风湿性疾病的新型治疗药物

李十月

风湿性疾病的新型治疗药物

近年来，抗风湿药物发展迅速，临床上出现了不少新型药物，包括新型免疫抑制剂及生物制剂等，并成为风湿病患者尤其是难治性患者的新的治疗方法，使临床医师在患者的治疗中有了更多的选择，并根据患者病情的不同采取更有效的个体化治疗。本文主要介绍已经在国内很多医院使用或即将在国内上市的新型免疫抑制剂。 1、来氟米特 来氟米特（Lefunomide），商品名爱若华，是人工合成的小分子免疫抑制剂。该药可通过抑制二氢乳清酸脱氢酶和酪氨酸激酶，抑制嘧啶核苷酸合成，使细胞分裂停止在G1期，从而抑制T细胞增生及活化。此外，它还抑制白细胞在血管内皮细胞的粘附，从而阻止白细胞渗出及局部炎症反应。       来氟米特已用于类风湿关节炎病人，并取得了较好的疗效。多项随机双盲研究的结果表明，来氟米特10-20mg/天可明显改善类风湿关节炎患者的关节疼痛、肿胀及晨僵，血沉和C-反应蛋白也见明显下降，有效率达86.5%。 来氟米特也是联合治疗中可供选择的药物之一。由于来氟米特与甲氨蝶呤通过不同环节抑制细胞增殖，两药合用可能有协同或相加作用。一项开放性研究表明，来氟米特与氨甲喋呤联合使用，56%的患者病情改善达ACR20标准，36%的患者达ACR50标准。本药的另一特点是半衰期长，约为15天，因此停药后仍可在较长时间内维持有效浓度。 在治疗剂量下，来氟米特不增加患者的感染机会。其主要不良反应为消化道反应、皮疹、血压升高及脱发。个别患者可有白细胞减少及肝功能异常。 2、他克莫司 他克莫司（Tacrolimus），即FK506，商品名普乐可复，是链霉菌发酵液中提取的大环类代谢产物。最初作为预防器官移植后排异反应的主要药物之一，目前也试用于类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮（SLE）等多种自身免疫性疾病的治疗。 FK506的免疫抑制机制与环孢菌素A相似，主要作用于辅助型T淋巴细胞，是T细胞活化的抑制剂，但作用强度远高于环孢菌素A和地塞米松。此外，FK506还可在体外抑制类风湿关节炎患者滑膜细胞和滑膜肥大细胞产生和释放IL-6及组胺等炎性介质。 多项临床研究发现，FK506对严重及顽固性类风湿关节炎有显著治疗效果。Gremillion等在12名经多种（平均5.3种）慢作用抗风湿药治疗仍未能满意控制病情的类风湿关节炎患者中试用FK506 2-6mg/d治疗，6个月后，除5名患者因胃肠道反应、胸痛等原因未坚持治疗外，7名患者均达到ACR20有效标准，其中5名患者达到ACR50标准。这一研究初步提示，FK506对于其它二线药无效的患者仍可一试，并且耐受性好，严重不良反应发生率低。 总体而言，FK506的安全性好，不良反应轻微，且大多可逆，并有剂量依赖性，减量后可好转。 3、雷帕霉素 雷帕霉素（Rapamycin，Sirolimus），也称西罗莫司，也是链霉菌属丝状菌产生的一种大环内脂类高效免疫抑制剂。雷帕霉素在结构上与FK-506相似，但主要抑制细胞周期的晚期阶段，可阻断细胞由G1期进入S期，从而抑制T 、B淋巴细胞和单核细胞增殖，并抑制IgG和细胞毒抗体的产生。 在自身免疫病的动物模型，如实验性关节炎、系统性红斑狼疮、视网膜炎、I型糖尿病及实验性过敏性脑炎等中的研究表明，雷帕霉素有很强的免疫抑制作用，并可延缓或阻止上述自身免疫病的发生发展，目前已进入临床试用阶段。 　　该药不良反应少见，主要为胃肠道反应，可引起呕吐、腹泻，甚至消化道溃疡和结肠炎。此外，偶见间质性肺炎及血小板减少等。 4、依他西脱 ，并由此阻断二者与细胞表面TNF受体的结合，抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。该药半衰期115小时，每周两次皮下给药即可明显地降低循环TNF的水平。b及TNF-a受体融合蛋白。目前，国内市场上至少有两种同类药物将开始上市前临床药物观察。依他西脱可结合血清中的可溶性TNF-a依他西脱（Etanercept），商品名恩利（Enbrel），是一种人工合成的可溶性TNF- 几个多中心随机双盲对照研究证明，依他西脱对类风湿关节炎患者的ACR20有效率在50-75%，关节肿痛的缓解率达52-61%。Bathon等观察了632名早期患者，单独使用依他西脱和甲氨喋呤6个月后，依他西脱组（25mg，每周两次皮下注射）患者的病情改善幅度达20%至70%，明显高于甲氨喋呤组（20mg，每周一次口服）。传统慢作用抗风湿药无效的类风湿关节炎患者在每周应用较大剂量氨甲喋呤的基础上，加用依他西脱治疗24周后，ACR 20有效率达71%，ACR 50和ACR 70有效率分别为39%和15%。 依他西脱常见不良反应为轻度注射部位反应，包括红斑和瘙痒，常在规律用药3个月后消失。但是，单独治疗或与氨甲喋呤联合用药亦有合并感染等不良反应的报道。 5、Infliximab Infliximab（Remicade）是一种以TNF为靶点的嵌合体抗体。反复静脉给药可产生抗Infliximab的抗体，同时应用氨甲喋呤（平均剂量为7.6mg/周）可减少抗体产生。 Infliximab主要用于中重度活动期的类风湿关节炎患者。Lipsky等研究了428名使用氨甲喋呤治疗无效的类风湿关节炎患者，分别加用Infliximab和安慰剂54周后，Infliximab组患者的缓解率明显高于安慰剂组，且氨甲喋呤用量平均减少51.8%。进一步研究发现，每8周应用较大剂量(10mg/kg)者ACR 70改善率明显高于较小剂量（3mg/kg）者。 Infliximab与来氟米特合用可能是一种较好的联合方案。Patel等的研究发现，氨甲喋呤控制不满意或耐受不佳的类风湿关节炎患者改用Infliximab加来氟米特治疗后，关节疼痛和肿胀指数分别改善47%和56%，强的松日需要量由7.6mg减少至5.1mg，且不良反应很少。 大部分病人对Infliximab耐受良好，常见的不良反应有恶心、皮疹、头痛和搔痒等，一般程度较轻。