类风湿关节炎的治疗--改变病情药（来氟米特）

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二、来氟米特

　　1.来氟米特的药理特点

　　来氟米特(Leflunomide，商品名:爱若华)是异噁唑的衍生物，具有免疫调节和抗增殖活性，1998年被FDA批准用于类风湿关节炎的治疗。动物模型显示该药物在治疗关节炎、自身免疫性疾病和器官移植方面都有效果。

　　来氟米特的活性代谢产物A77－1726可以抑制线粒体酶－二氢乳清酸盐脱氢酶(DHODH)，而此酶在嘧啶核昔酸尿昔－磷酸(rUMP )的合成中有重要的作用。被抑制的这一步正好是嘧啶经典合成途径的限速步骤。由于激活的淋巴细胞在增殖时需要将嘧啶池扩展大约8倍，为了达到这一要求，淋巴细胞必须动用嘧啶合成的经典和补救途径。抑制DHODH将阻止淋巴细胞聚集足够的嗜咙，从而影响DNA的合成，最终淋巴细胞的增殖受到抑制。研究表明高剂量的A77－1726可以抑制酪酸激酶活性，而此酶在(G0 /G1期 T细胞和B细胞的信号传导中起作用。来氟米特在治疗剂量下主要还是因为DHODH的活性受到抑制，从而产生一系列的影响。Manna等发现来氟米特可以阻止TNF诱导的核因子icB (NF-KB)激活I-IkBa磷酸化，阻止I-icBa激酶(IKK)激活，抑制AP-1和c-jun N末端蛋白激酶的激活，抑制TNF诱导的凋亡。来氟米特还可以显著抑制中性粒细胞的趋化。在用来氟米特治疗前后对滑膜组织进行活检时发现，治疗后滑膜组织中巨噬细胞、ICAM-1、VCAM-I、IL-1和基质金属蛋白酶显著减少。

   来氟米特口服后很快在胃肠道内被代谢成其活性代谢产物 A77-1726和其他次要产物。A77-1726的浓度在给药后 6～12小时达到峰值，半衰期约 14天。药物主要经过肝和肠代谢，肠肝循环显著，最终产物在尿便中各占40%左右。由于来氟米特应用的时间不长，有关药物之间的相互作用还不是了解得很透彻，已知利福平可以增加A77-1726的峰浓度达40%。

  2.来氟米特的临床应用

   来氟米特的临床效果已经被一些临床试验所证实。Smolen等对 358例病人给予来氟米特、柳氮磺胺吡啶和安慰剂的双盲对照试验发现，在4周后治疗组的临床效果显著优于安慰剂组，来氟米特组起效时间较早(4～8周)。在2周时，治疗组关节破坏进程都显著减慢，来氟米特组和SASP组在临床改善程度和实验室检查方面(除了ESR)没有显著差异，但对于功能残废评估，来氟米特显著优于SASP。在1年和2年的观察中，来氟米特组的HAQ无论在什么时段都显著优于SASP组，并且随着时间的延长，其副作用并不增加。Strand等将来氟米特和mtx进行了比较。在 12个月的观察中，来氟米特发生作用的时间要稍快于MTX，在关节破坏进程的比较和功能改善程度上，来氟米特组稍优于MTX组，但因为药物的副作用而停药的病人也比MTX组多。Emery等对来氟米特和MTX进一步进行比较也得出了相似的发现。由于A77-1726的半衰期较长，如果不给负荷量则需要2个月或更长的时间才能达到稳定的血药浓度。一般的用法是前三天先给负荷量100mg/d，以后10一20mg/d维持。如果给予第一个负荷量后就因为副作用而不能坚持，可以中断几天后再给。有学者建议可以根据病人的不同情况决定以后的剂量，可以每周100mg或隔日20mg。

　　Kremer指出，来氟米特可以抑制嘧啶的合成，调节淋巴细胞的增殖；而MTX抑制细胞因子的产生和嘌呤的生物合成，并且需要腺苷的释放。由于来氟米特和MTX作用于不同的环节，二者联合使用将产生协同效应。Weinblatt等考查了来氟米特和 MTX联合使用的情况。观察对象为30例在MTX17士4mg/周剂量下病情仍然活动的RA病人，他们都加用 10～20mg/d的来氟米特。52周后，57%的病人达到ACR20，联合治疗并没有影响两种药的代谢，并且耐受性很好。联合治疗时副作用的发生事件是 152起，多为轻到中度，其中最常见的是胃肠道反应(腹泻、恶心、胃炎)，其次是肺部症状(咳嗽、呼吸困难、轻微感染)。Kremer回顾了联合治疗试验的结果，共 2 例活动性RA的病人，随机接受 MTX+来氟米特或MTX十安慰剂治疗。24周后MTX十来氟米特组达到ACR20的病人为46.2%，而MTX+安慰剂组则只有 19.5%。副作用的发生与先前的观察相似，联合用药组中有2.3%的病人肝酶上升超过基础值 3倍，而对照组有0.8% o这些临床试验结果提示，来氟米特与 MTX在活动性RA病人身上联合使用优于MTX单独使用，并且耐受性良好。

　　来氟米特的副作用通常都比较轻，而且发生率也不高。副作用主要是胃肠道反应，其中腹泻有22%～26%，恶心9%～13%，皮疹占约12%，可逆性脱发占大约8%;，血压占6%左右，肝酶升高(AST和ALT)占6%一10%。大部分副作用都在用药的最初几周内发生，并且很多不需要停药就可以好转。尚未报道血液系统方面副作用和感染概率的增加。来氟米特剂量超过20mg/d时副作用的发生会增加。

　　来氟米特的使用时间并不很长，其价格也比较昂贵，目前尚不能取代MTX。多数学者建议对MTX单用反应不佳的病人可以加用来氟米特，或在不能耐受或不能使用 MTX时用其代替MTX。由于来氟米特引起肝酶升高的作用比较突出，FDA建议使用前和开始使用后每月检查肝酶水平，稳定后可以每2到3个月检查一次肝酶。如果用药过程中肝酶水平持续超过2倍正常上限，则需要将药物减量；如果肝酶水平超过3倍正常上限则需要停药。考来烯胺可以用来加快来氟米特的清除，口服8g考来烯胺，每日3次，24小时后可以将药物血浆浓度减少40%，48小时后减少50%～65。来氟米特具有致畸作用，不能用于孕妇。由于药物的正常清除有时需要长达2年左右的时间，因此使用该药物的女性如果想怀孕必须停药，并且使用考来烯胺促使药物的清除。美国风湿病学学会在《类风湿关节炎治疗指南2002版》中指出梗阻性胆道疾病、肝病、病毒性肝炎、严重的免疫抑制状态、不充分的怀孕准备和使用利福平治疗为来氟米特治疗的禁忌证。