淋巴细胞、中性粒细胞);②诱导成纤维细胞增殖。

   (3)对反应介质的作用:①诱导前炎性介质的合成(如:IL-1, IL-6 , GM-CSF) ;②诱导前炎性趋化因子的合成(如:RANTES, IL-8, MIP-la,MCP-1) ;③诱导其他炎性介质:前列腺素、白三烯、血小板活化因子、NO、活性氧物质等;④诱导引起骨和软骨破坏的金属蛋白酶合成(如:胶原酶、基质溶解素)。

   (4)其他效应:①调节疼痛;②引起恶液质;③调节发热;④使骨脱钙(“破骨细胞活化因子”活性)。

   近十几年的研究表明，TNFa是产生类风湿滑膜炎关键的细胞因子，可能的证据是:①TNFa的生物活性可以解释产生 RA的病理过程，包括炎性细胞的聚集和激活、滑膜细胞的增殖、引起骨和软骨破坏的细胞因子和酶的浓度及活性的增加;OO RA滑膜组织中 TNFa和TNFa受体上调;③在体外，抗 TNFa可以引起IL-1及其他前炎性细胞因子的下调;④过分表达TNFa的转基因小鼠产生侵蚀性关节炎，其组织学特点与RA类似;⑤关节炎的动物模型证实，抗TNFa物质可以减轻病变程度;⑥对RA进行抗TNFa治疗可以产生较好的临床效果。

   1.抗TNFa单克隆抗体

   目前FDA批准的可以用于 RA治疗的抗TNFa单克隆抗体有 Centocor公司的 inf lix-imab(商品名Remicade )，这是20世纪 90年代后期在美国首先被获准用于难治性RA病人的抗TNFQ单克隆抗体。infliximab与甲氨蝶吟合用可减轻单用甲氨蝶吟无效的活动性RA病人的症状;2000年7月份FDA顾问小组推荐infliximab的扩大适应证为缓解RA病人的关节结构损害。

   (1) infliximab : infliximab (Remicade)是鼠/人嵌合型抗TNFa单克隆抗体，属于IgGl型，也是用来选择性抑制 TNFa的第一个制剂。infliximab由75%人和25%鼠的抗体组成，鼠抗TNFa抗体的可变区和人IgGI的恒定区融合构成完整的抗体(见图48一2)。它可以与可溶性和膜结合型TNFa结合，在体外研究发现能通过补体介导和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用溶解产生TNFa的细胞。infliximab半衰期为8一9.5天，使用时静脉滴注不少于2小时。infliximab可以产生多种生物效应:①抑制前炎性细胞因子;②减少淋巴细胞在关节部位的聚集;③减少滑膜的血管生成。infliximab减少血清IL-6和IL-lp水平，对滑膜活检的分析发现滑膜组织巨噬细胞产生IL-1p也减少。血清和滑膜组织表达的趋化因子 IL-8和单核细胞趋化蛋白(MCP)-1的水平在用药后亦减少。Infliximab同时可以减少滑膜组织中血管粘附分子E-selectin、细胞间细胞粘附分子一1( ICAM-1)、血管细胞粘附分子一1(VCAM-1)的表达，血清中E-selectin和 ICAM-1也减少。巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-la, MIP-1(3和调节趋化因子生长的肿瘤基因a (Groa )在滑膜组织的水平没有发生变化，抗炎分子如可溶性 TNFu受体(p75和p55)在治疗后迅速降低，尽管抗炎细胞因子 IL-10会增加。内皮粘附分子和趋化因子对白细胞在受累关节的聚集起关键的作用，而infliximab对它们的抑制可以显著减少粒细胞、CD3 + T细胞、B细胞和巨噬细胞在关节的聚集，同时外周白细胞、CD4+和CD8 + T细胞水平会在治疗后很快上升。infliximab可以减少血管内皮细胞生长因子的浓度，从而减少滑膜新生血管形成。infliximab还可以减少血浆NO合成酶,MMP-1(间质胶原酶)和MMP-3基质溶解素一1)，而这些物质也被认为参与RA炎症和骨破坏的过程。

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2007-8-24 16:15

   最初将infliximab作为单一药物进行的开放性随机临床实验发现，在给药的24小时内，病人症状减轻的程度就可以达到60%，包括疼痛、晨僵和关节肿胀，2一4周效果达到最大。infliximab的效果呈剂量依赖性，1mg/kg的剂量时有44%的病人达到ACR20, l0mg/kg的剂量时有79%的病人达到ACR20，中间有效期在lmg/kg和10mg/kg时分别为3周和8周。对infliximab的长期疗效的观察表明，在1 mg/kg剂量单一药物的情况下，尽管有60%的病人在3周后达到ACR20，但是随着重复给药，其疗效并不能维持。而3mg/kg和l0mg/kg剂量作为单一药物，疗效可以维持至少16周。1 mg /kg ,3mg/kg和10mg/kg分别与MTX联合使用时，疗效也可以维持，并且在后两种情况下经过14周的给药，停药后疗效仍可以维持12周。研究显示，小剂量的重复注射可以诱导产生较多的抗infliximab抗体，而较大的剂量和与MTX合用的情况下抗体产生较少。对于那些使用了MTX 15mg/kg剂量而反应不理想的RA病人，单用infliximab或与MTX联合使用，大多数都可以取得较好的疗效。时间更长、规模更大的临床观察显示，infliximab的使用可以显著减慢关节侵蚀和关节腔狭窄的进程，并且这种改善在那些临床症状的缓解并未达到ACR20的病人中亦可出现。当infliximab和MTX合用时，50%的病人甚至出现了关节破坏的停止，尽管病程已经很长。对428例MTX不敏感的病人进行的3期临床试验(ATTRACT试验)显示infliximab与MTX联合使用可以使这些病人获得显著的临床效果，并阻止关节破坏的进展。2年的追随发现疗效可以持续102周，并且in-fliximab大剂量具有更长疗效的趋势。这些结果已经在2000年11月举行的ACR第64届年会上公布。

   infliximab的副作用有以下几个方面:①输液反应:小部分病人在滴注后1到2小时内发生了输液反应，包括发热、寒战、疹痒、尊麻疹和心肺反应(胸痛、低血压、高血压和呼吸困难)，严重的反应包括痰痒、尊麻疹和心肺症状的发生率为0.5 。这些反应在对症处理或停止滴注后均可缓解。②感染:在临床试验中，inflix-imab组中26%的病人发生了感染，安慰剂组为16%。最近来自于FDA关于用药后的市场调查表明，在大约60,000例使用infliximab的病人中，发生结核(大部分为继发)14例，李斯特菌感染2例，链球菌感染7例，卡氏肺囊虫肺炎5例，疙疹病毒感染8例。同等情况下inflix-imab是否比传统的DMARDs增加感染的发生还没有经过临床证实。③产生抗infliximab抗体:重复使用infliximab可以产生抗infliximab抗体，在临床试验中发生率大约是11%。较大剂量(3mg/kg,10mg/kg)和联合MTX使用比小剂量infliximab单独使用时产生抗体要少。④自身抗体/类狼疮综合征:在大剂量MTX/infliximab联合使用时，26%的病人产生了抗核抗体，抗体类型是Igm，安慰剂组的发生率是6%。大约4%的病人产生了抗 ds-DNA抗体。极少数的病人产生了类似于系统性红斑狼疮的临床症状(类狼疮综合征)，但没有产生肾脏和中枢神经系统的损害，停用infliximab和进行药物治疗后症状缓解。⑤恶性肿瘤/淋巴增殖性疾病:在使用 inf liximab的病人中也有产生实体瘤和淋巴系统肿瘤的报告，但是没有证据表明infliximab会增加恶性肿瘤的发生。

   FDA下属的关节炎顾问委员会最近建议infliximab和MTX联合使用以减少RA病人的关节破坏，用法为静脉滴注，起始3mg/kg，在第一、第二和第六周时各使用一次，然后每8周一次。具有活动性感染的病人不应使用，如果治疗过程中发生感染则应密切观察。目前inflix-imab在RA治疗策略中的地位仅限于和MTX联合使用，其作为单一药物使用和与其他免疫调节剂联合使用的价值还有待于进一步研究。

   (2)抗TNFa单克隆抗体的研究趋势:①完全人类化的抗TNFa单克隆抗体：D2E7是通过重组DNA技术生产的完全人类化的抗 TNFa单克隆抗体。这种抗体具有一个与正常人类IgGI抗体相同的结构，对TNFa具有较高和特异的亲和力，可以中和与两种受体结合的TNFa。该药物的半衰期是6-13.7天，皮下注射或静脉滴注给药。临床观察发现，超过半数的病人可以达到ACR20，临床症状的缓解在治疗24小时到1周内发生，1周到2周后疗效达到最大，在剂量超过1mg/kg时剂量反应达到一个平台，一般情况下最佳剂量是40mg。副反应中确定的是注射反应，感染和淋巴增殖性疾病的发生率并未比安慰剂组高。对该药 12个月的观察也显示关节的破坏得到显著的减慢，并且耐受性良好。②聚乙二醇化CPEG)的人类抗TNFa片段二CDP870是一种用高分子量的聚乙二醇修饰的抗TNFa单克隆抗体片段，修饰的目的是为了延长抗体的血浆半衰期。使用剂量分别为lmg/kg, 5mg/kg和20mg/kg的CDP870治疗的病人在8周后达到 ACR20的比例分别为25%,75%和 75 ，而安慰剂组为16.7%。进一步的2期和3期的临床试验正在计划中。

   2.可溶性TNFu受体

   目前上市的可溶性 TNF+受体是 Im-munex/W yeth-Ayerst公司的etanercept(商品名 Enbrel ) , etanercept用于一种或几种DMARD不太有效的中重度RA病人，后来又在美国被允许用于早期RA并延缓关节结构损害，目前正等待批准用于幼年RA.

   (1) Etanercept : Etanercept (Enbrel)是运用基因工程产生的分子，其组成为两个人类75kd(p75) TNFR的胞外部分，与人类IgG1的Fe部分相连，后者具有 CH2和CH3结构域和铰链区(见图48一2)o Etanercept可以与两个游离或结合型的TNF结合，但不能使所结合的细胞溶解。Etanercept平均半衰期为4.8天(4.1一12.5天)，使用时皮下注射，25mg每周两次。

   在一个开放性临床观察中发现，etanercept的使用可以减少激素或MTX的用量，少部分病人甚至可以停止激素或 MTX的使用。在随访期间，副作用的发生etanercept组与对照组并没有显著区别。这些结果已经在2000年11月举行的ACR第 64届年会上公布。

   Etanercept的副作用有以下几个方面:①注射部位的反应:大约有40%的病人在注射的部位出现轻度到中度的反应，通常在治疗 3周后出现。这种反应持续的时间平均为4到 5周，随着药物的继续使用反应将消失。也有的病人反应持续的时间比较长。②感染:观察表明etanercept和安慰剂组中感染的发生率和感染的类型没有显著的差别，在 etanercept和MTX的比较中，后者发生严重感染的几率比前者高。在 FDA对超过 25,000例病人使用 e-tanercept最初5个月的调查中，30例被报告发生了严重的感染，包括几例脓毒血症。其中6例死亡，他们中的大多数都有慢性或复发性感染、之前存在的感染、糖尿病或其他容易引起感染的因素。最近FDA对大约80,000例使用e-tanercept的病人的调查显示，结核感染1例，卡氏肺囊虫肺炎2例，链球菌感染 n例，疤疹病毒感染108例。③神经系统病变:数据显示使用etanercept可能会诱导或加重脱髓鞘病变，中枢神经系统病变包括脱髓鞘病变，例如新近发生的或复发的多发性硬化、脊髓炎和视神经炎等。但是etanercept和脱髓鞘病变的关系并不确定。曾经发生过脱髓鞘病变的病人在使用etanercept时应予以充分的注意。④血液系统:有的病例被报道发生了全血细胞减少，尤其在和其他会引起骨髓抑制的药物联合使用时，一般会在开始治疗的2周后发生。一旦发生严重的造血异常应该停止etanercept的使用。⑤产生抗etanercept抗体:在16%的病人中至少发现出现过一次非中和性抗etanercept抗体，此种抗体与治疗反应或副反应之间的关系还不确定。⑥自身抗体/类狼疮综合征:使用etaner-cept的病人中11%发现新产生的抗核抗体(安慰剂组为5%),巧%的病人中发现产生了抗ds-DNA抗体(安慰剂组为4%)。没有病人产生类狼疮综合征或其他自身免疫疾病的临床表现。⑦恶性肿瘤/淋巴增殖性疾病:实体瘤的发生率和根据NIH的SEER数据预测值相似。没有证据表明淋巴瘤的发生会随etanercept的使用而增加。

   美国和欧洲都推荐在对MTX反应不佳的病人中可以单独使用etanercept或与MTX联合使用，推荐用法为25mg皮下注射每周2次。鉴于DMARDs对轻度 RA的疗效尚好，etaner-cept多用于中度到重度的RA，大部分情况下都可以用于对 MTX反应不好的病人。对早期RA的更为激进的治疗趋势暗示etanercept在早期病程中的应用前景将会相当广阔，FDA最近推荐在早期RA中使用etanercept以延缓关节损害的进展和改善病人的症状。但 etaner-cept联合MTX目前在早期RA治疗中还没有作为初治方案。所以etanercept在治疗策略中的地位还应该进一步进行评估。如果进一步的临床观察表明etanercept对怀孕没有副作用，则它可能会用于期望保留胎儿的孕妇。它用于小于4岁儿童的幼年RA的安全性还需要评估。Etanercept不应用于具有活动性感染的病人，如果在治疗观察中发生严重的感染或新出现的神经系统症状，则应该停用。

   (2)可溶性TNFa受体的研究趋势:

   1)lenercept:lenercept由两个人类55kd的I型TNFR的胞外部分和人类 IgGl的Fe部分连接而成。临床观察发现该药疗效和MTX类似，副反应包括注射反应和轻度的上呼吸道感染。抗lenercept抗体的产生比较普遍，但并不带来对疗效的影响和副反应。产生抗核抗体和抗ds-DNA抗体的比例分别为 13%和3%0类狼疮综合征还未见报道。由于lenercept并不优于MTX，故其应用前景并不广阔。

   2)聚乙二醇化的可溶性工型TNFR聚乙二醇连接于人类可溶性I型TNFR的N末端，该分子的二聚体具有对TNF很高的亲和力。第一代药物的缺点是抗原性较强，重复给药将产生抗体，从而加快药物的清除和缩短药物的半衰期。第二代药物已经被研制出来，小规模的临床试验表明，从100pg/kg到1000ttg/kg剂量其耐受性都很好，可以缓解临床症状，少数病人对药物产生了抗体，但没有见到临床效果明显的改变。这种药物的免疫原性、疗效和安全性正在被进一步评估中。动物模型显示该药物与IL受体拮抗剂联合应用产生的临床效果更好。

   (3)使用TNFa拮抗剂的联合治疗:尽管TNF。拮抗剂可以改善RA病人的症状，提高生活质量，缓解骨关节破坏的进展，但是并不能完全阻止疾病的进程。使用能够和TNFa拮抗剂起协同作用的药物可以增加疗效。因为MTX除了抑制TNFu外，对免疫系统还有多方面的作用，目前多主张联合使用MTX和TNFa拮抗剂，这样可能会带来更好的临床效果。ATTRACT临床试验所得到的数据显示了联合用药的优越性，这些结果已经公布。TNFa拮抗剂和CsA、抗CD4单克隆抗体、抗IL-12抗体和IL-1受体拮抗剂的联合应用也正在研究中。现在大多数的风湿病学家都不主张对初治的RA病人首选TNFa拮抗剂，使用抗TNF制剂之前应使用MTX最低剂量15mg刁司至少3个月(除非由于 MTX毒性而不能使用)，如果无效则可选用抗TNF制剂。迄今为止，多数研究抗TNF治疗的临床试验所选纳的对象都是病程较长，病情比较重，对 MTX效果不好的RA病人。这些病人并不一定是使用抗 TNF治疗的最佳对象。所以对抗TNF制剂在早期RA病人使用的研究是非常必要的，这种研究将进一步揭示抗TNF治疗在RA治疗中的地位。

   (二)杭 IL-1制剂

   1. IL-1受体拮抗剂(IL-1 Ra )

   IL-1基因家族包括 IL-1+, IL-1(3和 IL-1Ra，其中IL-1。和IL-1俘都是具有活性的分子，可以影响很多细胞的功能。IL-1Ra是 IL-1的天然抑制物，可以从 RA滑膜组织的巨噬细胞中检测到。IL-1Ra可以与 IL-1受体结合，从而阻止 IL-1与 IL-1受体的结合，而且 IL-1Ra与IL-1受体的结合不能向细胞内传递信号，也就启动不了由IL-1引发的一系列的下游反应。在体外，要获得完全抑制的效果，IL-1Ra的浓度必须是 IL-1的10或100倍。动物试验中，重组的 IL-1Ra(rIL-1Ra)可以阻止由IL-1诱导的一系列反应，包括滑膜细胞分泌PGE2,软骨细胞产生胶原酶、蛋白多糖的退变和氨基葡聚糖合成的抑制。在IL-1Ra缺乏的小鼠模型中，可以观察到类似于RA的慢性关节炎的表现。

   临床试验表明，rIL-1Ra与安慰剂比较可以产生显著的临床效果(一般在治疗两周后发生)和血清生化的反映(ESR和 CRP降低)，并且关节病变的进程也会显著减慢，主要是软骨退变的减慢。药代动力学发现，rIL-1Ra的半衰期为 6小时，生物利用度为 95 (皮下注射)。由于rIL-1Ra在注射后的24小时内循环浓度将很快下降，如果体内与体外一样需要IL-1Ra的浓度为IL-1的10或100倍才能抑制IL-1的活性，则每日给药将优于每周给药，临床试验也证明了这一点。对三组剂量:30mg/d,75mg/d和150mg/d的观察发现150mg/d的效果要优于其他两个剂量。一部分病人在治疗前后分别做了滑膜活检，结果发现，治疗后内膜层的巨噬细胞、内膜下的巨噬细胞和淋巴细胞显著减少，细胞粘附因子 E选择素、血管细胞粘附分子1(VCAM-1)和细胞间粘附分子 1(I-CAM-1)也得到了下调。

   对rIL-1Ra和MTX联合应用的临床试验发现，在那些对MTX单独使用反应不佳的病人中，rIL-1Ra加上MTX可以取得满意的疗效，无论在临床症状还是在关节破坏的改善上均优于MTX独用，而且耐受性很好。联合治疗中rIL-1Ra的最佳剂量是1. Omg/(kg " d) 。

   目前所观察到的rIL-1Ra副作用很少，主要是注射部位的反应，发生率有62 (试验总人数为175例)，由于不能耐受而中断治疗的只有5%。理论上rIL-1Ra具有潜在的免疫抑制的效应，但在临床中并未被观察到。体内rIL-1 Ra并不减少外周淋巴细胞对外源性分裂素或抗原的增殖反应，也不抑制白细胞的反应。试验发现rIL-1Ra不会影响人体对抗原的细胞和体液免疫反应。rIL-1Ra也并不增加感染、淋巴增殖性疾病和其他恶性肿瘤的危险。

   一些研究发现，连续的外周给药比一次注射带来的效果要好。每天皮下注射的给药方式并不能达到理想的血药浓度以使 IL-1受体得到连续的中和。将来的发展方向是进一步改进给药方法或剂型以取得最佳的疗效。

   有关rIL-1Ra制剂 kineret(anakinra)的试验资料表明，kineret与 MTX合用的 RA病人有42%产生临床效果，而MTX单用只有23有效。kineret对减少关节破坏有累积性效应，各种剂量的kineret都可以观察到关节侵蚀性损害及关节腔狭窄的显著改善。

   2.可溶性 IL-1受体(sIL-1 Rs ) IL-1。和IL-1R通过细胞膜上的IL-1受体起作用，IL-1受体有两种，分别是工型和II型。IL-1与II型IL-1受体结合不能转导任何信号，所以II型受体被称为“诱惑”受体。受体的胞外部分被剪切下来就形成了可溶性 IL-1受体。II型可溶性 IL-1受体在 RA病人的滑膜液中可检测到，这表明在慢性多关节炎中内源性n型可溶性 IL-1受体是一个自然产生的抗炎因子。但是由于它在体内的浓度很低，所以不足以产生临床上可观察到的抗炎作用。

   重组的人类可溶性 IL-1受体(rhu sIL-1 Rs)可以特异性地结合 IL-1，阻止 IL-1与细胞表面正常的受体结合，从而产生了类似于抗IL-1抗体的作用。近期的一项临床实验表明，患者接受皮下或关节内注射工型sIL-1受体治疗4周后，其症状与体征没有明显好转。研究发现，工型rhu sIL-1R与IL-1Ra结合的比例多于IL-1p，这样在理论上工型rhu sIL-1 R将使IL-lp的作用增强，从而加重炎症的发展。不过在临床上并没有观察到症状加重的情况发生。

   由于n型rhu sIL-1R更倾向于和 IL-1而不是IL-1Ra结合，所以可能会在临床上起到抗炎的作用。动物模型也表明If型rhu sIL-1R可以显著减轻临床症状和组织学病变。目前这种制剂还没有用于人体。

   3.干扰IL-1的加工和分泌

   IL-1p被合成为无活性的前体存在于细胞浆中。IL-lp的分泌伴随着白细胞介素转换酶(ICE)对它的加工。白细胞介素转换酶是一种细胞因子蛋白酶，将前IL-lp剪切为17kd的成熟形式。缺乏ICE基因的小鼠在脂多糖(LPS)的刺激下也不能产生IL-lp，同时亦会缺乏IL-la，这种小鼠对胶原诱导的关节炎也不敏感。预防性使用 ICE抑制剂可以减少胶原诱导的关节炎的发生，对已经发生的关节炎也可以减少其严重性(动物模型)。由于抑制 ICE可以延长细胞生存时间，这样就能潜在地增加恶性肿瘤和自身免疫性疾病的发生，但在ICE敲除的动物模型中并未发现它们发生上述疾病的几率增加。ICE抑制剂尚处于动物试验阶段，应用于人体还需要很长时间。

   (三)以其他细胞因子为靶向的治疗

   1.重组的干扰素

   干扰素(Interferon, IFN)是具有多种生物效应的细胞因子。IFN-。和IFN-p具有抗病毒和抗增殖的效应，IFN-y除了这些作用外，还具有免疫调节的作用。在人类自身免疫病的治疗中，干扰素可能会占一席之地。

   IFN-y是T细胞衍生的细胞因子，可以诱导和增强1f型 MHC抗原的表达，可能在 RA的发病中起一定作用。在动物模型中注射重组的IFN-y可以抑制滑膜中白细胞的聚集。IFN-y可能通过抑制B细胞、减少循环中的中,睦粒细胞、抑制前炎性细胞因子的表达和抗增殖的机制起作用，从而改善RA的症状。然而，在大部分有安慰剂对照的试验中，IFN-y只显示了非常微小的临床效果。所以目前已经不把IFN-y作为RA治疗的研究药物。

   已经发现重组的IFN月-lb在多发性硬化中有一定的疗效，而且被FDA批准用于治疗多发性硬化。动物模型显示IFNR可以显著减轻胶原诱导的关节炎。小规模的临床试验发现部分RA病人可以取得一定的疗效，进一步的临床试验正在进行中。

   2.IL-6

   IL-6主要由T淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞产生，可以诱导B细胞分化、激活T淋巴细胞和诱导肝细胞合成急性期蛋白。TNF+和IL-1可以诱导IL-6表达。与TNFu和 IL-1不同的是，IL-6不能刺激滑膜成纤维细胞产生PGE2和MMP-1(组织胶原酶)。

   动物模型揭示了IL-6的部分作用。在胶原诱导的关节炎、新西兰鼠狼疮模型和抗原诱导的关节炎中发现了IL-6的参与。在这些模型中，使用单克隆抗体将IL-6中和后，关节炎较对照组减轻。IL-6缺乏的小鼠可以拖延胶原诱导的关节炎的发生并能够减少其严重性。但是，IL-6缺乏的小鼠同时也显示了它肝脏的脆弱性。最近的数据暗示了IL-6可能具有抗炎作用。

   由于IL-6在RA中的作用尚未研究透彻，因此在临床应用上针对 IL-6的治疗受到很大的限制。因为需要进一步的安慰剂对照试验来明确抑制IL-6在RA中的治疗效果，所以针对工L-6的治疗提到议事日程上还需较长的时间。

   3.IL-10

   IL-10可以抑制巨噬细胞的很多功能，包括抑制IL-1a, IL-1(3, IL-6, IL-8,TNFa、粒一巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子和MMP的产生。IL-10还可以刺激 IL-1Ra,TIMP-1和可溶性TNF受体。IL-10也可以抑制过氧化氢和NO等的合成。研究还发现IL-10对T细胞和B细胞的功能都有抑制作用。总之，IL-10是一个具有抗炎作用的细胞因子，可以缓冲其他前炎性分子的作用。

   动物试验也表明，使用重组的IL-10可以抑制胶原诱导的关节炎的进程，解除蛋白多糖合成的抑制。IL-10与IL-4联合使用可以逆转软骨的退变，保护软骨并减少单核细胞在RA滑膜的聚集。在胶原诱导的关节炎的动物模型中，单个关节腔内注射具有IL-10基因的载体病毒可以抑制关节炎的发展(包括非注射关节)。

   到目前为止，已经完成了一部分评估 IL-10在RA中疗效的临床试验。由于 IL-10与MTX联合使用以及 IL-10单独使用的临床试验并未发现其显著的效果，关于IL-10在RA治疗中的研究目前开展不多。

   4.IL-4

   IL-4同时具有抗炎、免疫调节和免疫刺激的特性。IL-4在调节Th细胞亚型的平衡中起重要作用，促进 Th0细胞向 Th2亚型转化。IL-4可以抑制单核细胞产生IL-6, IL-8 ,TNFa,IL-1和MMPs，抑制破骨细胞形成，同时刺激IL-1Ra的生成。

   虽然在动物模型中观察到，重组的IL-4可以显著地抑制关节炎在慢性期的关节损坏，减少炎症细胞的聚集，减少血管翁的形成和关节侵蚀的发生。遗憾的是，在RA的临床试验中，重组的IL-4并没有产生显著的临床效果，因此目前该制剂没有继续成为治疗 RA的研究象。

   5.IL-11

   IL-11可以减少前炎性细胞因子和NO的产生。内源性IL-11由关节软骨细胞和滑膜细胞生成，它的功能包括刺激软骨和滑膜细胞生成TIMPs。体内和体外试验都表明IL-11可以产生抗炎作用，包括直接作用于激活的巨噬细胞。IL-11也能刺激一些急性期蛋白的产生，这种作用可能会降低它的抗炎作用。

   1期和2期临床试验证实，接受15 f.g /kg剂量的病人可以产生病情活动的好转。关于IL-11的进一步研究正在进行中。

   6. IL-12

   IL-12是Thl亚群的诱导物，除了可以抗肿瘤、抗转移和抗血管生成以外，IL-12还能增强NK细胞活性，上调HLA-DR、粘附分子和前炎性细胞分子受体的表达，显著刺激IFN-y的产生。缺乏IL-12表达或使用抗 IL-12抗体的小鼠可以减轻关节炎的严重性。在病变后期将抗IL-12抗体和抗TNFa抗体联合使用能够产生协同作用，显著抑制胶原诱导的关节炎的发展。基于 IL-12的生物学特性，抑制 IL-12的方法可能会用于自身免疫病的治疗。抗 IL-12单克隆抗体在RA治疗中的应用正在研究中，将来抗IL-12制剂的研究可能集中在与其他生物制剂联合使上。

   7.IL-13,IL-15,IL-16和IL-17

   IL-13具有很多与IL-4相似的作用。在胶原诱导的关节炎模型中，将转导了IL-13基因的细胞导人，可以产生抑制关节炎的效果。

   IL-15可以诱导 T细胞增殖和B细胞成熟，诱导T细胞产生TNF，可以保护T细胞防止其凋亡。这些都提示IL-15可能会成为RA治疗的研究对象。

   IL-16是CD4的配体，可以使表达CD4的细胞无反应。在动物模型中注射重组的IL-16可以显著减少滑膜的IFN-y,IL-1R和TNFa 。

   IL-17由CD4十T细胞产生，可以诱导滑膜细胞产生炎性介质(IL-6, IL-8和PGE2等)，也可以诱导巨噬细胞产生TNF和IL-1俘。IL-17被证明与软骨的破坏有关，包括减少蛋白多糖的合成。抑制IL-17的生成和活性可能成为治疗RA的一种手段。

   8.分裂素激活的蛋白激酶

   细胞在理化刺激下发生一系列反应，这些反应由细胞膜受体开始，激活相应的激酶，引起其他细胞因子和生长因子的表达，从而产生细胞免疫、炎症或凋亡行为。P38是蛋白激酶之一，它的激活可以上调TNF, IL-1, IL-6 , IL-8 ,氮氧化物和环氧酶-2的表达，因此通过抑制p38可能会引起这些前炎性产物的下调。在很多疾病模型中，p38抑制剂可以产生一定的效果，例如炎症、感染性休克和关节炎。一些p38的抑制剂正在被研究用于自身免疫病的治疗。

   9.核因子kB (NF-kB )

   TNF和IL-1与它们各自的受体结合在细胞内产生一个共同的激酶信号传递途径(NF-kB)。这可以解释为何 TNF和IL-1的生物效应具有重叠。这也提供了一种在受体后水平阻断这两种细胞因子作用的新的治疗途径。研究发现，糖皮质激素能够增加IkBa mRNA的转录和 IkBa蛋白的合成，这样可以减少 NF-kB的含量。这也可能是糖皮质激素抗炎效果的重要机制。

   体内试验已经证实了抗NF-kB在人类炎性疾病中的潜在治疗作用。外周或口服使用能够减少NF-kB的制剂可以降低动物模型关节炎的严重程度。

三、以粘附分子和血管生成为治疗靶向

   以粘附分子和血管生成为靶向的治疗具有广阔的前景。Rm抗 ICAM-1(细胞间粘附分子)单克隆抗体曾经被用来验证抗粘附分子的方法在RA治疗中的可行性。在一个开放性试验中，32例RA病人接受了不同剂量的鼠型抗ICAM-1单克隆抗体。结果显示有半数的病人临床症状得到了改善，而这些病人接受的剂量都比较大。早期RA的改善程度要优于病程较长的病人。在这些病人中，副反应的发生也很普遍，有头痛、发热、恶心、呕吐和皮肤反应。在治疗有效的病人身上，T淋巴细胞呈低反应性。由于人体对鼠型抗体产生抗体的反应普遍存在，故使用鼠型抗体的治疗受到限制。

   CD44是hyaluronan (HA)的受体，也是可能被用在RA治疗中的一种粘附分子。在RA病人的关节内HA片段异常增高，这些片段的增高被认为是炎症部位白细胞介导的HA分子胞外降解的结果，可能作为疾病的生物标记。而且，HA片段具有促进血管生成的活性，这可能在RA的进展和持续方面起一定作用。例如，CD44与RA滑膜细胞的结合可以上调血管细胞粘附分子一1，也可能诱导和引起其他粘附分子的增殖。最近亦有证据说明，通过CD44将HA与巨噬细胞结合可以引起一些前炎性分子的表达。一些研究者已经报道抗CD44单克隆抗体在体内具有较强的抗炎作用，动物模型也发现它可以显著改善关节炎，而这种抗炎作用的发生与抗CD44单克隆抗体抑制白细胞聚集和激活的双重机制有关。

   新生血管形成是RA关节中血管翁形成的重要机制。促进血管生成的特异因子目前还没有被确定。滑膜液和组织中富含促进血管生成的分子，包括IL-8、血管内皮生成因子、成纤维细胞生长因子和可溶性粘附分子(例如，E选择素、血管细胞粘附分子)。在胶原诱导的关节炎中，血管生成的抑制剂(例如烟曲霉素衍生物AGM-1470)可以成功地防止血管髯和新生血管的形成。整合素aV邓是新生血管形成的重要辅助因子。在抗原诱导猫关节炎的早期，关节内注射整合素aV(33的拮抗剂可以抑制滑膜血管生成，减少滑膜细胞浸润、血管翁形成和软骨侵蚀。除此之外，慢性关节炎中aV阳拮抗剂的使用也可以有效地降低关节炎的严重程度。IL-8是对淋巴细胞和中性粒细胞起趋化作用的细胞因子，同时也具有促进血管生成作用，主要由滑膜巨噬细胞产生，在RA滑膜液中异常增多。TNF和 IL-1能够协同并促进滑膜成纤维细胞 IL-8的表达和分泌。在猫的关节腔内持续注射 IL-8可以引起严重的关节炎，所以抑制IL-8可能会减轻RA。

四、补体抑制剂

   补体链的激活可以产生很多活性副产物，它们可以具有免疫保护、免疫调节或促进炎症的特性。激活的终末补体成分C5a和C5b-9参与广泛范围的炎症反应。C5a是一个有力的趋化因子，可以调节多种炎症活性因子。抗 C5单克隆抗体的出现目的是防止C5被剪切成具有炎性活性的副产物。在具有诱导的关节炎中，使用抗C5单克隆抗体可以抑制小鼠体内激活的终末补体，而免疫过的小鼠，其关节炎的发生也可以被阻止。对于RA和 SLE，在人体使用人类抗C5a单克隆抗体的剂量和安全试验已经完成，没有观察到明显的毒性。这种单克隆抗体的2期临床试验正在进行。

五、细胞凋亡

   在RA中，T细胞生存的机制到目前尚未了解透彻。最近的数据提示 CD4+/CD28一的T细胞以Bcl-2的上调为特征。Bcl-2是一种生存蛋白，可能会促进自身反应性 T细胞的克隆性生长。在RA滑膜中，Fas敏感的T细胞可以辨认相对受限的T细胞对自身抗原的表位，这提示对抗 fas的敏感性可能是 RA中被激括T细胞的选择标记。有趣的是，MTX最近显示可以通过独立于CD95的途径来选择性地破坏外周血T细胞。在RA和其他自身免疫性疾病中，凋亡的机制还需要进一步研究。

   增加滑膜细胞的凋亡是RA治疗的另一个途径。凋亡的增强可以至少部分减慢滑膜增殖的进程。Fas(CD95)分子是在正常和增殖细胞表面表达的受体，包括滑膜细胞。Fas与抗Fas单克隆抗体或Fa。配体交联将诱导细胞凋亡。在动物模型中，将抗Fas抗体或表达Fas配体的病毒载体注射人关节腔内，短时间内关节肿胀的症状很快即可消失，证实了滑膜凋亡的增强和炎症的减轻。在关节炎动物中转导入CD95配体基因也显示同样的结果。所以，增强滑膜细胞的凋亡可以作为 RA的治疗方法之一。

   六、金属蛋白酶抑制剂

   RA中软骨和骨的破坏是间质MMPs(金属蛋白酶)作用的结果，这种酶是由激活的滑膜细胞和浸润的巨噬细胞产生的。抗TNF和抗IL-1可以通过抑制炎性细胞从而减少 MMPs的产生。其他药物，例如糖皮质激素和 MTX也可以减少MMPs的表达。

   在II型胶原诱导的关节炎中，腹膜内注射TIMP-1可以显著降低关节炎的严重程度。但是，是否外源性TIMPs的注射会产生治疗作用并不十分肯定，因为在蛋白多糖被清除前，TIMP能够穿透而进人软骨的量很少。另一种方法是通过使用类维生素A等来增加局部TIMPs的含量。

   四环素可以抑制间质胶原酶、明蚀酶和弹性蛋白酶，其类似物(如米诺环素)也具有相同的特性。对小部分早期RA病人长达4年的临床观察表明，使用米诺环素组中更多的病人得到缓解。可以特异性地抑制MMPs的合成肤正在研究中。

可乐加水 · 发表于 2008-12-10 17:03:14

类风湿关节炎的治疗是多方面的，包括教育、物理康复、饮食、药物、外科和心理治疗。有学者认为在类风湿关节炎病程的不同阶段，治疗的侧重点有所不同，为简单起见，人为地将RA的病程划分为明确诊断RA前、确诊RA,晚期RA和难治性RA几个时期进行分述。

一、明确诊断类风湿关节炎前

   新近发生的关节肿痛和僵直可能是某种慢性疾病的表现之一，也可能是自限性病程。这类病人只有少部分最终会发展成RA，大约超过一半的人会完全缓解。有人统计过1994年美国马萨诸塞州HMO医院内RA病人从发病到被诊断所需的时间平均为36周。这么长的时间间隔与病人和临床医生的态度都有关系:一方面病人不愿意因为一些小问题去看病;另一方面临床医生不愿很早就给病人戴上RA的帽子。需要强调的是，即使没有确诊也需要进行积极有效的治疗。

   在明确诊断之前，药物治疗的目的主要是镇痛，可以使用镇痛药或非类固醇抗炎药。对乙酞氨基酚(扑热息痛)的用量国外报道在没有肝病的情况下每日可以用到3g或更多。扑热息痛与可待因或其他麻醉药合用镇痛效果更佳。此类药物单独连续使用不应超过6周。

   非类固醇抗炎药在未分化多关节炎中使用也较多。国外有的研究表明:阿斯匹林在同类药中副作用较小、比较安全，非乙酞化水杨酸(如水杨酞水杨酸)安全性更好，它们都适合长期使用。非类固醇抗炎药使用时要注意胃肠道的副作用，对耐受性较差的患者可选用特异COX-2抑制剂如塞来昔布(celecoxib)等。一般使用此类药物都不主张用到最大量，理由是:①大剂量NSAID副作用较多。②如果中等剂量NSAID对症状控制不满意，则患者有可能发展成RA或其他慢性疾病，此时便需要相应的治疗，故不需要使用最大剂量的NSAID来控制症状。

   激素一般不主张在此类病人中使用，因为短期使用者症状虽可缓解很快，但是容易掩盖病情，长期使用副作用较大。

   治疗应与检查同时进行，以期及早发现可能的病因。

   同时医生应该教育病人，对于炎症关节来说，过度运动固然可以加重炎症，但适当的运动可以避免过早丧失关节功能，所以最重要的是找到运动和休息的最佳平衡。最疼痛的关节即便是在夹板固定的情况下也必须进行被动运动，以防止屈肌挛缩。对中度炎症的关节而言，肌肉进行等长收缩可以产生足够的肌张力而不加重关节炎的症状。每天进行几次持续6秒钟的最大收缩可以防止关节周围肌肉萎缩。对关节炎症不活动和控制满意的病人可以进行适当的力量训练，能够显著改善肌力、疼痛和疲劳。

二、对已确诊类风湿关节炎的治疗

   当患者的临床表现、实验室检查和影像学表现已经能够明确诊断RA时，治疗仍然以药物为主，同时配合对病人的教育、康复、外科和心理等多种手段。

   (一)药物治疗的方案

   1.早期治疗

   研究表明，在RA开始几个月内很多具有持续活动性滑膜炎的病人会出现关节软骨不可逆的损坏，大部分病人在一年内发生，而且关节最大破坏程度的50%发生在疾病的前5年内。迄今为止，多数临床试验都支持早期积极的治疗(early aggressive therapy)可以更好地改善RA的结局。Pincus使用下面四个证据总结了对RA早期进行有效和积极干预的原因:

   (1) 20世纪80年代的研究表明，大部分诊断为RA的病人在5-20年内关节功能和工作能力呈进行性下降，同时病死率上升。

   (2)大部分病人关节的骨侵蚀和关节腔的变窄发生在起病的最初2年内，并在以后的时间内呈进行性发展。在最初的2年内影像学上所示的恶化速度大于后几年。一旦增殖的滑膜开始侵犯和破坏关节软骨，关节就处于不可逆性破坏的危险之中，即便以后疾病活动性降低。

   (3)类风湿关节炎的病死率可由临床状况预测，并与其直接对应。疾病的活动性和严重性越高，结局越差。

   (4)在过去，病程超过2年的RA病人使用传统的方法治疗，只有少部分病人的病情可以有效控制。所以，目前对于风湿病学家和临床医生来说，治疗RA的挑战在于尽可能早地开始实施治疗，以缩短疾病的进程。因此，美国风湿病学学会的《类风湿关节炎治疗指南2002版》中建议RA病人如果具有持续的关节痛、晨僵、疲劳、滑膜炎或ESR及CRP升高，则应该在不超过3个月的时间内使用DMARD药。同时应避免治疗副作用的发生和甚至由此引起的死亡。

   因此，美国风湿病学学会的《类风湿关节炎治疗指南2002版》中建议RA病人如果具有持续的关节痛、晨僵、疲劳、滑膜炎或ESR及CRP升高，则应该在不超过 3个月的时间内使用DMARD，对于关节检查或影像学证明存在持续的滑膜炎和关节损坏的未曾治疗过的病人应立即使用DMARD 。

   对早期RA是否需要联合用药尚存在一些争论，有学者认为有的早期RA使用单种药物即可控制症状，如果采用联合用药，疗效不一定会增加，反而会增加副作用;而有的学者认为早期RA的治疗非常重要，这一时期滑膜炎的缓解程度将对整个预后产生重要影响，所以主张联合用药以达到关节滑膜炎症的最大缓解。1997年Boer等就证明在早期RA中联合使用MTX,SASP和泼尼松的下台阶方案(泼尼松起始量为60mg/d，在几周内迅速减量到7.5mg/d，并在第28周时停用;MTX剂量为7.5mg/d,在第40周停用。)效果要优于单用SASP，尽管泼尼松和MTX都停用后两组在临床症状控制上效果相仿，但是联合用药组4年以后关节破坏的程度明显比单独用药组轻。M6tt6nnen也发现在早期RA中MTX,SASP和HCQ联合使用效果优于DMARDs单独使用。根据这些临床试验的结果，目前倾向于对大部分RA病人开始就使用联合治疗，至于采用下台阶方案还是快速上台阶方案，尚无定论，还需要进行更深入的临床试验。对早期 RA使用生物制剂联合MTX治疗的小规模研究发现，无论在临床症状的控制上，还是在减慢关节破坏的进展上，联合用药都要优于MTX单用。由于缺少大规模的临床试验和长期观察，此类方案目前还没有得到ACR的正式推荐。

   2.治疗RA首选DMARD

   防止和减轻关节破坏，保护关节的功能，并且在关节发生破坏前使用效果更好。由于RA并不总能在早期阶段得到诊断，怎样把握使用DMARD的时间呢?美国风湿病学学会在《类风湿关节炎治疗指南 2002版》中指出，对于一个已经确诊的 RA患者，如果使用足量的NSAID仍然存在持续的关节痛、严重的晨僵和疲劳、活动性滑膜炎、ESR或CRP水平持续升高、放射学检查显示关节破坏，则DMARD的使用最多不应拖后3个月;对任何未经过治疗的病人如果具有持续的滑膜炎和关节破坏，应立即使用DMARD以防止或减慢关节的进一步破坏。

   现在欧美国家比较常用的DMARD有甲氨蝶吟、轻氯唆、柳氮磺胺毗Ark、来氟米特、e-tanercept和inf liximab;使用较少的有硫哇嗦吟,D一青霉胺、金制剂、米诺环素和环抱素Ao这些药物的选用受很多因素的影响，基于安全、方便和费用的考虑，欧洲的风湿病学家大多首先选用经氯喳和柳氮磺胺毗吮，而北美的风湿病学家首先选用MTX，对于一个病情很活动或预后很不好的患者，则推荐使用MTX或联合治疗。各种药物的大致情况见表48一20。对于DMARD单药之间进行比较的临床试验不是很多，近年的研究发现，在所有的DMARD中，没有哪一个药优于 MTX(包括效果、副作用、依从性和费用等)，故 MTX 目前在DMARD中占有重要的地位，甚至成为评估其他药物疗效时的比较标准。

   3 . DMARD的联合治疗

   如果使用单个DMARD不能满意地控制临床症状或防止病情进展，则倾向于DMARD药物的联合使用。联合用药有三种情况:①开始时使用几种DMARDs以取得病情的最大缓解，待病情稳定后逐渐减去一些药物，以期能用最少的药物维持，这就是所谓的下台阶方案(step-down) ;②开始时使用一种DMARD，如果症状控制不满意，则逐步添加其他的DMARD,直到病情被控制为止，此为上台阶方案(step-up) ;③一开始就使用两种或更多的DMARDs药物并持续使用，只进行剂量上的调整，这是平行方案(parallel approach)。到底使用哪一种方案目前还存在一些争论，无论使用何种方案，强调的都是药物的联合使用;无论使用哪种方案，其目的都是期望效果增加而副作用减少。由于MTX在治疗RA中的显著优越性，目前多主张将其作为联合用药的基础(cornerstone)

   联合治疗主要用于病程较长和难治性(指已经至少足量使用两种 DMARDs，尤其是MTX和SASP，而效果不佳)RA患者，研究表明MTX, SASP和HCQ三者联合使用的效果要优于这三种药两两联合，而两两联合的效果又要优于单药独用，并且联合用药的副作用与单药使用没有显著差别。Tugwell等也发现MTX和环抱素A合用效果优于MTX或环抱素A单独使用，但是长期随访发现有高血压的发生和血肌Iff水平的升高。最近的研究发现，生物制剂和MTX联合使用对难治性RA的短期疗效很好，并且副作用也非常小，长期疗效还在观察中。不过，目前对早期 RA是否需要联合用药尚存在一些争论(见表48一21)

   4.治疗RA的处理流程和治疗指南

   美国风湿病学学会《类风湿关节炎治疗指南2002》对类风湿关节炎的处理流程如图48一3所示。

   北美的风湿病学家在 1999年和2000年分别集中在一起，评估和讨论了RA的治疗现状，并达成了一些共识，为21世纪初RA的治疗提供了一个指南。这些共识包括:

   (1)治疗RA最根本的目标是消除滑膜炎和疾病的活动性。

   (2)除了少数病人，所有的病人都应该使用DMARDs或生物制剂。因为考虑到少数病人的年龄、意愿、药物来源和非常受限的疾病活动性，所以他们可暂不用这两类药治疗。

   (3)当病情活动时，不管病程长短和病人年龄，应施行治疗建议所推荐的措施。

   (4)首先使用最有效的DMARD 。

   (5)在美国最普遍使用的 DMARD是MTX，据统计包含MTX或与其等效药物的治疗计划在最初的临床评估中对85%的RA病人是适合的。
   (6) DMARD应该被用到足够剂量，除非在小剂量时已经达到满意的治疗效果或受已经发生的副作用的限制。对MTX来说足够剂量为至少20mg/周，SASP为每天3g。

   (7)治疗应该尽早开始。通常需要就诊一两次后才能对RA作出最初评估。有时在等待实验室的结果这段时间内不予任何处理，和/或观察患者对第一次就诊时给予治疗‘的反应都是可行的。但是这种等待应该根据实际情况安排，在第一次就诊时给予特异的治疗可能是恰当的。

   (8)如果疾病的活动性不能得到充分的控制，则说明当时的治疗失败。

   (9)一般来说，DMARD足够的作用时间分别是注射金制剂5个月，青霉胺6个月，经氯唆4个月，其他DMARD和生物制剂3个月。不过有时药物完全产生作用需要的时间比上述要长。如果临床上随着时间的延长，药物的疗效逐渐增强，则等待可能是恰当的。

   (10)当不能满意地控制病情时，应该换用或增加其他DMARD或生物制剂。

   (11) DMARD或生物制剂的使用也有一个阶梯。如果患者对MTX或来氟米特的疗效不佳，则对其他的DMARDs也不会有好的疗效1在这种情况下可能需要改用或增加生物制剂fi无需更换其他DMARDs。还可以使用MTX }HCQ十SASP三联或MTX + CsA二联治疗。

   (12)大多数患者对 DMARDs或生物制了治疗不能完全有效，这类病人应给予最有效f治疗措施，而继续改换其他DMARD并不是的治疗策略。
   (13)在治疗过程中，根据病情和治疗反使用生物制剂可能是适当的。对于进展性RADMARDs治疗无效时，则不应使用抗细胞因子治疗。它们适用于治疗快速进行性、浸润性疾病。

   (14)在使用DMARDs时应该考虑到预后因素，包括疾病放射学的进展。

   (15)作用较弱(金诺芬)和毒性较大的WARD。已经很少使用，也不推荐使用。

   (16)糖皮质激素由于它的副作用，其使用3然存在争论，但是很多风湿病专家相信小剂  t (10mg)是有效而安全的。

   (17)并不要求使用NSAID和/或简单的镇痛剂，但是这是一种辅助治疗对有些病人是合适的。

   (18)所有的治疗方案必须考虑到病人的医学、社会、心理和经济状态。病人的意愿非常重要。

   (19)使用药物时应该告知病人治疗将产生的副作用。

   (20)在治疗前和评价治疗的效果时，需要对病情活动性进行专门的评估。评估程序应该以ACR的核心标准为模式，至少要包括对疼痛、总体严重性、功能、急性期反应物和关节计数的评估。

   (二)其他治疗

   1.教育

   一项研究表明，RA的病死率与病人的教育程度成反比，这个结果不能用年龄、病程、关节计数、功能测量和药物来解释。尽管教育程度与RA转归之间的联系还不是很明确，但是教育病人了解类风湿关节炎的危害性、怎样寻求帮助和采用的治疗方法，会带来更好的预后。美国在此类病人中推行《关节炎自我处理程序》(ASMP)之后，发现病人疼痛程度减低，可以减少看病次数，减少花费。心理咨询可以缓解病人的压力，增加其心理抵抗力。总之，使患者感到自己正在积极控制疾病，并参与到治疗之中。国内目前在这方面的工作还很欠缺，客观上由于病人很多、难以顾及，有的医师对此也不够重视。随着就医环境的改善和病人教育水平的提高，病人对这方面的要求也会随之增加。

   2.康复治疗

   滑膜炎早期阶段的界定很重要，在这个阶段应让患者知道如何正确使用关节，以避免加重关节的破坏。康复疗法基本的原则是尽可能避免在承重和非承重关节施加过度的力量。这一点对承重关节来说就是避免不和谐的碰撞，以及在承重时肌肉的过分用力和重复的收缩。对非承重关节来说关键是避免力量过大的肌肉收缩。因为抓取小物件时更需要力量，所以患有活动性滑膜炎的病人更适合使用具有较大周径的工具，并尽量使用双手。另一个基本的注意事项是尽可能避免重复动作，因为那样可以加重重力对关节的影响。研究表明，恰当的运动可以增强患者完成日常活动的能力，减少疲劳的程度，改善对病情严重性的总体评估和心理状态，并且可以增加疼痛耐受性。

   3.饮食疗法

   人们一直在寻找饮食与类风湿关节炎症状的产生、加重或缓解之间的关系，以期通过调整患者的饮食除去对疾病不利的因素，进而减少甚至停止用药。关于这方面的研究已经进行了很多，但是目前在有些方面还存在争论。

   不饱和长链脂肪酸，如鱼油、夜樱草油等，以及某些微量元素如硒等，可使RA患者的症状缓解。不仅能减少疼痛和肿胀的关节数目，而且可以减少晨僵时间，增强握力，延缓疲劳等，但是这样做并不能改变病程。

   已知能量缺乏可以影响免疫反应，接受饮食治疗的RA病人常有体重减轻，这是因为脂肪摄人量减少的缘故。热能减少造成免疫反应受到抑制，有利于RA症状的缓解。必须强调的是，至今尚无充分的证据说明饮食治疗可以转变RA的病程，所以该治疗只能看做是辅助措施。同时，调整饮食也是预防症状复发的手段之一。

   4.外科治疗

   类风湿关节炎的手术治疗分为两大类:预防性手术和重建性(抢救)手术。在病程的不同阶段进行不同的手术。

   需要强调的是，在对病人开始治疗时就应该有外科医生参与，在病程的不同阶段共同制定相应的治疗计划。当RA病人出现难以控制的疼痛、活动范围的限制或关节功能的限制时，都可以考虑手术干预。早期采取预防性手术有助于改善关节功能。

   5.心理治疗

   类风湿关节炎疾病是一种慢性疾病，并且可以涉及全身多个器官、系统，治疗比较困难，常常迁延不愈，不但在生理上而且在心理上给患者带来痛苦，影响患者的生活和工作。心理因素可以通过神经一内分泌系统直接作用于免疫系统，导致其功能紊乱，引起风湿性疾病，也可以通过认知、行为、情绪影响疾病的症状变化、疾病转归，影响治疗和愈后。由于传统的医学模式已经向生物一心理一社会这一新型医学模式转变，心理治疗日益受到重视，也成为继药物治疗、手术治疗和康复治疗之后一种重要的治疗方式。斯坦福大学的Kate Lorig等设计的自助教育方案(self-help education management)可有效地增加患者关于风湿性疾病的知识并减少疼痛。另一个方案即针对慢性疾病的认知行为疗法(cognition-behavior treatment, CBT)主要用于缓解疼痛及治疗类风湿关节炎。这两个方案在临床上常被整合在一起用于治疗，被证实对缓解风湿性疾病患者的症状、提高生活质量有确定效果。(详细参阅第136章“风湿病的心理治疗”)

三、晚期类风湿关节炎的治疗

   当病人因为长期治疗不当造成关节畸形以及其他并发症时，治疗的重点根据疾病的活动情况而不同。

   晚期RA有一个特点，即“燃尽现象(burn-ing-up) "，也就是说，从症状上看，病人的关节肿胀、疼痛明显减轻，但是其他表现如晨僵、疲惫感和贫血仍持续加重。实际上此时炎症仍很活跃，应该给予积极的治疗。不过与上面不同的是，由于病人病程很长，各脏器的功能相对较差:所以要特别注意监测治疗药物副作用的指标。

   如果患者病情平稳，那么治疗的重点放在如何减轻关节的畸形。这时主要的治疗手段是物理康复和外科治疗。

   康复治疗可以按照以下原则和建议进行(具体参考第138章“风湿病的康复治疗”)。

   (1)在任何康复疗法中首先考虑控制疼痛。

   (2)与一定目标相应的治疗方法应尽可能简洁并易于实施。

   (3)对患者进行充分的教育使之明白治疗的目的，提高患者的依从性。

   (4)休息和制动可以减轻炎症，但同时也促进肌肉的挛缩和无力。休息必须和适当的运动相平衡。

   (5)关节保护原则:①关节在夹板固定、休息或活动时都必须摆正位置以避免变形;②教育患者在体位变换时注意最佳身体独立性、关节保护、安全和省力;③活动时在可能的范围内应使用最强壮的关节;④计划和施行动作时应将关节的过久和过度使用减到最小，同时应注意力。

   (6)运动疗法有很多目标，通常通过特殊的动作只有一个目标被最佳地完成。这些目标包括:①保持功能;②恢复功能;③增加力量和静态耐力;④增加运动耐力;⑤增强良好的自我感觉;⑥提供心血管方面的训练;⑦提供运动、娱乐。

   (7)使用夹板应该是为了缓解疼痛和改善功能，除非是为了术后特殊的体位或回复已经发生的挛缩而暂时使用。

   (8)康复治疗的阶梯一般是:①控制疼痛;②恢复关节正常位置;③恢复力量;④恢复功能。

   这个时期的外科治疗以重建手术为主，重建手术是对已经产生了骨质破坏的关节而言，主要有关节固定术和关节成形术。很多关节的关节固定术由于难度较大，现已几乎被抛弃。有些关节，如腕关节和中间跄骨关节的融合对解除疼痛和改善功能很有效，目前还在进行。由于假体材料和粘固剂的改进，关节成形术实际已经演变为关节置换术。(参考风湿病的“骨科治疗”)

四、难治性类风湿关节炎的治疗

   难治性RA的治疗相对较为棘手，不过随着生物技术的发展，目前治疗的手段较以前已经丰富了许多。近年来新出现的生物制剂、造血干细胞移植等方法，为难治性 RA患者带来一线希望。不过，其中有些技术并不十分成熟。但是我们相信，不久的未来难治性 RA一定会被征服。

   有学者建议对难治性RA(或对MTX效果不好者)的治疗可以采用如下方案(见表48-22)：

可乐加水 · 发表于 2008-12-10 17:05:13

一、基因治疗

   目前认为细胞因子在RA的发病过程中起着重要的作用，尤其是IL-1和TNFa等。无论是在动物模型还是在 RA患者身上都发现，在受累关节腔内可以检测出可溶性IL-1受体(sIL-1 R)和可溶性 TNFa受体(sTNFa-R )。这些物质可以阻止 IL-I和TNFa与各自的靶细胞受体结合，所以是一种保护性的物质。但是，由机体自发产生的这些物质含量很少，不足以抵抗 IL-1和 TNFa所引发的一系列反应。如果能让机体产生足量的此类物质，就可以减轻甚至阻断RA的进展过程，而且这些内源性的物质比现在所有治疗RA的药物所引起的副作用都要小得多。在这种情况下，基因治疗应运而生。

   基因治疗的原理就是，将对 RA有治疗作用的蛋白质的基因编码导人特殊的细胞内，使其长期高效表达一定水平的这些蛋白质，达到治疗的目的。目前基因导人的方法有两大类:一种是将特殊的细胞提取后，在体外导人一定的基因，经过增殖扩充后再将其输人体内;另一种就是直接将载有一定基因的特殊载体引人体内，在体内进人特殊的细胞。现在对RA进行基因治疗的一个吸引人的策略就是将抗关节炎基因(anti-arthritis gene)转移到受累关节的滑膜层细胞中(synovial lining)。在体内和体外方法中应用的载体不同。在体外，逆转录病毒介导的基因转移是一个可靠的技术，在兔的关节内可以带来超过6周的关节内基因表达，而不引起炎症和其他副作用。在兔的抗原诱导的关节炎模型、猫链球菌细胞壁诱导的关节炎模型、鼠胶原和酵母多糖诱导的关节炎模型中，以该种方式将编码 IL-I受体拮抗剂((IL-1 Ra )的基因导人可以对关节产生部分保护作用。

   在体内，将基因导人到关节的滑膜层细胞可以通过腺病毒、AAV (adenoassociated virus).脂质体和裸DNA。使用这些载体，编码可溶性IL-1受体工(sIL-1R工)的基因在兔的胶原诱导的关节炎模型中显示了显著的抗关节炎活性。使用腺病毒局部导入病毒IL-10 (vIL-10)在鼠胶原诱导的关节炎模型中也显示了抗关节炎活性。有趣的是，在实验中意外发现，sIL-1R工和vIL-10基因的导人不但在注射关节，而且在非注射关节都能抑制疾病的活性。

   除了导人抗炎和免疫调节细胞因子的基因外，还能导人其产物可以被删除的基因。例如，将疤疹胸昔激酶基因导人，这样给予更昔洛韦就可以杀死滑膜内和滑膜周围的细胞，即利用更昔洛韦杀死与疤疹胸腺激酶基因产物结合的细胞，实际是药物性滑模切除。尽管有足够数目的正在分化的滑膜细胞可以被有效地杀死，但还不知道这种类型的“基因滑膜切除”比传统的滑膜切除具有什么优点。这种方法已经研究了多年，但是长期的结果还是比较含糊。fas配位(fasL)基因的导人也是研究的一个方向。并且在这种情况下，被转导的滑膜细胞通过 fas受体同时具有选择性杀死关节炎相关性T淋巴细胞的能力，因此可以更有效的控制病情。T Kobayashi等发现fas相关性死亡结构域蛋白(FADD)在fas介导的滑膜细胞凋亡中起关键的作用。通过腺病毒在培养的RA滑膜细胞中转染FADD基因可以诱导 FADD表达的上调和凋亡。在移植了人类RA滑膜细胞的严重联合免疫缺陷病(SCID)小鼠的关节内局部注射FADD腺病毒(Ad-FADD )，可以通过诱导凋亡消除滑膜细胞。而且这种凋亡只限于滑膜组织而不影响软骨细胞。

   将抗关节炎基因导人脾细胞的实验带来了成功的结果。在这个实验系统中，具有胶原诱导关节炎的小鼠其脾细胞被用来将基因导人SCID小鼠中。使用编码 sTNFRI和转移生长因子队(TGF-队)基因的实验取得了较好的结果。

   在RA动物模型实验中，将编码sTNFR和vIL-10的腺病毒载体系统性导人也显示了改善关节炎的能力。尽管几天后，在外周循环中就已经检测不到转基因产物，其抗关节炎的效果可以持续更长时间。在这种情况下，值得注意的是，为产生显著的抗关节炎作用所需要注射的腺病毒载体的数量接近于产生严重肝炎的数量。

   另一种方法是肌注编码抗关节炎蛋白的裸DNA。尽管通过这种途径基因表达的水平不高，但是基因表达持续的时间较长。最近报道，通过肌注编码TGF-(3的cDNA可以减轻鼠的链球菌细胞壁诱导的关节炎的病情活动性。在鼠足垫中注射编码IL-10的cDNA也可以抑制胶原诱导的关节炎。

   已经在动物模型中试验过的抗关节炎蛋白质有:IL-IRa, sTNF-R, TGF-(31, vIL-10, sIL-1R,FasL,IL-13和IL-4。在将人类 RA滑膜细胞和正常软骨细胞移植到SCID小鼠的模型中发现，滑膜细胞使软骨退变有两种机制:一种是滑膜细胞直接侵蚀，另一种是滑膜细胞激活软骨细胞介导的软骨溶解。使用逆转录病毒将IL-1Ra的cDNA导人其中，可以抑制软骨细胞介导的软骨溶解，不影响滑膜的侵蚀。而将IL-10或vIL-10基因导人将抑制滑膜细胞对软骨的侵蚀，不影响软骨细胞介导的软骨溶解。

   在1996年，FDA批准了第一个基因治疗的人体研究。参加研究的对象为9例患有RA的绝经后妇女，她们都准备进行数个MCP关节的全关节置换手术。第一次手术从她们关节中得到各自的滑膜组织，从中提取出成纤维细胞并在体外培养。这些细胞被分成两组，一组被逆转入IL-1Ra cDNA，另一组保持原样。在经过安全测试后，分别将这些细胞注射到原先患者的MCP关节内，每个患者都有两个关节注射处理过的成纤维细胞，另外两个关节注射没有被转人的成纤维细胞。一周后计划中的第二次手术分别取出关节内的滑膜组织。体外分析表明，滑膜组织中成功地进行了基因转移和表达，在关节内基因的产物具有生物学活性。由于试验的时间很短，临床上并没有产生关节炎症状的改善。

   基于目前所得到的实验结果，RA的基因治疗有着广阔的前景。随着实验技术的进步，在不久的将来可望用于临床。

二、造血干细胞移植治疗

   尽管RA是一种自身免疫疾病，在某种程度上，它可以被看做类似于恶性淋巴增殖性疾病。恶性疾病的标志是:丧失生长抑制、原癌基因突变和克隆增殖。来自于RA患者的滑膜细胞中的成纤维样细胞，在体外可以自主增殖，体内这种行为导致软骨的破坏。细胞逃脱生长抑制的可能机制是原癌基因的突变。在RA患者受累关节的滑膜细胞中可以发现p53原癌基因的突变。B淋巴细胞免疫球蛋白和T细胞受体的偏移(skewing)提示，在RA受累关节滑膜内有B细胞和T细胞的克隆扩增。RA和恶性疾病一样，也能带来严重的致残和疼痛，缩短预期寿命。基于以上的原因，最早用于治疗血液系统恶性肿瘤的造血干细胞移植(hemopoieticstem cell transplantation, HSCT)自然被设想可以用于治疗RA。

   在对再生障碍性贫血的患者使用异体造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗后发现，那些合并RA的病人其RA症状也得到了缓解。一共有8例再生障碍性贫血合并 RA的患者，他们在移植后都得到了缓解，有3例分别在移植后 58天、75天和93天后因GVHD而死亡，1例在2年后RA症状复发，1例缓解超过2年，1例缓解超过6年，1例缓解超过8年，1例最初减轻，然后病情缓解超过n年，移植成功者的生存期都在 10年以上。Alto-HSCT的基本原理是改变受体对疾病的基因易感性，提供异体基因移植物以产生移植物抗自身免疫效应(graft ver-sus autoimmunity,GVA)。因此，即便宿主体内仍然存在RA的病因，使用供体的造血干细胞替代受体的易感性干细胞可以防止疾病的发生。由活性细胞介导的GVA效应可能来自于成熟的供体淋巴细胞对受体自身反应性细胞的消除、调节和诱导凋亡。临床上这种效应最近被报道。尽管理论上这种 GVA效应是有益的，allo-HSCT最显著的毒性是供体细胞对受体正常组织的免疫反应，即移植物抗宿主反应(graft-versus-host disease, GVHD)。与自体造血干细胞移植相比，allo-HSCT具有较高的发病率(morbidity)和病死率(mortality)，主要与GVHD有关。另一方面，最近报道可以使用比较安全的非骨髓清除性干细胞移植 (non-myeloablative stem cell transplant)代替危险的骨髓清除性预处理(myeloablative condition-ing)，即所谓袖珍异体移植(mini-allografting),例如，在预处理时使用CTX或fludarabine等。已经证实，通过免疫抑制而不是骨髓清除性预处理也可以充分而迅速地完成供体造血干细胞的嫁接(engraf ement)和受体所有造血干细胞的相应清除，这样就减少了与移植程序相关的毒J性和病死率。但GVHD仍然是影响allo-HSCT安全性的主要障碍。对异体移植物的淋巴清除(CD34+富集)可以显著减少GVHD的危险性，但同时移植失败率增加。移植成功与否受预处理的化疗强度、输人的供体干细胞数目和促使嫁接的T细胞数目的影响。目前认为，allo-HSCT对于RA来说是一种可治愈(curative)的方法，但是其缺点是程序相关性发病率和病死率较高。怎么设计出一种方案可以将发病率和病死率减少到最小是需要解决的一个问题。

   ALAN TYNDALL统计，到2001年5月为止，EBMT/EULAR数据库中使用自体外周血干细胞移植(auto-PBSCT)治疗自身免疫性疾病的共350例，其中RA 43例。这43例中，除去1例动员失败，其余均接受了移植。移植后1例死亡，得到随访的是39例，平均随访时间为11个月。其中13例好转，1例病情稳定，18例最初病情好转但10个月后症状复发，7例恶化。接受 auto-PBSCT的患者中，一半使用CTX + G-CSF动员，另一半仅仅使用G-CSF动员，后者在动员期间病情有轻到中度的活动，但是容易控制。大部分在预处理时都使用CTX200mg/'kg，有 3例加上了抗胸腺球蛋白(ATG )，另外 2例使用白消安(busulfan) +CTX,1例使用 fludarabine十ATG。死亡病例发生在白消安+CTX组，复发的病例中大部分使用单个DMARD (MTX , CsA或来氟米特)就能得到良好的反应，而在移植前这种效果不可能达到。一般说来，患者对auto-PBSCT的程序耐受性较好，移植相关性病死率较低。移植后症状即刻就可以缓解，患者关节痛消失，如扣纽扣和梳头等日常生活的能力很快恢复正常。晨僵缓解，类风湿结节消失，ESR恢复正常，类风湿因子消失。尽管研究表明治疗后症状可以显著改善(达到ACR50或70)，但完全缓解不是很常见，并且有一半以上的患者会在2年内复发。移植后症状缓解的时间似乎与预处理的强度有关系，对比试验发现，使用CTX 100mg/kg的患者反应持续时间是1一2个月，而使用CTX 200mg/kg者反应时间长达18-20个月。这提示使用更强的预处理方案可能带来移植后更长时间的缓解，但移植相关性病死率也可能会随之增加。对于那些复发的患者，使用移植前效果欠佳的DMARDs大多能获得症状的控制，并且可以作用较长时间。这表明尽管auto-PBSCT不是一个治愈的方法，但可以对病程产生免疫调节作用，而且可以持续较长的时间。

   选择什么样的病人进行HSCT还没有严格的规定。从风湿病的角度来看，最理想的病人应该具有下面几个特点:①容易进展到严重的病态和死亡;②对传统的药物治疗无效或被预计到无效;③处于病程早期，没有出现不可逆的脏器损害;④有证据表明，任何已经存在的关节组织破坏为可逆性。但是RA的临床病程很难预计，对具体的病人而言，在病程早期准确地评价预后非常困难。理想的方法是综合临床、基因和实验室标记物来区分预后差的患者。现在已知的是具有DR肚亚型标记物的患者容易发生骨关节破坏，对药物治疗的反应也相对较差，但这种方法还未应用于临床。目前一个进退两难的局面是，最有希望在移植后获得缓解的患者是那些处于病程早期的，而现在进行HSCT的优先对象是那些病程进展迅速和病变可逆希望较小的患者。如同HSCT治疗恶性肿瘤的早期试验一样，将患者的选择局限于那些病情严重且传统治疗方法失败的病人身上，其结果同样也是治疗反应不佳而且副作用巨大。因为HSCT治疗 RA尚处于摸索阶段，目前患者选择的标准也只是各家经验之谈，还需要将来的工作使之不断完善(见表48一23) 。

由于HSCT是一种试验性治疗方法，且花费昂贵，患者也需要承担较大的风险，因此治疗的目标应该是达到持续完全缓解或至少ACR70。风湿病学家提出了一些改良措施，包括:① 使用目前容易耐受的高度免疫抑制但非骨髓清除性预处理方案，并且移植后进行免疫调节，包括使用TNF抑制剂、CsA和/或MTX ;②使用强度更高的骨髓清除性预处理方案，例如白消安和 CTX;③ 进行 all。一HSCT。这些措施的共同目的都是减少复发率、提高移植后的缓解率和降低移植相关性病死率。目前一些研究中心正在策划进行措施 A的3期临床试验，措施B也要进行1/2期临床试验。
( 张海峻张思争林星蒋明 )

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48-第48章类风湿关节炎的治疗

48-1-第一节概述

48-2-第二节对类风湿关节炎病情的评沽

48-3-第三节非类固醇抗炎药物

48-4-第四节类风湿关节炎的治疗：改变病情药

48-5-第五节糖皮质激素

48-6-第六节生物治疗

48-7-第七节类风湿关节炎的治疗策略

48-8-第八节 RA治疗的发展方向

48-第48章 类风湿关节炎的治疗

48-1-第一节 概 述

48-2-第二节 对类风湿关节炎病情的评沽

48-3-第三节 非类固醇抗炎药物

48-4-第四节 类风湿关节炎的治疗：改变病情药

48-5-第五节 糖皮质激素

48-6-第六节 生物治疗

48-7-第七节 类风湿关节炎的治疗策略

48-8-第八节 RA治疗的发展方向

48-第48章类风湿关节炎的治疗

48-1-第一节概述

48-2-第二节对类风湿关节炎病情的评沽

48-3-第三节非类固醇抗炎药物

48-4-第四节类风湿关节炎的治疗：改变病情药

48-5-第五节糖皮质激素

48-6-第六节生物治疗

48-7-第七节类风湿关节炎的治疗策略