妊娠期与哺乳期抗风湿药的应用评价

粉红樱桃

妊娠期与哺乳期抗风湿药的应用评价
3 R4 R3 M# W* |多数风湿性疾病好发于生育期女性,重者在妊娠期及哺乳期也需要接受药物治疗。临床医师应警惕抗风湿药物治疗所致的潜在的不良反应,特别是对妊娠期及哺乳期妇女。美国Katherine等总结了最常用的抗风湿药物对妊娠及哺乳的影响,为安全用药提供依据。[Semin Arthritis Rheum 2005,35(2)∶112]

FDA发布了妊娠期抗风湿药的分类标准

% u6 N4 f8 W3 q' C& yA类:经过大量严格控制的试验而未发现对胎儿有不良影响。
& r8 ]% c  K3 @; {* I7 J0 l/ M
B类:动物研究提示有风险,但人体观察未见不良反应,或动物研究虽为阴性,但缺乏足够的人体观察资料。   

C类:缺乏人体观察资料,动物研究为阳性或缺如。

D类:调查资料或药物上市后资料表明有胎儿毒性。

X类:动物研究或人体观察或调查资料或上市后资料表明对胎儿的毒性明显超过对妊娠妇女的益处。
; Y; \$ l, x2 |% o8 X7 D% L
糖皮质激素
/ H8 I" Z  P/ I, A8 e3 n" _
$ k: v. I* r1 Q2 u# W$ nFDA将糖皮质激素列为B类药,但妊娠妇女使用前仍需正确评估用药指征。

氢化可的松和可的松能够通过胎盘,但胎盘中的11β羟基类固醇脱氢酶能将氢化可的松转化为无活性的可的松。因此,在母亲必需接受激素治疗时,可选择泼尼松、氢化可的松或可的松。
- t4 O6 [* m6 K1 u/ S
' E  ?3 z+ e3 z7 Z3 b" q$ B1 r, g  s地塞米松、倍他米松能够通过胎盘而不被灭活,母亲和胎儿的浓度几乎相等,被FDA列为C类药,仅在胎儿需要激素治疗时选用。

总的说来,激素在妊娠期的应用是相对安全的,但也存在毒副作用。
" {: t" m, T' ^: ^
8 X) R5 l' W' t' x% |* x7 c有研究显示,激素会增加胎儿腭裂的风险,应避免在妊娠前3个月即胎儿硬腭形成期使用大剂量激素(相当于泼尼松1~2 mg/kg·d)。
3 c  _. d/ [7 |7 e8 ~  d
3 E) O8 {" C* F5 T  s泼尼松5~10 mg/d或更大剂量的长期维持治疗会增加妊娠糖尿病、高血压、水肿、钠储留、羊膜早破和骨质疏松发病率。

: @0 k4 S- [, L7 O. ]2 ~有研究表明,系统性红斑狼疮(SLE)患者接受平均剂量为10 mg/d的泼尼松治疗时,胎儿宫内发育迟缓及出生缺陷发病率并不增加。
8 u& H% h( h2 v2 c: ~# y
如果妊娠妇女确实需要接受激素长期维持治疗时,应补充足够的钙和维生素D制剂。分娩应视为中等强度的应激,在分娩当日,可行50~70 mg氢化可的松或10~15 mg甲泼尼龙的静脉给药,但应在1~2天内减至常量。如果应激更严重或患者病情明显加重时,激素用量还可加大。
- e: {0 E5 Q/ O2 ^! x4 k
泼尼松、泼尼松龙随乳汁分泌量少,可用于哺乳期。但当剂量过大,超过泼尼松20 mg每日1~2次时,最好在服药4小时后授乳。

非类固醇类抗炎药

  Z9 R1 u# c8 S2 L9 f非类固醇类抗炎药(NSAID)能抑制前列腺素合成,抑制或减轻宫缩,延长妊娠。因此,某些NSAID(包括吲哚美辛)可用于早产的治疗。尽管多数传统NSAID属于FDA的B类药,但妊娠期使用仍需谨慎。曾有NSAID如吲哚美辛引起羊水过少的报告。

NSAID还可抑制血小板聚集,引起胎儿出血及产后出血。

由于NSAID可使胎儿动脉导管提前关闭,导致胎儿肺动脉高压,因而不能用于妊娠期为7~9个月者。
7 O  u) w" P# F) r% q2 h
, J' |# z6 _4 l* E4 q- ]. j环氧合酶2(COX-2)抑制剂与其他NSAID可能副作用相同,被FDA列为C类药。最近一项研究表明,COX-2抑制剂能引起胎儿动脉导管收缩。分娩前6~8周,最好是妊娠32周,停用一切NSAID。
7 A4 q8 e- H/ f( n1 W
; Q! }$ l5 H- v* g多数NSAID可用于哺乳期,但可增加新生儿黄疸和核黄疸风险。在必须使用时,应选择安全性得到广泛认可的药物。目前尚缺乏COX-2抑制剂在哺乳期应用的资料。
5 r% B/ e+ `& [- h8 D
羟氯喹
8 U: F& |5 R7 z
FDA将羟氯喹列为C类药。羟氯喹虽可通过胎盘,但其结缔组织疾病的治疗剂量(6.5 mg/kg)并未表现出确切的胎儿毒性。目前认为,妊娠期继续服用羟氯喹来控制病情活动是可行的,可降低妊娠导致疾病加重的风险。但在妊娠开始时才服用羟氯喹可能并无益处。
9 z+ x: w- r) J
1 r! ^. I1 x( t, T羟氯喹可随母乳分泌,通过授乳,平均每天每公斤体重婴儿可接受母亲服药剂量的2%。尽管该药在婴儿体内清除缓慢,并且存在潜在的蓄积效应,但目前大多数SLE专家还是一致认为哺乳期使用羟氯喹相对安全。
! i2 S( z, ^# R
甲氨蝶呤

7 _9 t: n9 I. Z! }6 B1 \8 B9 T有关甲氨蝶呤(mtx)在妊娠期使用的副作用资料主要来源于对肿瘤患者的观察。在这些病例中,MTX使用剂量远大于风湿病患者。由于其可导致畸胎和流产,FDA将其列为X类药。
0 W/ Y5 d9 h# k$ o0 _, n+ ?
* S' |. @% h6 N" T' SMTX可导致多种胎儿畸形,包括颅骨发育异常,四肢畸形,中枢神经发育异常如无脑畸形、脑积水和脑脊髓膜膨出等。在妊娠期的前3个月内使用时,致畸作用更为明显。由于MTX在体内组织中分布广,并且能在肝中停留116天,大多数专家建议在妊娠之前4个月就停用MTX,同时补充叶酸直至妊娠结束。

1 z9 r9 @, c8 C' R/ G. T0 |; fMTX能随母乳分泌,并可在婴儿组织中蓄积,哺乳期禁用。
( I3 \( m9 B# Q& w* I) h! B
来氟米特

. [: N6 Y! E8 l) p5 j7 M虽然来氟米特半衰期仅14~15天,但其活性产物参与了广泛的肠肝循环,这与来氟米特在停药2年后血中才无法测出有关。FDA将其列为X类药。动物实验表明其有胚胎毒性,妊娠期禁用。

希望妊娠而已经服用了来氟米特的患者,需在妊娠前检测血药浓度,若血药浓度≥0.02 mg/L,应连服11天消胆胺(8 g,tid)。在低于0.02 mg/L时,应至少间隔2周复查2次确证。若血药浓度仍不够低,可再次服用消胆胺。
" X2 i1 ]& O$ J
在接受消胆胺治疗后,应至少经过3个月经周期方能妊娠。
7 C1 o8 q9 w. N- i
1 `! v5 ^  B& s- o3 g' |若在服用来氟米特的过程中意外妊娠,即使发现时马上服用消胆胺,胎儿在器官发生阶段仍会受到药物影响。

哺乳期来氟米特也禁用。

0 S1 ?: ?. l: l柳氮磺吡啶
: Q6 Z- n$ p* k4 h
柳氮磺吡啶(SASP)通常被FDA列为B或D类药。关于SASP在妊娠期中的使用情况主要是来自对炎性肠病患者的观察资料。

口服SASP后,10%~15%在小肠吸收,余下的在结肠被结肠内细菌分解为5氨基水杨酸和磺胺吡啶(SP)。SASP和SP可通过胎盘,母胎浓度几乎相等,但这并不增加胎儿发病率和死亡率。妊娠期使用被认为是安全的。
# i4 b# |9 d$ R) z
9 d6 I. j6 {) F) a有研究者观察了12例哺乳期使用SASP患者,结果显示,只有极少量SASP分泌入乳,SP在乳汁中的浓度也只有母亲血药浓度的40%。研究者认为SASP在哺乳期应用是安全的。但美国儿科学会(AAP)建议应谨慎使用,因为曾有1例婴儿血便报告。

; U' C- w2 _6 y+ a+ s3 C! A2 r& e
! g+ k* m( u+ [) D- \  ?& S8 ]: ]硫唑嘌呤
3 t0 R3 r# Z' a: K+ t
+ a3 ]+ Z+ n8 |8 n, WFDA将硫唑嘌呤列为D类药。关于硫唑嘌呤在妊娠期使用情况主要来自对肾移植后妇女的观察。硫唑嘌呤能通过胎盘,但胎肝缺乏次黄苷酸焦磷酸化酶,不能将硫唑嘌呤转化为活性产物,因此胎儿应不受影响。

妊娠期使用硫唑嘌呤可导致胎儿宫内发育迟缓,新生儿白细胞减少,淋巴细胞减少,高球蛋白血症和免疫抑制。但随访显示,孩子生长发育并无异常。

也有妊娠期使用硫唑嘌呤导致新生儿巨细胞病毒和革兰阴性细菌感染的报告。以前一些学者建议在妊娠期32周时减量,以预防新生儿白细胞减少和血小板减少。

但目前硫唑嘌呤亚治疗剂量的使用情况更受关注。一项研究表明,硫唑嘌呤100 mg/d对胎儿并无明确不良影响。因此,若妊娠妇女确实需要硫唑嘌呤治疗控制病情活动,可以谨慎使用。
7 x& H; }6 H2 F( z$ L/ D+ U
硫唑嘌呤可分泌入乳,哺乳期禁用。

环磷酰胺

环磷酰胺(CTX)也用于风湿病的治疗,如SLE、血管炎和RA。CTX可导致生育力下降、闭经等。但CTX对卵巢的毒性可能与妇女最初接受静脉用药的年龄有关,31岁以上妇女闭经风险更大。卵巢功能减退风险也随CTX累计剂量的增加而增加,与治疗时间长短关系不大。

9 N3 j$ x: `# L8 I! O) lFDA将其列为D类药。根据对肿瘤患者的观察,CTX引起先天畸形的风险约为20%。它可导致多种畸形,如发育延迟,颅缝早闭,小睑裂及远端肢体缺陷等,应避免在妊娠期尤其是前3个月使用。
0 j3 D# k, C0 `# v
CTX可分泌入乳,哺乳期禁用。

环孢素

+ @( J1 z2 r! u( A, D) v: ~" A3 s对妊娠期环孢素安全性的了解主要来自于对移植后患者的观察。FDA将其列为C类药。环孢素可通过胎盘,能影响胎盘内皮素1和一氧化氮之间的平衡。

研究显示,母亲因器官移植在妊娠期接受环孢素治疗,新生儿发育与孕龄相符,并且母亲也易发生高血压或肾损害。有研究者指出,移植后1~2年妊娠,可降低围产期排斥反应,提高胎儿生存率。
$ F; c& U3 m0 X- A3 \2 E. z
DiPaolo等对6名母亲在妊娠期曾接受环孢素治疗的婴儿进行研究,结果显示,在出生后1年,婴儿T细胞、B细胞及NK细胞发育和成熟仍有损伤。但美国国家移植登记处随访了接受环孢素治疗的女性肾移植患者后代,随访持续到生育年龄,未发现明显健康问题。

* V) ]- E. e) f哺乳期应避免使用环孢素,尽管也有报告显示对婴儿不会产生不良影响。需注意的是,婴儿通过母乳接受的药物剂量存在很大的个体差异。有报告显示,1例婴儿体内血药浓度达到治疗剂量,而母乳中的药物浓度却相对较低。
4 J8 D  q/ A) K: d( ]+ H
: E0 p. W7 H. z吗替麦考酚酯
7 @& \; I! I. n* |
吗替麦考酚酯(MMF)可用于SLE的治疗,FDA将其列为C类药。但有动物实验表明,MMF在未引起母体毒性或还在治疗剂量范围内时,就有致畸性。目前的一些病例报告提示妊娠期应尽量避免使用,并且至少在妊娠前6个月停用。有趣的是,42例受孕期父亲接受了MMF治疗的婴儿并未出现畸形。

MMF可分泌入乳,哺乳期禁用。
8 Q' Z& K( i$ M9 t! S3 A
TNFα拮抗剂

6 F& S7 b2 N, `4 W7 G$ `TNFα拮抗剂英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和依那西普(etanercept)都被FDA认为是B类药。动物实验显示,即使将TNFα单抗剂量加大至40 mg/kg,也未显示对小鼠有明显的母体毒性、致畸性或产生畸胎。
! C; Z* |8 }7 g- D* T! `: Q
' a( _6 x: R4 F) t/ o在一份133例接受英夫利昔单抗治疗的妊娠妇女的观察报告中,56%患者在妊娠前3个月接受治疗,45%在妊娠前和妊娠期前1个月均接受治疗。
* k5 X$ V+ W0 l/ C: k4 j; t
在65例已有结果的患者中,活胎分娩者占65%,流产者为17%,治疗性妊娠中断者为22%。该结果与美国一般妇女妊娠结果相似。尽管如此,妊娠期使用这些药物仍需谨慎。

目前还没有TNFα拮抗剂在哺乳期应用的研究。仅有一些个案报道,其中检测了1例母亲乳汁中的英夫利昔单抗含量,结果显示,常规方法不能测出英夫利昔单抗,可能是该单抗的确不分泌入乳,也可能是仅有微量入乳。
" ~+ ?9 \7 `. ~. t" F
研究者研究了1例使用依那西普的RA患者,发现依那西普可分泌入乳。

总的说来,由于缺乏足够的资料,使用TNFα拮抗剂时应避免哺乳。

阿那白滞素
: I' C* m& X% i5 v& u# T) h
6 k9 O1 E5 M/ Y1 F9 N% ?阿那白滞素(anakinra)是IL-1受体拮抗剂,可用于中重度RA的治疗,FDA将其列为B类药。目前缺乏阿那白滞素在妊娠期使用足够的、有良好对照的病例研究。但对大鼠和兔类的研究表明,在剂量加大至人类用量的100倍时,也未发现有明显的生育毒性和胎儿毒性。尽管如此,由于缺乏妊娠妇女使用的资料,只有在确实需要时方可在妊娠期使用。

2 _' b7 f4 W( ~# e! V8 t2 a目前并不了解阿那白滞素是否分泌入乳,哺乳期应避免使用。

利妥昔单抗
) h  }& `" ]9 [( F) P2 ?* o, n# ~
利妥昔单抗是抗CD20单抗,可用于SLE和RA的治疗,FDA将其列为C类药。其主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤。
7 p( Z1 B4 U0 L# m
3 B. y6 k5 ^/ v- R, W# Y( Q1例复发性惰性滤泡性非霍奇金淋巴瘤的患者在接受第1次和第2次利妥昔单抗治疗之间妊娠的报告显示,患者除了轻度的贫血,未发生其他的妊娠并发症。患者妊娠40周分娩,婴儿仅有一过性粒细胞减少和淋巴细胞减少,其余情况良好。

. n! \0 R2 ~0 F" q4 Z9 o另有1例成功妊娠的妇女,在其妊娠期的第4~6个月由于进展期非霍奇金淋巴瘤而接受利妥昔单抗治疗。其妊娠35周分娩1名健康婴儿。婴儿4月龄时,其外周B淋巴细胞已发育正常。
% D# N( Q7 L* w4 g8 ~9 Q" e
既然利妥昔单抗可能成为非霍奇金淋巴瘤患者妊娠时的选择,对SLE和RA患者而言,利妥昔单抗也可能是相对安全的选择。但目前仍应避免在妊娠期使用利妥昔单抗。
9 |7 n' p) g- n/ _
目前尚不明确利妥昔单抗是否分泌入乳,哺乳期应避免使用。

; ]' v. x3 s* |- q抗风湿药物对男性生育能力的影响

: u8 G+ \5 I: D: L. UKatherine等特别强调,抗风湿药物也可能影响男性患者的生育力,尽管目前关于这方面的资料并不充分。

MTX对男性生育力的影响目前认识并不统一。在一项研究中,观察了26例33~52岁银屑病关节炎男性患者,口服MTX 25 mg/周,连用10周,并未发现对其生育力有影响。而其他一些研究则表明MTX可导致可逆性男性不育。总的来说,在计划妊娠前3个月,就应停用MTX。

由于现在资料不足,还未发现来氟米特对男性生育力的毒副作用。目前认为有生育要求的男性患者应遵循和女性患者相同的原则。
: y8 V1 m+ F* L
6 [# ?9 o2 T! {+ Z/ J& TSASP可引起男性可逆性生育损害,而CTX可通过损伤生殖细胞引起男性不可逆性生育损害。

硫唑嘌呤、环孢素A和MMF对男性生育力无明确影响。


(北京大学人民医院龙丽摘译)
3 h7 |+ L- Q) B8 s5 H$ }
4 C/ w: a% f! s* N& j! w点评 生育是许多风湿病患者均需要面临的问题,这需要临床医师在对该类患者进行抗风湿治疗时应正确选择药物。但是,关于抗风湿药物对妊娠及哺乳的影响,认识并不统一。

本文的结论是在对大量可靠的病例研究进行综合分析后得出的,可信度较高,对临床医师的用药有重要的指导价值。临床医师应在充分权衡利弊后为患者提供适当的治疗方案。

/ D- P+ b2 M) t' B$ V0 P(北京大学人民医院栗占国)

健康宝宝

樱桃这个帖子，居然才发现~~

大人物

哇塞，我今天发的好像就是这个，俺发的忒晚了哈。。。。。这个帖子挺有价值的，可以对照着自己用药研究下

小宝

两周年！

Jqdxq

爪一下。。。