类风湿关节炎的治疗--改变病情药（甲氨喋呤）

健康宝宝

改变病情药(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)曾经被作为治疗RA的二线用药，而对 RA病人应该尽早进行DMARDs治疗已经成为目前风湿病学界的共识。此类药物包括甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、抗疟药、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A、霉酚酸醋、雷公藤，近年开始使用的来氟米特也被包含在此类药物之中。

一、甲氨喋呤

　　1.对甲氨喋呤治疗类风湿关节炎的认识过程    

　　甲氨喋呤(mtx)于20世纪 40年代首先被Seeger合成，最初用于治疗肿瘤。不过该药在风湿病中的应用迄今也已有50年。尽管MTX用于治疗RA的机制尚未完全明了，但是目前普遍认为它是最有效的DMARDs类药物，其在RA治疗中的价值也越来越受到重视，以至于摆在临床工作者面前的问题不是要不要使用 MTX，而是为什么不用MTX 。

　　1972年，Hoff meister第一个报道了小剂量MTX治疗RA的效果，对78例病人长达15年的治疗追随中，45例病人(58%)取得显著疗效，其中28例病人获得“完全缓解”。自此，MTX治疗RA的临床观察迅速开展。1984和1985年，陆续发表了四个对照研究的结果(见下表)，结果显示:治疗组病人的关节肿、痛明显改善；②治疗组病人的晨僵平均改善46%；③治疗组病人的ESR平均下降15%。




　　很多学者将MTX和其他二线药物对RA的疗效进行比较，没有发现有哪一种药物优于MTX。无论在对症状的改善或不良反应的发生率方面，MTX都优于硫唑嘌呤。肌注的金制剂和MTX有相同的疗效，但金制剂的毒性要大于MTX。金诺芬和环孢素A的疗效也不及MTX。MTX和来氟米特的疗效相同，但后者价格较贵。目前普遍认为MTX是DMARDs中单个使用最有效的药物。

　　一项对26例RA患者长达130个月的观察显示，使用MTX后病情均有显著的改善，6个月后疗效达到最大，12个月和130个月时的疗效没有显著的差别。其中10例患者在130个月疗程结束时，其临床疗效仍然可以维持。50%的患者可以停用皮质醇，33%的患者可以不服用NSAID类药物，并且发现MTX比其他二线药物的耐受性要好得多。美国Scully对124例RA患者用MTX治疗5年后的回顾性分析表明，31%的病人能持续接受MTX治疗而且有临床受益。大多数病人中断治疗的原因是因为药物的副作用，而不是因为其缺乏疗效，虽然大部分病人会出现不良反应，但都较轻，多数只需调整剂量即可缓解。

　　2.甲氨喋呤的剂量和用法

　　对于不同的病人，最佳的MTX剂量是不同的，即便同一病人在不同阶段，所需的MTX剂量也有所差别。理想的用药剂量是疗效最大而毒性最小。现在多数风湿病学者均主张MTX单剂量每周给药一次，初始剂量为7.5mg/周，如果不良反应较大，剂量可以减少。如果无明显不良反应，则根据情况逐渐增加2.5～5.Omg/周，直至病情得到控制，或者因毒副反应而不能耐受为止，一般4～12周起效。尽管目前对于 RA最佳的MTX剂量还不明确，临床多数应用7.5mg/周～20.Omg/周，大多数病人需要10.Omg/周～20.Omg/周，部分病人需25.Omg/周，甚至更大剂量才能有较好的疗效。大剂量(30mg/周～50mg/周)的使用也被尝试过，但临床报告很少，有待进一步研究。临床症状控制满意后，MTX可以逐渐减量。国外也有将每周用药改为每两周用药维持疗效的报道。MTX的疗效呈剂量相关性，其毒性也同样如此，理论上大剂量应可以取得较好的疗效，但病人往往不易耐受。

　　MTX给药途径有口服、皮下注射、肌内注射和静脉给药。无论哪一种给药途径，都应该每周单剂量给，以避免毒性。口服给药比较方便，但吸收不如注射途径稳定。如果患者对增加口服剂量后疗效反应仍不理想，可以改为皮下或肌内注射，但此时应注意药物的毒性反应，因为改为注射途径后，可能会增加药物吸收从而增高不良反应的发生率。关节腔内注射MTX并未显示很好的效果。

　　3.补充叶酸的意义和方法

　　补充叶酸可以减轻或预防MTX的粘膜损害、胃肠道反应和全血细胞减少等不良反应。叶酸的服法每天或每周给药，口服lmg/d即可以减轻MTX的毒性而不影响其疗效。有人试用5.Omg/周至27.5mg/周大剂量的叶酸，发现并不比小剂量显示更多的优越性。亚叶酸也可以用来减少MTX的毒性。在 MTX代谢半衰期内给予亚叶酸将降低MTX的疗效，所以叶酸类制剂应在MTX给药24小时后服用。但到目前为止，所有补充叶酸的给法对于防止或缓解MTX的毒性都不能100%有效。已知RA患者可以缺乏多种维生素和矿物质，患者的贫血可能是多种因素引起的，所以应该告知病人须注意饮食平衡或推荐每天补充复合维生素及400tg叶酸。国外对补充亚叶酸的剂量和策略进行的多中心大型临床研究提供了可供参考的临床经验。他们的建议是:1)亚叶酸开始剂量:①如果MTX剂量是5.0～12.5mg/周，则在MTX给药后一天给予单剂量亚叶酸2.5mg/周。②如果MTX剂量是15～30mg/周，则在MTX给药后一天给予单剂量亚叶酸5.Omg/周。2)对MTX毒性反应的处理:①轻度反应时:将MTX减量2.5mg/周，使用上面推荐的亚叶酸剂量直至反应解除，一旦副作用解除，仍以原方案治疗；②中度反应时:停止MTX使用，直至反应缓解。反应缓解后，以低于原MTX剂量5.Omg/周重新开始治疗，如果以前没有补充亚叶酸则补充之。如果已服用亚叶酸，则可将其剂量增加2.5mg（MTX < 15mg，使用5.Omg亚叶酸；MTX > 15mg，使用5.Omg亚叶酸，如有必要可加至7.5mg和1Omg）。如果2-3周后副作用没有复发，则可按原方案治疗；③重度反应时：如果毒性反应很重，以至于威胁生命或需住院治疗，则停用MTX而用亚叶酸解毒。一旦毒性解除，重新评估病人状况。如果MTX使用是必要的，则按照上面中度毒性的处理办法进行，而且对病人进行密切的监测。

　　4.甲氨喋呤与其他 DMARDs药物的联合治疗

　　RA治疗的最终目标是阻止骨质的破坏进程，改善已经破坏的骨质。MTX可以减慢骨破坏的进展，但对于缓解骨质的破坏并不是一个理想的药物，因此很多学者主张DMARDs药物联合使用。由于MTX是单独使用最有效的药物，因此应成为联合用药的核心。MTX+环孢素A联合治疗的结果显示比两种药单独使用疗效都要好，尽管合用后血肌酐水平轻微上升，但总体耐受性很好。环孢素A初始剂量是2.5mg/(kg'd)，根据临床反应可以每4周增加0.5mg/kg，最终剂量比单用要小。不过使用过程中应注意肾功能的监测，如果肌酐上升超过30，应减少环孢素的剂量。MTX+柳氮磺胺吡啶，MTX+硫唑嘌呤，MTX+羟氯喹+柳氮磺胺吡啶也均显示疗效优于单独用药，对 MTX反应不理想的病人亦可有效。新近发展的生物制剂也被用来和MTX联合使用，如Etanercept(TNF-a特异性抑制剂)联合 MTX，或 Infilximab(抗TNFa单克隆抗体)联合MTX。研究表明短期的疗效令人满意。来氟米特(leflunomide )是一种新型免疫调节剂，通过抑制嘧啶的合成而发挥治疗作用，短期研究发现与MTX合用后，疗效增强而副作用不增加。理想的联合用药应该是增加疗效同时减少副作用，由于缺乏长期大宗病例的观察研究，各种联合方案的有效性和安全性还需要进一步评估。以下是其他药物和MTX联合使用时可能出现的反应(表)。





　　5.甲氨蝶呤的副作用

　　MTX的副作用较多，包括胃肠道症状、肝和肺损害、血液学异常、对生殖的影响、脱发、皮肤反应、中枢神经系统毒性及对骨质的影响等。Day等人分析MTX相关不良反应的病例，将药物的副反应归纳为四类:A类为剂量依赖性(如胃肠道毒性)；B类为特异性反应(如MTX肺炎)；C类为长程治疗相关性，可以根据药物总剂量预测(如肝毒性)；D为延迟效应，即便停药后也会发生(如 MTX在怀孕前三个月引起的副反应，包括致畸)。

　　(1)胃肠道反应：胃肠道反应是MTX治疗过程中最常见的副作用，也是最容易导致MTX减量甚至停药的原因，包括食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良和体重减轻等。大多数病人这些症状都比较轻微，多在给药后短时间内出现，将MTX剂量减少、使用外周途径给药或补充叶酸都可以减轻症状，并且随着MTX使用时间的延长，病人可以逐渐耐受。

　　(2)肝毒性：在大剂量氨基蝶呤和MTX引入治疗白血病后不久，肝脏纤维化和肝硬化的发生就见诸于报道。20世纪60年代，在使用小剂量MTX长时间治疗银屑病时也发现可以诱发肝硬化。肝组织学检查显示，接受MTX治疗的RA病人的肝脏会发生非特异的病理改变，包括:巨泡性脂肪变性、核变异、肝门区非特异性炎症浸润、局灶性肝细胞坏死、局灶性纤维化和肝硬化。但同时也发现RA和银屑病患者在MTX治疗前就可以出现相似的变化，并且酗酒、肥胖、衰老、糖尿病和一些未知的因素也能造成肝脏损害。由于上述复杂的因素，将肝脏所有的异常改变都归咎于MTX显然也是不合理的。MTX引起肝脏损害的原因还不很清楚，一些学者认为MTX可以激活贮脂细胞，引起胶原沉积，与酒精共同作用时尤为显著。有些学者报告，长期使用 MTX后会引起肝脏和其他组织中MTX和MTX-glut-7的累积，他们推测对叶酸代谢的抑制是引起肝细胞损害的原因。

　　虽然MTX有较多的不良反应，不过，长期接受MTX治疗的RA患者发生严重肝脏疾病的机会是很小的。一项回顾性的研究表明，轻度肝纤维化的发生率是3%～35%，中度至重度肝纤维化发生率是0%～10%，肝硬化发生率是0%～2%。对MTX治疗前后肝活检的比较也得到了相似的结果：MTX使用累积剂量在1,200～2,600mg时，轻度肝脏纤维化的发生率是0%～52%，严重肝脏纤维化和肝硬化的发生率是0%；5年后严重肝脏疾病的发生率低于1/1,000。MTX肝毒性的病理分级见表。




　　尽管MTX引起的肝毒性发生率低，也有MTX所致的严重肝损害病例的报道。大多数有严重肝损害的患者常常伴有其他危险因素。与肝组织发生异常改变相联系并且独立于MTX的危险因素包括:① 强相关因素:酗酒、既往肝病史、肾功能不全；② 可能相关因素：MTX治疗时间超过2年、MTX累积剂量超过1500mg、以往用过砷剂、肥胖伴有糖尿病；③潜在的相关因素：MTX每周剂量超过25mg、肥胖、糖尿病。④ 杂合的：抗胰蛋白酶缺乏、Felty综合征、曾经接受维生素A治疗、合用NSAID药物、与环抱素A合用。  

　　1994年，美国风湿病学会发表了对接受MTX治疗的RA患者肝功能监测的指南。指南推荐，对有酗酒史、慢性乙肝或丙肝患者、无法解释的持续血清转氨酶升高者应进行肝活检。所有病人均应每4～8周常规进行血清转氨酶、白蛋白检查。血清肝酶持续升高12个月或RA病情已控制的病人出现白蛋白低于正常时，应进行肝活检。他们强调，低频率的实验室检查会遗漏对肝酶异常的及时发现，任何程度的AST升高都应引起重视。对此指南的评估表明，它的特异性是82%，敏感性是80%，阳性预测值只有27% 。

　　应用美国风湿病学会指南时应注意几个问题:①恰当的病人选择很重要，对于一些潜在的危险应予以充分的注意；② AST和ALT任何程度的升高都应注意，肝酶和白蛋白的检查间隔不可超过8周；③低蛋白血症常常说明RA活动性的增加而不是 MTX肝毒性所致，肝病引起的低蛋白血症提示肝功能很差。当低蛋白血症的原因不明确时，肝脏超声检查可能有所帮助，大部分情况下，肝脏超声正常可排除严重肝病；④ MTX引起严重肝病时血清AST不一定升高，另外此指南对于MTX每周剂量超过25mg和总量超过log的病人可能不太适用。所以，对此指南不可过分依赖。




　　为了减少MTX对肝脏的毒性反应，推荐每周而不是每天使用 MTX。理论上，外周给药途径可以避免肝脏的首过效应，比口服给药相对安全。然而这一点并没有足够的证据支持，尤其因为MTX有显著的肠肝循环，胆汁中的浓度较高。很多学者建议在 MTX治疗过程中补充叶酸或亚叶酸，如Shiroky等报道补充亚叶酸可以使60%肝酶升高的病人出现酶的降低，提示肝酶升高可能是叶酸缺乏所致，亚叶酸具有保肝效应。减轻MTX对肝脏毒性反应的最佳叶酸剂量还不很清楚，很多临床工作者使用与 MTX每周剂量等量或 1/2、1/4量的叶酸，在MTX服用后12～24小时服用。

　　(3)肺损害:RA患者使用MTX时，可以出现肺损害，有时非常显著而且致命，应引起临床工作者的足够重视。MTX相关肺损害有5种临床类型：①急性间质性肺炎；②间质纤维化；③非心源性肺水肿；④胸膜炎和胸膜渗出；⑤肺结节。其中最常见的是急性间质性肺炎。由于RA本身亦可以引起肺间质纤维化，故有时区分肺间质纤维化是否由MTX所致相当困难。对伴有肺疾病的病人使用MTX都应谨慎，一旦在治疗过程中出现肺间质纤维化，只能停药并追随观察。非心源性肺水肿和胸膜炎并不很常见，仅见于大剂量MTX治疗肿瘤时，但亦有在RA中出现的可能性。肺结节的发生也相当少见。曾经有过MTX治疗RA后迅速出现肺结节的报道，临床表现为咳嗽和气短,MTX停药后症状缓解而结节仍存在。  

　　MTX相关肺损害的典型临床经过为亚急性病程，干咳、气短和胸部不适是最主要的症状，还可有发热、疲劳感、呼吸急促和呼吸困难等。咳痰多因合并感染；胸部不适经常是由于胸膜病变或呼吸窘迫所致。从MTX使用到出现肺损害之间的时间不定，从1周到480周均有。开始出现肺损害时，MTX的总剂量在7.5mg到3,600mg。没有一个临床症状对诊断MTX相关肺损害是特异的，应对治疗过程中出现的任何新情况保持警惕，如果治疗不及时可威胁生命。影像学检查对评估和诊断MTX相关肺损害非常重要。正常的胸部影像学可排除MTX所致的严重的肺损害。MTX相关肺炎的最典型的影像学表现是双侧间质和肺泡浸润，尤其在双侧肺底，这种表现被认为是肺泡和间质的病理改变。MTX相关肺损害的特征病理改变有4种，分别是：间质性肺炎、细支气管炎、巨核细胞集聚和间质纤维化。间质炎症的主要细胞类型是淋巴细胞，多形核白细胞偶尔可见，还有巨核细胞形成肉芽肿，嗜酸性粒细胞浸润，2型肺泡上皮增生和发育异常，也可见肺水肿和肺泡渗出，甚至进展到弥漫性肺泡损害。(见表)




　　MTX相关肺炎的诊断并不容易，需结合临床和实验室检查综合分析。有下列三个诊断标准可供参考:

　　Carson标准(1987年)：① 临床表现符合超敏反应；②胸部X线片显示有浸润影；③ 排除肺部感染或其他病变；④ 病理改变符合药物所致的肺损害。凡4项中符合3或2项者，分别为很可能或可能是MTX所致的肺损害。

　　Searle标准(1987年)：① 急性气短。②体温高于38.0摄氏度；③呼吸急促，超过28次/min，伴有干咳；④ 影像学显示肺间质和肺泡有浸润征象；⑤周围血白细胞计数砚15×109/L；⑥血和痰培养均阴性；⑦肺功能检查显示限制性功能障碍合并弥散功能下降；⑧ 正常条件下血氧< 66mmHg；⑨肺活检病理改变符合细支气管炎或间质性肺炎，而且没有致病性微生物的证据。凡9项中符合6项以上者可以肯定，符合5项或4项者分别为很可能或可能是MTX所致的肺损害。

　　Kremer标准(1997):主要标准：①病理证实为超敏性肺炎(无致病性微生物的证据)；②有肺间质和肺泡浸润的影像学证据；③血和痰培养均为阴性。次要标准：①气短少于8周；②干咳；③ 室内空气条件下，血氧饱和度<90%；DLco占相应年龄预测值的70%；⑤周围血白细胞计数<15×109/L。凡符合主要标准①，或主要标准②、③加次要标准中的3项者为肯定，符合主要标准②、③加次要标准的2项者为很可能是MTX所致的肺损害。

　　这些标准已被用来评估和比较具有MTX相关肺炎的病人，调查与此相关的危险因素，但它们的敏感性和特异性还不明确。有的病人具有明确的MTX相关性肺炎，但并不符合诊断标准；亦有的病人肺部病变不是由MTX引起的，却符合诊断标准。还没有研究来调查这三个标准是否等价。所有的标准都是非特异的，最重要的标准应该是开胸或经支气管镜肺活检的特征病理改变，影像学所示的弥漫性间质或肺泡浸润，及肺部细菌学的阴性发现。

　　对MTX相关肺炎的处理必须个体化，一般来讲包括三方面，即MTX停药、支持治疗和糖皮质激素的运用。有的病人停用MTX后，症状可得到缓解，有的病人效果不大；有的病人需永久停药，有的病人症状好转后仍可继续使用。支持治疗主要是呼吸支持，包括辅助呼吸等。糖皮质激素可以加快MTX相关肺炎的恢复，尽管有的病人不用糖皮质激素，仅仅将MTX停药就可获得完全缓解。糖皮质激素的用法多主张泼尼松至少60mg/d，症状缓解后2一4周内减量。还没有激素减量过程中肺炎复发的报道。病人需要氧气支持和有明显的肺间质和肺泡浸润是应用激素的强指征。没有证据表明补充叶酸或亚叶酸可以缓解MTX相关性肺炎。

　　MTX相关肺炎的发生率很低，约为2.1%～5.5%。多数MTX相关肺炎都可完全治愈，小部分病人遗留永久性肺损害，有的可以并发感染等其他合并症，从而引起死亡。在MTX治疗之前应了解病人的肺部情况。另外，应提醒病人在应用MTX期间对发生的肺部症状要有足够的重视，及时就诊，以期早期诊断，早期处理。

　　(4)血液学异常:血液学的异常包括白细胞减少、血小板减少、巨幼细胞性贫血和全血细胞减少。在MTX治疗的RA患者发生率小于5%。临床上明显的全血细胞减少发生率大约在1%～2%。发生血液异常的危险因素包括：肾功能不全、透析、叶酸缺乏、年龄增长、急性病毒感染、饮酒、低蛋白血症和合用丙磺酸、磺胺等其他药物。平均红细胞体积(MCV)的明显升高可以作为血液学异常的提示，但有的学者认为红细胞体积分布(RDW)的范围变化先于MCV的变化，对于预示血液异常更早，更可靠。当MCV异常增高时，检查红细胞内叶酸和维生素Bit也是必要的。因MTX诱发血液学改变时应补充亚叶酸，一般在MTX使用后24～48小时补充最有效，剂量与MTX等同。输血、糖皮质激素或造血生长因子的使用对缓解MTX的血液毒性亦有效。  

　　(5)中枢神经系统毒性：MTX引起的中枢神经系统的副反应多种多样，包括抑郁、意识模糊、记忆减退、嗜睡、头痛、疲惫等症状。有些症状可以在服药后24小时内发生，但多数与服药的时间关系不易确定。大剂量MTX(> 1mg/m'体表面积)引起的神经毒性发生率为15%左右，通常是可逆的急性类卒中脑病，表现为癫痛、意识模糊和偏瘫，也有慢性迁延性脑白质病。一项回顾性的研究提示，使用MTX治疗的RA病人中，中枢神经系统毒性的发生率是1%～35%不等。

　　(6) MTX引起的骨病：MTX骨病包括弥漫性骨质减少，首先是骨皮质丢失，下肢胫骨、膝骨和环骨压力性骨折，典型表现是突发的剧烈疼痛，负重时加重。普通平片有时不能发现，99mT核素扫描对诊断有帮助。RA患者发生的严重胫骨下端的骨折性疼痛，有时被误认为踝关节滑膜炎的发作。

　　MTX 10mg肌注后，滑膜、骨皮质和骨小梁内MTX浓度会很高。体外实验表明MTX可以很明显抑制成骨细胞增殖，刺激破骨细胞的聚集，从而增加骨破坏，也可以抑制骨折的愈合。

　　(7) MTX的其他副作用：很多病人服用MTX后常常出现乏力、周身不适、关节痛和肌痛的症状。增大剂量可以加重这些症状。剂量减小、将外周用药改为口服或分次给药可以减轻反应。  

　　大剂量的MTX可以造成肾功能衰竭。小剂量MTX也可引起肾小球滤过率和肾小管功能的下降，停药后可使肾功能恢复正常。当MTX与NSAIDs类药物合用时，对肾脏的毒性将会加重。小剂量 MTX治疗时也可出现脱发，紫外线诱导的红斑反应，尊麻疹和皮肤血管炎。阳痪、少精、男子乳房女性化也见诸于报道，停药后多数可以恢复正常。MTX有明显的致畸胎作用。  

　　MTX引起结节是独特的，发生率约8%0可以在用药几个月或几年后出现，而且经常发生在关节炎症缓解时。典型的征象是多发的小结节，有时为痛性，在手指和不常见的位置如耳廓、脚趾甚至阴茎上出现，位于心脏、肺和脑膜上的结节可引起严重的临床症状。MTX相关结节的发生可能和遗传因素有关，因为与HLA-DRBI *0401等 位基 因 (OR8.7, 95C.1.2.2－36)2有相对较强的联系。这种结节的组织学与类风湿结节相似，其形成可能与腺昔Al受体促进多核巨细胞聚集有关。  

　　MTX影响半胱氨酸的代谢，25mg/周剂量的MTX可以使血清半胱氨酸浓度一过性升高，小剂量MTX并不显著改变血清半胱氨酸浓度水平，但对先天性半胱氨酸代谢异常的患者必须提高警惕。由于半胱氨酸是心血管疾病的危险因素，治疗前和治疗过程中的血液检查是必要的。

　　由于MTX可以产生免疫抑制效应，故长期使用可能会增加感染的发生率。MTX确实可以增加普通细菌感染、带状疱疹和机会性感染(包括隐球菌、巨细胞病毒、奴卡菌和卡氏肺囊虫等)的发生，但一般概率很低。与糖皮质激素合用则机会大大增加。感染的部位大多在呼吸道、泌尿道和皮肤，机会感染的发生率远不如糖皮质激素引起的高。MTX并未被认为是一种致肿瘤的药物，接受MTX治疗的病人也没有增加肿瘤的发生率。一些长期使用MTX的RA患者中，发现患非霍奇金淋巴瘤者相对较多。在这些病例中，当MTX停药后，淋巴瘤大多能消除，由于存在这种关系，MTX被认为与淋巴瘤发生相关。令人疑惑的是，在这些淋巴瘤中很多都可以检测到EB病毒，而EB病毒可能与淋巴瘤的发生具有相关性。所以MTX与淋巴瘤之间的关系还需进一步研究。但对于有EB病毒感染的RA病人使用MTX应谨慎。

　　关于MTX在围手术期的使用问题争议比较大。有的学者认为MTX可以增加术后感染的机会，影响伤口愈合，增加术后并发症，故主张术前和术后各停用MTX一周。而Grennan等观察388例进行手术的RA病人，发现无论围手术期停用或不停用 MTX，或根本不用MTX的病人，他们手术后感染和并发症的发生率并无显著差别。如果手术前停服MTX，则会加重风湿病的活动。  

　　 并不是所有的RA病人都适合使用MTX,到底选用哪种DMARD，则因人而异，应综合病人的各方面情况来决定。肾功能不全、既往有肝病或肺病、经常饮酒、妊娠等病人都应避免使用MTX。因为MTX起效时间较快，常常作为病情较活动和关节功能受损病人的推荐用药。用药之前必须对病人的全身情况和病情的活动度作出详细的评价，用药过程中也应定期监测，及时调整用药量。

天空漫步

谢谢楼主的资料

清欢

[hua][hua]

紫色风铃

非常感谢宝宝！又详细阅读了一遍，收益匪浅。
请教宝宝：关于甲氨蝶呤的减药只要是看症状还是看指标呢？目前我的症状基本没有，指标上月只有类风湿因子150，{本月没有化验}，别的都正常，是否可以减量？还是再等等，到目前已经吃了7个月了。
再次感谢宝宝的辛苦与认真负责，辛苦了！看您最近手腕也不好，您自己也多保重啊！

绿草

仔细读了宝宝推荐资料受益匪浅，比专家的讲解专业多了。是我这不能出门的病号的救星。谢谢！

心平气和

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种菜的女女

县城里来了一个年轻的女大夫 没有用MTX的经验 叫我快停了它  已经好几个月了 还是犯嘀咕 只是在用来氟米特

多深才痛

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382222536

好，真的是好这篇。

紫阳

谢谢宝宝发这么好的帖[hua]