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发表于 2006-5-29 06:49:31
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关于MTX+柳氮磺胺吡啶 好坏 的争论很大
我也看到过下面的文章 所以只要联用有效就行。
MTX和柳氮联合治疗RA AS 的作用并非联合,而是互相拮抗?
一篇文献认为:MTX和柳氮联合治疗RA AS 的作用并非联合,而是互相拮抗,与传统观点相反。敬请qzxjzy各位朋友发表评论。
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只是目前还缺乏一些循证医学的支持.
我试着从二者的药理机制分析一下,不妥之处,还望大家指正.
甲氨喋呤的作用机理是它的结构与叶酸相似,与四氢叶酸还原酶的亲和力又是四氢叶酸与该酶亲和力的2000-10000倍.所以当MTX作用时,可以阻止食物中的叶酸向四氢叶酸转换,嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸的原料耗竭,阻断了DNA及RNA的合成.同时有报告指出:MTX能增加细胞中释放的腺苷,由此可知,MTX不只有免疫抑制作用,也有抗炎作用.
柳氮磺胺吡啶在肠道内被分解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸.其中SP与5-ASA均有抗风湿作用.作用主要是通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶的活性,使作为一碳单位的辅基-四氢叶酸合成减少,引起嘌呤和嘧啶合成障碍.进而抑制血栓素合成酶,脂氧化酶和溶蛋白酶等,使炎性介质合成减少.
二者的最终效果相同,并且其各自的单独应用已经得到认可.二者的联合作用是加?减?或是乘?只有大规模,长时间的临床跟踪才能得出可信结论.现在是不是可以假设>>>因为甲氨喋呤属细胞周期特异性药物,主要作用于细胞周期的S期,,对G1/S期的细胞尚有延缓作用.对G1期细胞的作用则很弱.二者如果拮抗会不会与当时细胞的分裂周期有关系?
有体外试验表明:获得性SSZ(柳氮)耐药CET细胞表现为ABCG2表达上调和ABCC1表达下降。SSZ停药后上述现象可缓慢恢复正常,重新暴露后又快速出现。同时亦对来氟米特和MTX敏感性下降,但CEM/SSZ细胞对CoA和氯喹敏感性增强,而地塞米松敏感性增强更著。
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SSZ可以非竞争性抑制RFC作用,而RFC是细胞摄取叶酸和MTX的膜转运体,推论SSZ可能影响了MTX的效用,最终得出以下结论:
1)联合应用DMARDs的时候,要注意补充叶酸。
2)注意各种DMARDs药物使用的时间间隔。
第2条的价值还挺大,对第1条有些看法:
记得曾经看过一篇英国的文献,很有意思。
文献旨在比较LEF与MTX的CE,病例分为两组,一组是US trail,一组是international trail 。
结果发现:US trail的LEF的CE要高过MTX,而international trail的结果却不然。
怎么解释呢?英国的学者是这么分析的:美国组的MTX一般会合用叶酸,可能影响了MTX的效能,而国际组则不然。
结论也很有意思:由于英国的MTX使用情况与美国的类似,所以结论以美国组的为准。由此证明LEF的CE值高过MTX,肯定了LEF的药物价值。
现在想起来,通过影响叶酸代谢来发挥作用的这类DMARDs确实值得好好研究一下了。MTX目前是这类药物中的anchor drug,所以我们说是SSZ拮抗了它,也可以说叶酸影响了它的作用。其实关于MTX在RA中的使用也尚无说服力很强的证据,只不过大家都在用,已经养成习惯罢了。
回答你的几个疑问!不知道您是否 学过但就您所用名词来看,我就不用打比方了,直接说!(说明,<>中引用你的结论有部分省略)
<甲氨喋呤的作用机理是它的结构与叶酸相似>属于竞争抑制作用,冒充底物和酶结合(属于可逆抑制作用)
<柳氮磺胺吡啶,用主要是通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶的活性>属于竞争抑制作用(属于不可逆抑制作用使作为一碳单位的辅基-四氢叶酸合成减少)
两者应用在一起应该考虑到倍增作用,关于<英国的学者是这么分析的:美国组的MTX一般会合用叶酸,可能影响了MTX的效能,而国际组则不然。>,我一直认为MTX就是冒充叶酸的,当加服叶酸,提高了底物浓度,那么酶活同样上去了!所以我不建议加服叶酸
<有体外试验表明:获得性SSZ耐药CET细胞表现为ABCG2表达上调和ABCC1表达下降。SSZ停药后上述现象可缓慢恢复正常,重新暴露后又快速出现。同时亦对来氟米特和MTX敏感性下降,但CEM/SSZ细胞对CoA和氯喹敏感性增强,而地塞米松敏感性增强更著。
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SSZ可以非竞争性抑制RFC作用,而RFC是细胞摄取叶酸和MTX的膜转运体,推论SSZ可能影响了MTX的效用,最终得出以下结论:
1)联合应用DMARDs的时候,要注意补充叶酸。
2)注意各种DMARDs药物使用的时间间隔> ...................目前我无法解答,因为有三年没有研究细胞和药代动力学了!资料我也没有看到,所以不好解答!不过可以跟你探讨!
<因为甲氨喋呤属细胞周期特异性药物,主要作用于细胞周期的S期,,对G1/S期的细胞尚有延缓作用.对G1期细胞的作用则很弱.二者如果拮抗会不会与当时细胞的分裂周期有关系? >
关于细胞周期,我认为在治疗AS机理上是没有依据的MTX就和一氧化碳和氧竞争血红蛋白一样,这种作用是没有精确定位的,有点像鸟枪法来获得DNA片段一样,到底得到是不是功能片段,只有上帝知道!如果MTX干扰了<嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸>据我所知,细胞周期 依然会继续(Cell 周期调控,我仅能凭印象回答),因为细胞周期中有G1关卡 G2关卡 中期关卡,来确保细胞周期的稳定有序,关于抑制细胞周期我记得好像和CDK.............或复制模板DNA的端粒(细胞时钟)有关!但是只要DNA复制肯定就要进入细胞周期!
还有究竟服用叶酸会不会减少MTX的功效,还是有较大争议的
[ 本帖最后由 ch888 于 2006-5-29 06:51 编辑 ] |
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