生物制剂治疗儿童风湿病的临床文献汇总

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为便于阅读，提供一些简单的术语解释：

Etanercept：依那西普。这是益赛普的药物通用名，指的是注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白这类药物。
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Infliximab：英夫利昔。这是类克的药物通用名，指的是含30%鼠源成分的注射用重组人肿瘤坏死因子抗体。

% b# e$ h2 w7 b$ O- nETN：是Etanercept的缩略语
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IFX：是Infliximab的缩略语
ACR：美国风湿病学会
/ N4 x& s5 M1 `- @JIA、JRA：幼年型类风湿关节炎

' l0 D. T3 K) w/ n# _. f- ?# r! Z% ~- @mtx:甲氨蝶呤。
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# ?; _: `" v( A0 Q) u! Y% F( j* tDMARD：改善病情抗风湿药，即通常说的“慢作用药”，包括甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等

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JIA患者治疗初期的MTX疗效能预测长期结局
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JIA患者治疗初期的MTX疗效能预测长期结局

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Bartoli M, et al. Ann Rheum Dis.2008;67;370-4.

7 a9 }7 @) E; Y" \; F8 C' p  s' `& a目的：探究MTX治疗JIA的头6个月临床疗效与长期结局之间的关系。
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方法：治疗伊始就用MTX且之后至少随访5年的JIA患者共125例，对其病历进行回顾。根据治疗6个月时儿童ACR治疗应答水平，将患者分为不相重叠的以下几组：(1)无应答，(2)ACR Pedi30，(2)ACR Pedi50，(4)ACR Pedi70。通过计算炎症活动性以及活动受限关节计数从基线至第1、第2、第5年的变化值以及5年间疾病不活动的发生率频率，来评估每个疗效组的长期结局。

结果：6个月时，42例为治疗无效者，24例为ACR Pedi30达标者，ACR Pedi50、ACR Pedi70分别为26例和33例。与治疗无效以及ACR Pedi30达标者相比，ACR Pedi70达标者的炎症活动性关节计数在治疗5年时与基线之间改善度显著高于其它两组，ACR Pedi70达标者的第5年受限关节计数与基线相比的改善度也显著高于ACR Pedi30组。ACR Pedi70达标者在治疗第5年时获得疾病不活动的例数也高于ACR Pedi30达标者。
结论：本研究表明启动MTX治疗JIA达6个月如能获得ACR Pedi70疗效，则预示JIA长期结局较好。

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依那西普改善青春期前JIA患者的身高

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Vojvodich PF, et al. J Rheumatol. 2007;34:2481-5
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目的：抗TNF治疗能降低JIA的疾病活动度，但尚不清楚其对身高发育有何影响。本文探究依那西普治疗青春期前和青春期JIA患者时的生长变化。


, N0 U0 |0 t( p方法：在52例依那西普治疗患者中，挑选持续治疗至少1年的20例青春期前JIA和11例青春期早期/中期JIA。我们收集生长和糖皮质激素治疗相关数据，计算以下指标以评估身高的改善：患者与中位双亲身高(mid-parental height)相关的身高标准差评分(SDS)，该值(DeltahSDS)的治疗前后差值，不同DeltahSDS之间的变化。 n<Vq@=9AE  
结果：在青春期前组，治疗前1年、0年、治疗后第1年的相对hSDS(均数+/-均数标准误)是1.8 +/- 0.2、2.1 +/- 0.3、1.9 +/- 0.3，青春期组则分别为1.1 +/- 0.4、1.3 +/- 0.3和1.1 +/- 0.3。依那西普治疗前，青春期前组的DeltahSDS是0.3 +/- 0.1，青春期组是0.2 +/- 0.2。依那西普治疗1年后，青春期前组的DeltahSDS是+0.2 +/- 0.1 (p = 0.001 vs 治疗前；配对Student t检验)，青春期组为+0.2 +/- 0.1(p = 0.071)。但是，单独分析时，大多数青春期前(17/20)和青春期患者在依那西普治疗后改善了身高(DeltahSDS)。关节内注射糖皮质激素与身高改善呈负相关(P=0.001)。
结论：依那西普改善了大多数JIA患者的身高。本研究数据证明依那西普改善JIA患者身高与发育期身高突增无关。

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MTX、依那西普以及MTX联合依那西普治疗JIA的三年安全数据


1 |" i" ]0 Z" V4 n) ^% gMTX、依那西普以及MTX联合依那西普治疗JIA的三年安全数据
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4 m* `; N! u8 iGiannini EH, et al. ACR2008. Present No:1496
Cincinnati Children’s Hosp Med Center, Cincinnati, OH
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) x4 H! l1 I4 Z2 l; v目的：评价依那西普治疗多关节型或全身型JIA患者长达三年的安全性。

方法：这项为期3年、开放、未设对照的药物注册研究的对象是2～18岁多关节型或全身型JIA患者。患者接受MTX单药、依那西普(ETN)单药或MTX联合依那西普治疗。依那西普剂量为0.4mg/kg/次(最大剂量为25mg)、1周2 次，或1周1次0.8mg/kg(最大剂量为50mg)。MTX剂量为≥10mg/m2/周(不超过1mg/kg/周)。药物安全数据包括严重不良事件(SAE)发生率、医学重要感染(MII)和死亡。关节计数以及医生全面评估(PhGA)用于疗效评估。

结果：共招募602例患者，198例接受MTX治疗，105例接受ETN治疗，299例接受MTX+ETN治疗。三个治疗组的患者大多为女性(73～81%)和高加索人(73～76%)。MTX组、ETN组以及MTX + ETN组基线时MTX疗程分别为93天、781天和716天，ETN组、MTX+ETN组患者入组前ETN疗程分别为79天、78天。MTX组、ETN组、MTX + ETN组分别有66例 (33%)、33例(31%)和105例(35%)完成了3年注册随访，药物曝露分别为388、210和610病人年。目前这三组分别有0例(0%)、15例(14%)和36例(12%)仍在进行这项注册随访。三组中由于疗效不足而停药的例数(%)分别为36(18%)例、8例(8%)和55例(19%)，由于不良事件而停药的例数(%)分别为3例(2%)、2例(2%)和1例(0.3%)，由于缓解而停药的例数(%)分别为24例(12%)、8例(8%)和11例(4%)。三个治疗组的严重不良事件(SAE)和医学重要感染(MII)的每百病人年发生率分别为4.4、7.6和5.7，以及1.3、1.9和2.1。有报告发生了1例狼疮(MTX组)和2例败血症(ETN组和MTX + ETN组)。未见淋巴瘤、肿瘤、结核病或死亡报告。三个治疗组的疗效均相似并在36个月期间良好维持。
结论：这些数据提示依那西普作为JIA长期、持久用药是安全的。

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对于已获缓解的JIA患者，何时以及如何停用依那西普？
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1 J4 r" ^* F3 i% ~; kPrince FH, van Suijlekom-Smit LW. ACR2008. Present No:1498
ErasmusMC-Sophia Children's Hospital, Rotterdam, Netherlands
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目的：用依那西普治疗JIA的目的是要获得临床缓解。然而对于已获得缓解的患者，何时以及如何停药，目前还不明确。本研究目的是想描述由于已获持久良好治疗反应而停药的JIA患者的临床特征。
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* }. {# K8 }3 ~方法：儿童关节炎与生物制剂项目(Arthritis and Biologicals in Children , ABC)是有关JIA的荷兰国立生物制剂注册数据库，它前瞻性地搜集数据。从该数据库采集因临床疗效良好而停用依那西普的患者相关信息。为了评估疾病过程，我们采用Wallace等人定义的“用药缓解”和“不用药缓解”。
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结果：ABC注册登记数据库中满足条件的有210例JIA患者，其中17例由于获得良好反应而停用依那西普。停药后，平均随访1.4年的9例(53%)患者没有出现病情复发。与复发者相比，他们的用药缓解期更长(1.9年 vs 0.3年, p<0.01)，他们使用依那西普的时间也更长(3.7年 vs 2.4年, p=0.16)。这17例中有3例是立即停药，这3例在一年内复发，而其他患者是将依那西普逐渐减量直至完全停用。复发后重用依那西普的所有7例患者均迅速控制了病情。
8 ~/ w3 ]$ j- i3 ]- @" z+ R结论：达到“用药缓解”标准的患者在维持缓解一段时间后，其获得“停药缓解”的机会也更高。依那西普停药策略最好采用逐渐减量。

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英国：依那西普治疗JIA患者的疗程以及停药理由分析

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英国：依那西普治疗JIA患者的疗程以及停药理由分析
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3 _2 e; K+ E4 H6 O* BSouthwood T, et al. ACR2008. Present No:2112.
University of Birmingham, Birmingham, United Kingdom

; ], o1 \* I- Y( ~$ a目的：从2004年，英国儿科与未成年人风湿病学学会(BSPAR)下属生物制剂与新药注册登记数据库开始监查接受依那西普和/或MTX治疗的JIA患者。这里，我们汇报截止目前依那西普的疗程以及停药的理由。
$ m: E) r$ w6 b方法：获得知情同意后，接受依那西普和/或MTX治疗的JIA患者信息登记入库，相应信息包括疾病亚型、疾病活动度、共患病、登记注册前的治疗、疗效以及安全性。停用依那西普的定义为由于疾病缓解或复发而停止使用依那西普，这不包括由于一过性不良事件而临时停用或因某种急性疾病而预防性停用。用Kaplan-Meier生存曲线来分析启动治疗至治疗失败的时间，随访为期5年。
结果：截至2008年4月14日，通过英国26个医学中心共登录了434例JIA患者，其中234例(54%)接受MTX治疗。91.5%患者有监查数据(随访时间的中位数是23个月(范围: 1～86个月)，这代表随访了846病人年。女性患者比例为68%。全身型JIA占患者总数的15.7%(而且这些患者更有可能接受依那西普联合MTX治疗, p=0.009)。初用依那西普时的平均年龄为11岁(范围: 2～21岁)。
) _$ Z! }- a: K) y( ~总体而言，85例(19.6%)患者停用依那西普，其中74例符合治疗失败条件而停药(44例(10.1%)是由于疗效欠佳，10例(2.3%) 缺乏依从性，20例(4.6%)为不耐受药物)。与停药相关的不良事件有：视神经炎、视力下降、葡萄膜炎发作、巨噬细胞活化综合征、情绪低落、白细胞计数低、脑膜炎、感染、湿疹发作、月经过多、焦虑、考虑不周而用了疫苗、头痛、妊娠、败血症以及幻觉等。44例无效患者中有40例转换其它生物制剂。药物生存曲线分析发现，第5年时，55%(95%CI: 44.4%～65.6%)尚未出现治疗失败。5年间，由于治疗失败而停药与性别、全身型关节炎的亚型、10岁之前启用依那西普、5岁前发病、同时应用MTX或激素或慢性前色素膜炎均无关。
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. \% i8 l# D) Z- A6 S9 g* M5 |结论：停用依那西普治疗JIA的主要理由是治疗失败。疗效欠佳是治疗失败中最常见理由。药物转换与生物制剂日益增加的可获得性呈部分相关，以及医生喜好发生变化有关。

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初步研究证据表明依那西普可以延缓幼年特发性关节炎的放射学进展
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Nielsen S, et al. Clin Exp Rheumatol. 2008;26:688-692. ( PMID: 18799107)
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2 b& b* K6 u8 A( |1 U8 f' n目的：以腕骨-掌骨比值(Poznanski评分)作为评估依据，研究依那西普治疗对多关节型幼年特发性关节炎(JIA)放射学进展的影响。

/ \% ^4 a; x$ k方法：意大利依那西普注册登记数据库中在治疗前和治疗满1年时均有手和腕放射学摄片的幼年患者是本研究随访对象。通过计算基线和治疗1年时Poznanski评分之间的差值来评价放射学进展。

1 @/ S) f) ^" P% n/ x5 ^3 ~" {结果：共纳入40例患者。治疗达1年时，ACR Pedi 30、50、70达标率分别为77%、72%和50%。治疗满1年时与基线时Poznanski评分差值的中位数为+0.3单位，这说明，平均而言，患者的放射学进展得到了改善。
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结论：这些探索性研究证明依那西普能延缓JIA患者放射学进展。未来需要进行对照试验来证实以上发现。

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意大利学者报道两种TNF拮抗剂长期治疗JIA的安全性


1 `: b6 R# }0 P0 O6 ^意大利学者报道两种TNF拮抗剂长期治疗JIA的安全性

2 D: ~$ ~' P# J9 ^; r2 S7 jGerloni V, et al. Ann Rheum Dis. 2008;67:1145-52. (PMID: 17981916)



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目的：在TNF拮抗剂(依那西普、英夫利昔)治疗幼年特发性关节炎(JIA) 的一个大样本患者群中总结相应的不良反应。
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方法：所有TNF拮抗剂治疗的JIA患者均来自意大利米兰的G Pini学院的风湿病学中心，于1999年11月至2006年2月参加了这项前瞻性开放研究。
1 `; W8 U$ s% Z! s5 V+ ]* S结果：共纳入163例JIA患者(95例用依那西普，68例用英夫利昔)。发病平均年龄(SD)为6.4 (4.8) 岁，入组时平均年龄为17.1(9.2)岁，平均疗程22.9(17.6)个月。共有45例患者不耐受或治疗无效，并转换用另一种TNF拮抗剂。共进行208次治疗(依那西普127次，英夫利昔81次)。
9 i% k' h1 Z+ X9 e6 o4 I- q英夫利昔使用者有51例出现71起不良事件，由此导致停药的有26例。依那西普使用者有69例出现133起不良事件，由此而停药的有18例。诸如血小板减少、神经精神疾病、新发克罗恩病、慢性虹睫炎急性发作等不良反应，均不常见，以往少有文献报道，在本研究的大样本中可见其发生频率不低和/或有临床关注意义。
# i5 d- m  P5 ]结论：在这些为期6年的观察研究中，依那西普和英夫利昔的耐受性和安全性均为良好，严重不良事件极少，且均可逆。然而考虑到这些药物与数量众多的各种不良反应有关，所以对于儿童和刚刚成年的JIA患者，应加强监测以期尽可能降低TNF拮抗剂相关不良事件发生风险。