36-第36章 风湿病的血液系统表现

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目录

第一节 类风湿关节炎的血液学变化
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第二节 Felty综合征的血液学表现
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! m' ^% X% d1 a) J% M9 a9 ~3 C第三节 系统性红斑狼疮的血液学表现
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第四节 其他免疫性疾病的血液学表现

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类风湿关节炎(RA)是一种以累及四肢关节为主的多系统自身免疫性疾病。其最常见的关节外表现之一是血液系统的变化。本节将对类风湿关节炎血液学改变的发生机制和表现加以讨论。

   一、贫血   
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' X& _7 W8 \' g* ^3 H      类风湿关节炎患者骨髓中红细胞系的运转降低，细胞的无效生成较正常人为高，这种造血异常在类风湿关节炎治疗后可恢复，故贫血是活动性类风湿关节炎最常见的血液学变化。约15%-70%的患者可发生贫血。贫血的程度与类风湿关节炎的活动程度有一定的相关。一般为轻度至中度贫血。贫血的进展较为缓慢。贫血的症状常被类风湿关节炎的临床表现所掩盖，故易被忽略。贫血多为综合性原因所致。主要为慢性病贫血(ACD)，属正常细胞低色素性贫血，部分为小细胞低色素性贫血，或大细胞性贫血。慢性病贫血可与缺铁性贫血、巨幼细胞贫血同时存在。少数患者亦可伴有自身免疫性溶血性贫血(<10%)或纯红细胞再生障碍性贫血。

      (一)慢性病贫血   
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( e) A3 s% T- c5 F      约3/4活动性类风湿关节炎患者伴有慢性病贫血(ACD)。   

3 R% L8 k! j, G1 |  r! F      1.发病机制   
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1 {; i* n: Z2 S8 L     (1)细胞因子导致骨髓对贫血的代偿不足:类风湿关节炎患者体内许多细胞因子(包括TNF-a, IFN-y, IL-1及 IL-6等)均有增多。一般认为这些细胞因子与慢性病贫血的发病有关。TNF-a和IFN-7不仅抑制红细胞生成素(EPO)的产生，还可影响骨髓对EPO的反应，抑制BFU-E及CFU-E的形成。TNF-a还可能直接抑制骨髓红系细胞的生成。实验已证明，类风湿关节炎患者体内这些细胞因子可抑制EPO的产生，下调EPO受体表达和对骨髓的直接抑制作用，抑制红系细胞的生成，使骨髓无法产生足量的红细胞以代偿贫血。   
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     (2)铁的释放及利用障碍:类风湿关节炎患者有慢性病贫血时，血清铁降低而血清铁蛋白增高。这是因为类风湿关节炎中单核一巨噬细胞系统在炎症反应时过度摄取铁，而体内的TNF-a抑制铁从单核一巨噬细胞中释放，是造成患者贮存铁增多而利用障碍的原因。有人认为类风湿关节炎患者关节组织中的铁含量亦是增多的。血清铁降低除由于铁从单核一巨噬细胞中释放有障碍外，亦被认为是机体对类风湿关节炎免疫状态的一种保护反应。实验证实，慢性病贫血患者血清铁水平和TNF-。及IFN-y水平呈负相关。类风湿关节炎时单核一巨噬细胞产生的IL-1增多。此外，动物实验证实IL-1可以刺激中性粒细胞释放乳铁蛋白。乳铁蛋白与转铁蛋白竞争与铁的结合，乳铁蛋白与铁结合后不能再分开，故乳铁蛋白中的铁不能再被利用。这也是造成血清铁降低的原因。慢性病贫血时红细胞上的转铁蛋白受体(TfR)减少，影响铁进人红细胞以合成血红素和血红蛋白，也是导致铁利用障碍的原因。   

      上述铁代谢紊乱是导致慢性病贫血的重要原因。   

      (3)红细胞寿命缩短:类风湿关节炎伴慢性病贫血时红细胞寿命是缩短的，约为80-90天(正常为120天左右)。其原因可能是:①类风湿关节炎时患者单核一巨噬细胞活性增加，红细胞易被吞噬;②类风湿关节炎患者血管损伤导致的微血管性溶血;③类风湿关节炎患者的免疫功能紊乱，产生自身抗体导致自身免疫性溶血。有人做过动物实验，将类风湿关节炎的红细胞输给正常动物，其红细胞寿命是正常的，如果将正常动物的红细胞输给患类风湿关节炎动物，其红细胞寿命肯定缩短，说明红细胞寿命的缩短是由于红细胞外因素，即血清中的自身抗体所致;④类风湿关节炎伴Felty综合征时，常有脾脏肿大，脾功能亢进使红细胞易在脾脏内滞留而破坏，亦可致红细胞寿命缩短。   

8 Z- [  Y% w( {      2.临床特点   

      轻度至中度的贫血，发展较为缓慢，临床症状常为类风湿关节炎的症状所掩盖。除乏力、活动后心悸、气短外，体征有皮肤粘膜苍白。   
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; I9 W' ~2 S4 v7 `4 D$ a+ b      3.实验室检查   

0 j2 p7 v- P7 m8 O) U      为正常细胞低色素性贫血，约1/3-1/4患者可表现为小细胞低色素性贫血，但MCV很少<70f1。血清铁降低、总铁结合力降低或正常，故转铁蛋白饱和度正常或降低，但不会低于15%。血清铁蛋白水平正常或增高。骨髓涂片铁染色示铁粒幼细胞减少，细胞外铁增多。
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      4.诊断与鉴别诊断   
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* `5 A' a( Q: c) D; d* B- J# t' b      根据上述临床及实验室检查，慢性病贫血的诊断并不难，其诊断标准是:①类风湿关节炎病史;②贫血为正常细胞或小细胞低色素性;③血清铁低于正常，总铁结合力正常或低于正常(镇300ug/dl)，转铁蛋白饱和度在16%-30%间;④血清铁蛋白增高(>90tLg/L) 。

      如果类风湿关节炎有慢性病贫血合并缺铁性贫血或巨幼细胞贫血时，应注意分析MCV,铁指标及叶酸、维生素B,:的各项指标(详见下面有关内容)。

/ P4 E3 ~) v. a4 n% _) w0 s      (二)缺铁性贫血   
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6 m+ ~8 r% h. ^  Z       约1/4的类风湿关节炎患者伴缺铁性贫血(IDA)。除因为活动性类风湿关节炎患者铁的吸收减少外，患者有偏食习惯、食物中铁的含量不足、女性患者月经过多以及类风湿关节炎患者服用非类固醇类抗炎药物引起消化道长期的小量失血等均可造成缺铁。   

       缺铁性贫血的诊断标准是:①临床有造成缺铁的病因;②血清铁<50ug/dl，总铁结合力>360tg/dl，转铁蛋白饱和度<15%;③血清铁蛋白<12ng-- 14ng/ml;④铁剂治疗有效。临床上缺铁性贫血与慢性病贫血的鉴别如表36一1所示。

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      如果类风湿关节炎患者同时有慢性病贫血及缺铁性贫血，铁指标的表现可以不典型。除根据临床有无缺铁的病因外，主要参考:①转铁蛋白饱和度<15%;②铁蛋白<90ttg/L;③骨髓涂片中细胞外铁亦减少;④如有条件可测转铁蛋白受体(TfR)或红细胞生成素(EPO)水平，在缺铁性贫血时，TfR及EPO水平均明显增多，而慢性病贫血时TfR是降低的，EPO水平的增高亦不如缺铁时明显。   

# c) P: Z3 u7 i6 @      (三)巨幼细胞性贫血   

      类风湿关节炎患者食欲不振或有偏食习惯以及关节滑膜腔细胞增殖使叶酸的需要量增加等，均可引起叶酸缺乏而导致巨幼细胞贫血。类风湿关节炎的巨幼细胞贫血发病率约为9%一31%。由于类风湿关节炎与恶性贫血(由于维生素B12吸收障碍引起)同属免疫性疾病，有一定的内在联系，故类风湿关节炎亦有可能合并恶性贫血。   
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      巨幼细胞贫血属于大细胞性贫血，骨髓中三系细胞均可出现典型的巨幼型改变，有骨髓内溶血及细胞的无效应生成。临床上表现为全血细胞减少及轻度黄疽。由于消化道上皮细胞的萎缩，患者多有消化道症状及典型的舌乳突萎缩表现。伴维生素B12缺乏的患者可出现神经系统症状(周围神经炎及后侧束脊髓症状)。   
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" F+ u4 H4 D0 d/ P$ m) n      巨幼细胞贫血的诊断依据是:①临床表现及具有造成叶酸或维生素B12缺乏的病因;②大细胞性贫血(MCV > l00fl) ;③骨髓中细胞有典型的巨幼型改变;④血清叶酸<3ng/ml，红细胞叶酸<100ng/ml，表示有叶酸缺乏;⑤血清维生素B12 < 150pg/ml，红细胞叶酸<100ng/ml，表示有维生素B12缺乏;⑥如考虑有恶性贫血的可能，血清内因子抗体及维生素B12吸收试验应为阳性。   
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      类风湿关节炎患者如有慢性病贫血与巨幼细胞贫血同时存在，其 MCV可受影响(MCV不一定>100f1)表现不典型，主要靠血清叶酸、维生素B12、红细胞叶酸的测定及骨髓穿刺检查以资鉴别。
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# o/ R4 [- v9 P. c      (四)其他贫血   
   
' o$ K0 ~: I' v      类风湿关节炎属于自身免疫性疾病，其病变相对局限于关节组织。可能有软骨胶原或细胞(如巨噬细胞、树突状细胞、血管内皮细胞、B细胞或激活的T细胞)的抗原引发关节组织的自身免疫反应，是否亦可能对关节外的红细胞，甚至骨髓中红系造血细胞有类似的自身免疫反应，目前尚不肯定。临床上有类风湿关节炎合并自身免疫性溶血性贫血及纯红细胞再生障碍性贫血的报道，但较为罕见。
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   二、白细胞的变化

      (一)白细胞减少   

      类风湿关节炎患者白细胞减少主要表现为中性粒细胞减少(<2x109/L)。多见于服用治疗药物(如环磷酞胺、硫哇offil吟、金制剂等)后。Felty综合征患者的中性粒细胞减少与脾大、脾功能亢进有关。类风湿关节炎患者的中性粒细胞减少是否与免疫功能紊乱或骨髓造血功能受抑制(抑制性T淋巴细胞增多)有关，尚不十分清楚。有人认为与类风湿关节炎患者体内存在对中性粒细胞的特异抗体，但其特异性的靶抗原未能明确。也有人认为患者的粒细胞减少与粒细胞过多地贴附于血管壁有关。

      (二)白细胞增多   

      类风湿关节炎患者的白细胞增多较为少见。一般见于幼年类风湿关节炎，白细胞可高达30 - 50 x 109/L，且有核左移。其发生的机制尚不清楚。有时白细胞增多出现于关节病之前，给诊断造成一定的困难。
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! X+ v9 ^& w1 b; O1 m      (三)嗜酸性拉细胞增多
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      约40%的类风湿关节炎患者可有嗜酸性粒细胞增多(>5%)。这类患者常有高类风湿因子水平及低补体水平。嗜酸性粒细胞增多常与类风湿关节炎的某些关节外表现并存。如有肺部并发症时常可有嗜酸性粒细胞增多。类风湿关节炎用金制剂治疗后亦可有嗜酸性粒细胞增多。
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   三、血小板的变化   
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1 m1 z, t' V$ _" P9 \      类风湿关节炎患者的血小板数是增高的。血小板增高的程度与患者关节炎症，血浆中存在某些急性相蛋白有关。少数类风湿关节炎患者可有血小板减少，骨髓中巨核细胞表现为成熟障碍。有时可有血小板抗体(PAIgG)增高，血浆中C3补体增加。这类患者常有出血倾向。

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Felty综合征是类风湿关节炎的一种变异型，多发生于长期类风湿因子阳性、有关节畸形的患者，脾肿大及中性粒细胞减少是其特点。脾肿大及中性粒细胞减少可发生在关节炎之前。Felty综合征的血液学表现包括:   

      1.粒细胞减少   
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       Felty综合征的中性粒细胞减少程度与脾大程度并不平衡，且脾切除后粒细胞减少仍会复发，故不能完全用脾功能亢进来解释。目前认为患者粒细胞表面存在特异抗体(免疫复合物)，导致粒细胞易被吞噬破坏使生存期缩短。粒细胞上可见大的免疫复合物，患者粒细胞减少的程度与循环中免疫复合物的量成正比。将患者血浆输人小白鼠及正常人后，可导致短暂的白细胞减少及骨髓细胞培养不形成集落，患者的骨髓不因粒细胞的减少而代偿性增生等，均提示有抑制骨髓造血的因素存在。   
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      近来发现一种Felty综合征亚型，患者中性粒细胞减低，周围血、骨髓及肝中大颗粒淋巴细胞增多，细胞内嗜天青颗粒增多，同时伴脾大、贫血及血小板减少，HLA-DR4 ( + )。此型患者多发生于老年人及关节炎的早期，患者的中性粒细胞约半数粘附于血管内皮细胞，亦可能是中性粒细胞减少的原因。   
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, b. Y8 U. V0 m) D- `      2.纯红细胞再生障碍性贫血   
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      Felty综合征患者亦有发生纯红细胞再生障碍性贫血的报道。

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系统性红斑狼疮(SLE)是一种多因素参与的、异质性自身免疫性疾病。患者突出表现为体内有多种自身抗体，这些自身抗体通过免疫复合物等途径导致几乎全身各系统和各器官均有损害。   
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      约59%的系统红斑狼疮患者有血液学表现，以溶血性贫血、白细胞减少、淋巴细胞减少及血小板减少最为常见。

   一、贫血   

      系统红斑狼疮患者最主要的血液学表现是贫血，贫血的发生率约为57% ---78%。包括:①慢性病贫血。②缺铁性贫血。③自身免疫性溶血性贫血;骨髓增生低下性贫血。④失血性贫血。⑤脾亢引起的贫血。⑥肾衰性贫血等。

# H- {) T) z& N# }. b      (一)慢性病贫血慢性病贫血
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      是系统性红斑狼疮患者最常见的贫血，在系统性红斑狼疮的各个阶段均可见到。其发生率约为70%。贫血为正常细胞正常色素性贫血。贫血的程度与系统性红斑狼疮的活动程度有关。慢性病贫血的发病机制见类风湿关节炎章。慢性病贫血的临床症状亦常为系统性红斑狼疮的表现所掩盖。实验室检查除中度贫血外，血清铁降低，总铁结合力亦降低，转铁蛋白饱和度正常或稍有降低，血清铁蛋白增高，骨髓铁染色示细胞内铁减少，细胞外铁增加以及血清红细胞生成素水平低于相应的血红蛋白水平。以上诸点均与类风湿关节炎中的慢性病贫血相同。由于系统性红斑狼疮多发生于年轻女性患者，故合并缺铁性贫血者较多，应注意加以鉴别。

      (二)缺铁性贫血
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) ?' n0 P- {' V9 Z  ]) Y- ?      系统性红斑狼疮患者由于失血、吸收不良及需要增多可以出现缺铁性贫血。单纯的缺铁性贫血或与其他贫血同时存在。实验室检查呈现小细胞低色素性贫血，血小板往往增多。血清铁降低，总铁结合力增高，血清铁蛋白正常或增高。骨髓铁染色示细胞内铁减少，外铁正常或增多。   

, z/ c" r0 ~  l3 n5 {' q. {% O      缺铁性贫血的诊断应包括病因的诊断。年轻的女性系统性红斑狼疮患者往往是由于月经过多或妊娠，部分患者由于口服抗炎药物引起胃肠道出血。
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      (三)自身免疫性溶血性贫血   

      约10%一18%的系统性红斑狼疮患者伴有自身免疫性溶血性贫血(AIHA)。患者除贫血外，常有网织红细胞增高，血清乳酸脱氢酶及间接胆红素升高和结合珠蛋白降低。抗人球蛋白试验(Coombs test)阳性可确定自身免疫性溶血性贫血的诊断。系统性红斑狼疮患者伴有自身免疫性溶血性贫血时的抗人球蛋白试验多为IgG温抗体)型和C3补体型。部分患者抗人球蛋白试验阳性而不一定有溶血。   

      部分系统性红斑狼疮患者的自身免疫性溶血性贫血伴有免疫性血小板减少(Evans综合征)。此类患者可伴有抗磷脂抗体(APL)，且多为IgM型抗磷脂抗体。   
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      系统性红斑狼疮患者伴自身免疫性溶血性贫血时大多起病缓慢，少数为急性发病或有溶血危象。临床表现主要为贫血和溶血。除贫血外，患者可有黄疽、尿色深黄及脾大。急性大量溶血时，可伴发热、恶心、呕吐、腹痛及腰痛等。   

7 ^; }; g: n. m1 W. @7 T      实验室检查大多为中度或重度贫血，网织红细胞明显增高。骨髓中红系细胞增生明显活跃，如有溶血危象时，则红系细胞增生低下或甚至表现为三系细胞都增生低下(再障危象)。血清胆红素升高，以间接胆红素为主，尿胆原增高。血清结合珠蛋白降低或消失。抗人球蛋白试验(Coombs test)阳性，大多为IgG或C3补体型。亦可为IgM，或伴抗磷脂抗体(aPL )，或抗心脂抗体(aCL)阳性。
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      (四)纯红细胞再生障碍性贫血

3 r- [2 g$ P. r2 A3 Y      系统性红斑狼疮患者伴纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)较为少见。PRCA是由于自身抗体抑制骨髓中红系前体细胞成熟而发病，为正常细胞正常色素性贫血，网织红细胞明显减少，有时抗人球蛋白试验为阳性，但无溶血表现。诊断依靠骨髓中红系细胞增生低下或缺如。患者体内可查到对 B-FUE, CFU-E及EPO的抗体。   
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) l+ p  S% E1 y( b9 R' k. i      由于系统性红斑狼疮和纯红细胞再生障碍性贫血均为免疫抑制所致，可同时伴有其他免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进等。
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   二、白细胞的变化   
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      系统性红斑狼疮患者易有感染，源于患者白细胞数量及功能的改变。

      (一)粒细胞减少   

  `, {3 H9 O9 P( Q       约有50%的系统性红斑狼疮患者可有中性粒细胞或淋巴细胞减少，或二者均减少。美国风湿病学会对系统性红斑狼疮的分类标准中就有:患者白细胞淋巴细胞<4x1护几，或淋巴细胞<1.5 x 109/1-。约47%患者有粒细胞缺乏。患者可能有抗粒细胞抗体存在，骨髓粒系细胞CFU一C数减少，粒系成熟延缓，血清中的粒细胞凝集素增多，均可导致粒细胞减少。目前认为引起系统性红斑狼疮患者粒细胞减少的原因是:①骨髓抑制;②脾功能亢进;③药物性。   
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      实验证实患者白细胞功能亦有异常。白细胞的趋化因子减少。有人观察到患者血清可干扰巨噬细胞增多和溶菌体的释放。

      (二)淋巴细胞减少

      约84%的急性系统性红斑狼疮患者有淋巴细胞减少，经治疗后可恢复。系统性红斑狼疮患者的淋巴细胞减少是T淋巴细胞和B淋巴细胞均减少，Null细胞增多。约36%一90患者血循环中可测到淋巴细胞毒抗体，其水平与患者的淋巴细胞数有相关。淋巴细胞抗体为冷反应IgM。其作用可能不是直接的细胞毒作用，而是调理和促进巨噬细胞增多。淋巴细胞毒抗体的产生与环境因子的损伤和基因的影响有关。系统性红斑狼疮患者的淋巴细胞减少亦常伴抗一Ro(SSA)抗体及抗单链DNA抗体存在。目前认为患者淋巴细胞减少的原因为:①免疫损伤;②药物性。   
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! }- [  D& H; s: e   三、血小板减少   

      约有25%系统性红斑狼疮患者有血小板减少，尤其易见于抗心磷脂抗体的患者。美国风湿病学会亦将血小板<100 X 109/L作为系统性红斑狼疮的诊断标准。   

      临床上系统性红斑狼疮的血小板减少分为三种形式:①慢性血小板减少患者多无出血倾向，此类患者约占20%-30%。对激素的治疗反应差，但临床症状不重;②少数急性血小板减少者出血倾向严重，对激素治疗反应好，临床表现严重，甚至死亡;③原因不明的血小板减少性紫瘫，数年后才诊断为系统性红斑狼疮，此类患者约占3%-v16%。

6 U2 ~8 Z' x; R( z      系统性红斑狼疮的血小板减少患者在骨髓中可见巨核细胞增多，与免疫性血小板减少性紫瘫相似。约16%-20%患者伴有特异增高的IgG抗心磷脂抗体(aCL)和抗人球蛋白试验阳性。患者血小板膜上可测到抗血小板抗体IgG。有人认为部分系统性红斑狼疮患者的血小板数正常是代偿性的血小板增多，因为这类患者骨髓中的巨核细胞及周围巨大血小板亦是增多的。
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" A* ~. b$ c+ T2 L" B   四、血栓形成   

      系统性红斑狼疮患者常有血栓形成。血栓形成合并症约半数见于有狼疮抗凝物的患者。患者血管壁炎症是导致血栓的因素，伴纤维蛋白溶解和蛋白S降低、抗心磷脂抗体亦是病因。SLE时内皮细胞和纤维蛋白溶解降低是由于血管内皮对其的控制失调。一般认为游离蛋白S降低是由于Cob结合增多或与蛋白S的亲和力增强所致。

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一、抗磷脂抗体综合征   

      抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syn-drome, APS)的主要表现为反复的血管性血栓形成、自发性流产和血小板减少症。患者血清狼疮抗凝物(LA)和/或抗磷脂抗体(aPL)为阳性。aPL对血管内皮细胞和血小板功能均有影响。aPL与血管内皮细胞的磷脂结合后，可导致前列环素(PGI2)的合成及释放减少。PGI2有重要的抗血小板凝集作用。aPL还能与血小板磷脂结合，激活血小板，使之释放血栓素A2(TXA2 )，后者是一种血管收缩剂和凝集前物质。另外，aPL可与胎盘抗凝蛋白结合，后者可抑制凝血因子X和凝血酶原的活化等，使胎盘的局部抗凝能力下降，导致胎盘血栓形成及自发流产。   

      而小板减少是APS表现之一，有人报道特发性血小板减少性紫瘫的患者中30 % aPL阳性，aPL与血小板磷脂结合，能激活血小板，使其聚集加速，从而导致血小板减少。   

      aPL是直接针对细胞膜的抗体，因此亦可能会引起自身免疫性溶血性贫血。
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. f: @. k! [  q1 g4 H( ]   二、干燥综合征   
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      干燥综合征(Sjogren syndrome)是一种以外分泌腺高度淋巴细胞浸润为特征的自身免疫病，也是一种系统性疾病。任何系统、任何器官都可能受到累及，最常见的症状是口、眼干燥，肾受累招致肾小管病。在自身免疫性疾病中，干燥综合征发生恶性淋巴增殖性疾病最多是其另一特点。本病在各器官的共同病理是淋巴细胞和浆细胞的浸润，从而影响各受侵器官的功能。   

7 ~0 x2 L( O7 n; i* K7 w' p) n      干燥综合征患者中约 21%可有轻度正常细胞型贫血。少数患者可有白细胞减低及血小板减少。
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4 w) h5 Q5 N( {2 Z2 G9 e, `   三、血管炎   

4 h" H8 E. H% ^5 W( o/ \9 e      血管炎(vasculitides)是指一组异质性由于血管壁发生炎症而引起的疾病。包括由病原体直接攻击引起或直接、间接由于其他免疫反应损及血管组织。大至主动脉、大动脉、小至微小动脉或毛细血管均可累及。    这些血管炎疾病的血液学变化包括:   

      (1)贫血:在反应急性期炎症时。   

1 j7 }, ^5 d  @2 l      (2)白细胞增多:在反应急性期炎症时。  
! k# u* d# t: M7 C5 t  \& b& V7 M9 F7 S
: G+ B' U" V% j' A* {+ i6 v5 J* o! t) q      (3)血小板增多:在反应急性期炎症时。   
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      (4)V}因子相关抗原(ME RAG)增高，且与疾病活动程度有相关。珊因子相关抗原是由于血管内皮细胞和巨核细胞合成的糖蛋白，它可使血小板粘附于血管内膜的内皮细胞上。在有器官梗死时，珊因子相关抗原呈持续增高状态。   
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( ]& `' K5 B7 j) m/ ~3 S      (5)嗜酸性粒细胞增多:97%的变应性肉芽肿性血管炎患者嗜酸性粒细胞增多，患者的嗜酸性粒细胞可>ix109/L，激素治疗后可恢复。在变应性血管炎时嗜酸性粒细胞亦可轻度增加。

5 k6 `  V. h' n2 z! P   四、药物治疗后的血象改变   

  t/ K1 R! T) c; }; [      1.甲氨蝶吟(MTX )   
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- o" ~$ r0 V* G0 t      口服甲氨蝶吟后出现血液学毒性约为3%`~25%。约50%服甲氨蝶吟的患者会出现MCV增大10%，骨髓中可见巨幼变。白细胞轻度减少发生率为4%一25 ，停药或调整剂量后即可恢复。约 0%-4%患者伴血小板减少。骨髓穿刺检查对鉴别由甲氨蝶吟所致或其他原因的全细胞减少有帮助。   
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      2.环磷酞胺   

" E& q& {% I/ [4 T+ P" Y6 M* ~      除肿瘤外，环磷酞胺常用于类风湿关节炎、韦格纳肉芽肿、狼疮肾炎及其他血管炎。环磷酞胺可抑制DNA合成和细胞分化。10一12天内导致中性粒细胞降低，持续小剂量应用可骨髓抑制，导致感染发生，如同时有贫血及血小板减少，应排除其他原因引起。长期应用环磷酞胺可导致再生障碍性贫血。近期还有致骨髓增生异常综合征或急性白血病的报道。   

      3.硫哇嚷岭   

% @7 c0 N( E- }9 o) Q, G1 N      硫哇漂吟系免疫抑制剂，用于器官移植和自身免疫性疾病。其作用为细胞毒代谢，抑制嗓吟的合成。应用硫哇嗓吟后的血液学改变包括白细胞减少、血小板减少。全血细胞减少很少见。偶有报道可发生纯红细胞再生障碍性贫血者。   

) q' ~# L. `; Q3 J' i3 e6 r      4.金制剂   
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      金制剂治疗类风湿关节炎已达70年，近日应用较少，已逐渐被甲氨蝶吟代替，但仍不失为一有效的制剂，且其血液学副作用相对少见。应用金制剂治疗类风湿关节炎后血小板减少为最常见，发生率约为 0%一5%。具有HLA-DR3的类风湿关节炎应用金制剂治疗后引起骨髓增生不良的发生率为85 ，而一般类风湿关节炎为30 。金制剂引起重型再生障碍性贫血的发生率约为1.6/1万。
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   五、与治疗相关的血液肿瘤

: X0 Z' R3 j+ W' |8 S9 j      1.淋巴增殖性疾病   

      类风湿关节炎患者伴淋巴增殖性疾病较普通人多1.2-20倍。应用甲氨蝶吟和硫哩嗦吟治疗后更为常见。类风湿关节炎患者应用甲氨蝶吟治疗后，发生淋巴增殖性疾病的可能为正常人的1.0一1.5倍，而用硫哩漂吟后较正常人发生淋巴增殖性疾病的可能多 10倍。故在应用上述药物时应长期进行追查。   

" U2 Y( R- x+ Y& k& o  C      2.白血病和骨髓增生异常综合征   
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. x+ x5 G9 I7 N  x      有资料认为，类风湿关节炎患者发生白血病的可能2倍于正常人。在用烷化剂治疗类风湿关节炎后 5一216月(平均45月)发生，平均寿命为4一5月。                                 
                                                                                                                                                                (李蓉生)
      参考文献

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